PLoS ONE: ALDH2 et ADH1 polymorphismes génétiques peuvent contribuer au risque de cancer gastrique: A Meta-Analysis

Résumé

Objectif

Nous avons réalisé une méta-analyse des études cas-témoins à déterminer si ALDH2
, ADH1
et polymorphismes génétiques de ADH2 contribuent à la pathogenèse du cancer gastrique.

le PubMed de

Méthodes , CISCOM, CINAHL, Web of science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library, et CBM bases de données ont été recherchées pour des articles pertinents publiés avant le 1er Novembre, 2013, sans aucune restriction de langue. La méta-analyse a été réalisée en utilisant le logiciel STATA 12,0. Nous avons calculé odds ratios bruts (RUP) avec leurs intervalles de confiance à 95% (IC à 95%) afin d'évaluer leurs relations de moins de cinq modèles génétiques. Sept études cas-témoins avec un total de 2563 patients atteints de cancer gastrique et 4192 témoins sains répondaient aux critères d'inclusion. Neuf polymorphismes communs ont été évalués, y compris rs671, rs16941667 et rs886205 dans les géniques, rs1230025, rs13123099, rs698
ALDH2 et rs1693482 dans le gène ADH1 de et rs1229984 et rs17033 dans le ADH2 de gène.

Les résultats de notre méta-analyse suggèrent que polymorphismes génétiques de ALDH2 pourraient être fortement corrélés avec un risque accru de cancer de l'estomac (allèle

résultats modèle: OR = 1,21, IC à 95%: 1.11~1.32, P
< 0,001; modèle dominant: OR = 1,23, IC à 95%: 1.09~1.39, P
= 0,001; respectivement), en particulier pour rs671 polymorphisme. De plus, nous avons observé des associations significatives entre polymorphismes génétiques
ADH1 et un risque accru de cancer de l'estomac (modèle allèle: OR = 1,21, IC à 95%: 1.08~1.36, P
= 0,001; dominante modèle: OR = 10,52, IC à 95%: 3.04~36.41, P
< 0,001; respectivement), en particulier pour rs1230025 polymorphisme. Néanmoins, aucun des relations positives ont été trouvées entre ADH2
polymorphismes génétiques et le risque de cancer de l'estomac (tous P
> 0,05).

Conclusion

Le courant méta-analyse suggère que ALDH2
et polymorphismes génétiques de ADH1 peuvent jouer un rôle crucial dans la pathogenèse du cancer gastrique. Cependant, polymorphismes génétiques de ADH2 peuvent ne pas être dominants importants de susceptibilité au cancer gastrique

Citation:. Wang HL, Zhou PY, Liu P, Zhang Y (2014) ALDH2
et les polymorphismes génétiques de ADH1 peut contribuer au risque de cancer gastrique: une méta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e88779. doi: 10.1371 /journal.pone.0088779

Editeur: Xin-Yuan Guan, l'Université de Hong Kong, la Chine

Reçu le 19 Décembre 2013; Accepté le 13 Janvier 2014; Publié le 14 Mars, 2014

Droit d'auteur: © 2014 Wang et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Ce travail a été soutenue par la Fondation de recherche de l'Agence des sciences et de la technologie de la province du Liaoning (n ° 2011408004). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

le cancer gastrique est l'un des cancers de l'appareil digestif les plus fréquemment diagnostiqués, ce qui est souvent asymptomatique ou avec des signes et des symptômes non spécifiques à son stade précoce résultant relativement mauvais pronostic [1]. L'incidence du cancer gastrique varie remarquablement dans le monde avec une prévalence prédominante dans certains pays d'Europe orientale, d'Asie et des taux plus faibles en Afrique, Océanie, Amérique du Nord, et le Brésil [2]. Même si les dernières décennies ont vu une diminution importante de l'incidence et de la mortalité du cancer de l'estomac à travers le monde, le cancer gastrique reste le quatrième cancer commun dans le monde et la deuxième cause de mortalité par cancer responsable d'environ 800.000 décès dans le monde par an [3]. Des études antérieures ont montré que l'infection à Helicobacter pylori peut être le plus important facteur de risque établi pour 65~80% du cancer gastrique qui rend le cancer gastrique la seule malignité humaine bactérie associée [4], [5]. En outre, les facteurs environnementaux, les habitudes alimentaires et la susceptibilité génétique ont également été démontré à jouer un rôle important dans l'étiologie du cancer gastrique [6]. Il a été largement reconnu que la consommation d'éthanol semble être un important facteur de risque de l'apparition et le développement de certains types de cancers [7], [8]. Il est bien établi que l'éthanol est oxydé premier à acétaldéhyde puis en acétate par l'alcool déshydrogénase (ADH) et aldéhydes déshydrogénases (ALDHs) dans le foie et gastro-intestinal supérieur [9]. L'acétaldéhyde est reconnu comme cancérigène chez l'animal et suspectés d'a la même fonction sur les êtres humains, dont l'accumulation dans le sang peut causer des symptômes indésirables de rougeur du visage, des palpitations et des maux de tête [10]. Les données épidémiologiques ont montré que la consommation d'alcool peut causer des dommages à l'ADN dans l'estomac [11], [12]. Surtout quand le corps humain est inondé avec de l'éthanol exogène, les concentrations d'acétaldéhyde produites largement supérieures aux quantités infimes et conférant théoriquement un risque élevé correspondant de la tumorigenèse [13]
.

L'ADH isoenzymes généralement référence à une barrière métabolique contre par voie orale auto-administrer de l'éthanol et aussi contre l'éthanol produit à partir des hydrates de carbone par fermentation de bactéries [14], [15]. ADH1 et ADH2, deux membres connus de la famille de l'ADH, exprimés principalement dans le foie, mais aussi la muqueuse gastrique, est significativement responsable du métabolisme partielle de l'alcool ingéré par voie orale, à savoir, dans la transformation de l'éthanol en son métabolite cancérigène, l'acétaldéhyde, en particulier pendant la phase d'élimination [16] - [18]. Les deux ADH1
et Les gènes ADH2 de sont situés dans un cluster sur le chromosome 4q22~23 [19]. ALDH2, appartenant à un faible Km ALDH mitochondriale et exprimant dans le foie, ainsi que l'estomac, est la deuxième enzyme pour éliminer la majeure partie de l'acétaldéhyde généré au cours du métabolisme de l'alcool in vivo
[20]. Human gène ALDH2 de est situé sur le chromosome 12q24.2 et composé de 13 exons, couvrant 46.031 pb [21]. ALDH2 est généralement considéré de disposer d'acétaldéhyde en acétate non toxiques générés au cours du métabolisme de l'éthanol, à l'inverse, tandis que l'expression réduite de ALDH2 va induire une augmentation marquée de l'acétaldéhyde dans le sang chez des individus qui consomment de l'éthanol [22], [23].

variants génétiques dans ALDH2 /ADH1 /gènes ADH2 de peuvent contribuer à l'altération dans le métabolisme de l'alcool qui peut résultant dans la promotion de l'oxydation de l'éthanol, et peuvent être étroitement associés à l'inhibition de l'oxydation de l'acétaldéhyde, conducing l'accumulation d'acétaldéhyde [14], [24], [25]. Par conséquent, il est supposé que les polymorphismes génétiques dans le ALDH2 /ADH1 /gènes ADH2 de peuvent être fortement corrélés avec la susceptibilité au cancer gastrique [16], [26], [27]. Néanmoins, les résultats rapportés dans les études précédentes ont toujours été contradictoires [28], [29]. Par conséquent, nous avons effectué la présente méta-analyse pour évaluer les relations de polymorphismes fonctionnels communs dans le ALDH2 /ADH1 /gènes ADH2 de carcinogenèse avec gastrique

Méthodes

Stratégie de recherche.

Le PubMed, CISCOM, CINAHL, Web of science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library, et CBM bases de données ont été recherchées pour des articles pertinents publiés avant le 1er Novembre, 2013, sans aucune restriction de langue. Les mots-clés et MeSH termes suivants ont été utilisés: [ «SNP» ou «mutation» ou «polymorphisme génétique» ou «variation» ou «polymorphisme» ou «single nucleotide polymorphism» ou «variante»] et [ "cancer de l'estomac" ou "l'estomac le cancer »ou« néoplasmes gastriques »ou« cancer gastrique »ou« carcinogenèse gastrique »ou« néoplasmes de l'estomac "] et [« acétaldéhyde déshydrogénase 2 »ou« ALDH2 »ou« l'alcool déshydrogénase II »ou« l'alcool déshydrogénase 1 "ou" alcool-déshydrogénase 2 "ou" ADH1 "ou" ADH2 "]. Nous avons également effectué une recherche manuelle des listes de références des articles pertinents pour trouver d'autres articles potentiels

Critères de sélection

Les études incluses doit satisfaire les quatre critères suivants:. (1) conception de l'étude doit être de cohorte ou cas-témoins étude clinique qui a porté sur les relations de ALDH2 /ADH1 /polymorphismes génétiques de ADH2 avec la pathogenèse du cancer gastrique; (2) tous les patients diagnostiqués avec un cancer de l'estomac doivent être confirmées par des examens histopathologiques; (3) les fréquences des génotypes de témoins sains devraient suivre l'équilibre de Hardy-Weinberg (HWE); (4) l'étude doit fournir suffisamment d'informations sur les fréquences génotypiques. Si l'étude ne pouvait pas répondre aux critères d'inclusion, il serait exclu. La plus récente ou la plus grande publication de taille de l'échantillon a été inclus lorsque les auteurs ont publié plusieurs études utilisant les mêmes sujets. La liste de contrôle de PRISMA support est disponible en tant que complément d'information; voir Liste de vérification S1.

Données extraction

Les données pertinentes ont été systématiquement extraites de toutes les études incluses par deux observateurs en utilisant un formulaire normalisé. Les chercheurs ont recueilli les données suivantes: langue de publication, année de publication de l'article, le nom de famille du premier auteur, la situation géographique, la conception de l'étude, la taille de l'échantillon, la source des sujets, des fréquences de génotype, source d'échantillons, la méthode de génotypage, la preuve de HWE , etc.
évaluation

qualité

la qualité méthodologique a été évaluée séparément par deux observateurs en utilisant les Newcastle-Ottawa Scale (NOS) critères [30]. Les critères NOS comprenaient trois aspects: (1) sous réserve sélection: 0~4; (2) la comparabilité du sujet: 0~2; (3) les résultats cliniques: 0~3. scores NOS variaient de 0 à 9 avec un score ≥7 indiquant une bonne qualité. Le critère de soutien de partition NOS est disponible en supplément S1.

L'analyse statistique

La version STATA 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, USA) logiciel a été utilisé pour la méta-analyse. Nous avons calculé odds ratios bruts (RUP) avec leurs intervalles de confiance à 95% (IC à 95%) afin d'évaluer leurs relations de moins de 5 modèles génétiques [31]. fréquences génotypiques des contrôles sains ont été testés pour la HWE utilisant le χ ^{2
test. La signification statistique des RUP regroupées a été évaluée par le test de Z . Q Le Cochran
-statistic et I 2
tests ont été utilisés pour évaluer l'hétérogénéité potentielle entre les études [32]. Si Q
-test montre un P
< 0,05 ou I 2
expositions >test; 50%, ce qui indique une hétérogénéité significative, le modèle à effets aléatoires a été menée, ou bien le modèle à effets fixes a été utilisé. Nous avons également effectué des analyses sous-groupe pour étudier les sources potentielles d'hétérogénéité. Nous avons effectué une analyse de sensibilité pour évaluer l'influence des études individuelles sur les RUP globales. Begger de graphiques en entonnoir et test de régression linéaire de Egger ont été utilisées pour étudier le biais de publication [33].}

Résultats

Les caractéristiques de base des études incluses

Dans un premier temps, les mots-clés recherchés identifiés 132 articles . Nous avons examiné les titres et les résumés de tous les articles et exclu 59 articles; textes complets ont également été examinés et 66 articles ont en outre été exclus. Enfin, 7 études cas-témoins avec un total de 2563 patients atteints de cancer gastrique et 4192 sujets sains répondaient à nos critères d'inclusion pour l'analyse qualitative des données [16], [24], [27] - [29], [34], [35] . La figure 1 montre le processus d'articles admissibles de sélection. Répartition du nombre de publications liées au sujet des bases de données électroniques au cours de la dernière décennie est représentée sur la figure 2. Dans l'ensemble, six études ont été menées chez les Asiatiques et une seule étude a été réalisée chez les Caucasiens. Neuf polymorphismes communs ont été évalués, y compris rs671, rs16941667 et rs886205 dans les géniques, rs1230025, rs13123099, rs698
ALDH2 et rs1693482 dans le gène ADH1 de et rs1229984 et rs17033 dans le ADH2 de gène. Cinq méthodes de génotypage ont été utilisés dans ces études, y compris la PCR-RFLP, PCR-CLHPD, le dosage TaqMan, analyse Goldengate, et des procédés de PCR APLP. Aucune des études dévié de la HWE (tous P
> 0,05). NOS scores de toutes les études incluses étaient ≥5. Nous avons résumé les caractéristiques de l'étude et la qualité méthodologique dans le tableau 1.

Synthèse des données quantitatives

conclusions méta-analyse sur les relations de ALDH2 /ADH1 /polymorphismes génétiques et gastrique
ADH2 le risque de cancer ont été présentés dans le tableau 2. Les résultats de notre méta-analyse suggèrent que polymorphismes génétiques de ALDH2 pourraient être fortement corrélés avec un risque accru de cancer de l'estomac (modèle allèle: OR = 1,21, IC à 95%: 1.11 ~1.32, P
< 0,001; modèle dominant: OR = 1,23, IC à 95%: 1.09~1.39, P
= 0,001; respectivement) (figure 3), en particulier pour rs671 polymorphisme . En outre, En outre, nous avons observé des associations significatives entre polymorphismes génétiques
ADH1 et un risque accru de cancer de l'estomac (modèle allèle: OR = 1,21, IC à 95%: 1.08~1.36, P = 0,001
; modèle dominant: OR = 10,52, IC à 95%: 3.04~36.41, P
< 0,001; respectivement), en particulier pour rs1230025 polymorphisme. Parmi les différents sous-groupes ethniques, les résultats ont montré des corrélations positives entre ALDH2 /polymorphismes génétiques
ADH1 et un risque accru de cancer de l'estomac chez les Asiatiques et les Caucasiens (figure 4). Néanmoins, aucun des relations positives ont été trouvées entre ADH2
polymorphismes génétiques et le risque de cancer de l'estomac (tous P
> 0,05). Les résultats de l'analyse de sensibilité indiquent que les RUP communs globaux ne pouvaient pas être affectés par une seule étude (figure 5). Aucune preuve de l'asymétrie a été observée dans l'entonnoir des parcelles du Begger (figure 6). Le test de Egger a également omis de révéler des preuves de biais de publication (tous P
> 0,05).

Discussion

La méta-analyse a indiqué que présente ALDH2
variants génétiques étaient significativement corrélés avec le risque de cancer de l'estomac, ce qui suggère que ces polymorphismes peuvent être capables de modifier la susceptibilité au cancer de l'estomac. Une explication biologiquement plausible peut être que des mutants génétiques dans le gène ALDH2 de pourrait diminuer son activité enzymatique qui a été soupçonné d'être un facteur protecteur important et fort contre l'alcoolisme en éliminant la plupart des acétaldéhyde toxique et cancérigène généré au cours du métabolisme de l'alcool [33]. Le ALDH2, en tant que membre de la famille ALDH, a été généralement considéré comme une enzyme métabolique mitochondriale majeure qui est fortement exprimée dans divers tissus avec le plus haut niveau d'expression dans le foie [36]. Au cours des dernières années, des preuves épidémiologiques ont démontré que les polymorphismes génétiques dans gène ALDH2 de peuvent jouer un rôle important dans la modification de la susceptibilité au cancer gastrique [37], [38]. ALDH2 présente une activité élevée pour l'oxydation de l'acétaldéhyde, qui a été impliqué dans la voie métabolique de l'éthanol, la conversion de l'acétaldéhyde en acide acétique, et joue un rôle majeur dans l'acétaldéhyde désintoxication [39]. Les variantes génétiques dans ALDH2
peut causer une incapacité à métaboliser l'acétaldéhyde et conduce à l'accumulation d'acétaldéhyde après consommation d'alcool, induisant ainsi l'apparition d'un cancer gastrique [20], [29].

Nous également observé que les individus avec polymorphismes génétiques de ADH1 étaient à un risque plus élevé de développer un cancer gastrique, ce qui indique que les variants génétiques dans le gène ADH1 de pourraient jouer un rôle clé dans la pathogenèse du cancer gastrique. Le ADH1, appartient à la chaîne courte ADH superfamille, est un glucose-répressible alcool déshydrogénases qui est crucial dans la transformation de l'éthanol en son métabolite cancérogène, l'acétaldéhyde, en particulier dans la phase d'élimination, et est principalement exprimé dans le foie, ainsi que gastrique muqueuse [40]. À ce jour, il existe des preuves pour suggérer que la pathogenèse du cancer gastrique peut être fortement associée à l'acétaldéhyde exposition [25]. Bien que le rôle exact de la consommation d'éthanol dans le développement du cancer de l'estomac est mal compris et reste à élucider, il a été démontré que les variants génétiques dans le gène ADH1 de peut diminuer sa fonction ou activité, et le moins: actif ADH1
pourrait conduire à un taux d'élimination diminué d'éthanol et d'entraîner une exposition prolongée à l'origine microbienne acétaldéhyde cancérogène, qui peut jouer un rôle essentiel dans la pathogenèse du cancer gastrique [12], [41].

Cependant, nous avons trouvé aucune association entre polymorphismes génétiques
ADH2 et le risque de cancer de l'estomac, révélant que polymorphismes génétiques de ADH2 peuvent ne pas être dominants importants de susceptibilité au cancer gastrique. Bien que le rôle de polymorphismes génétiques de ADH2 dans l'incidence du cancer gastrique reste mal encore compris, une raison probable de ces résultats pourrait être que variants génétiques de ADH2 peut renforcer son activité qui était responsable de la formation d'acétaldéhyde par oxydation de l'éthanol, tandis que l'acétaldéhyde a été postulé comme étant un facteur qui peut intensifier la carcinogenèse [15]. Jelski et al. ont également signalé que des changements dans l'activité de ADH2 causés par des variants génétiques chez les patients atteints de cancer gastrique semble être induite par la libération de l'isoenzyme de cellules cancéreuses [25].

La méta-analyse a également eu de nombreuses limites qui devraient être reconnu. Tout d'abord, nos résultats ont manqué de puissance statistique suffisante pour évaluer les corrélations entre ALDH2 /ADH1 /polymorphismes génétiques
ADH2 et l'étiologie du cancer gastrique. Deuxièmement, la méta-analyse est une étude rétrospective qui peut conduire à un biais de sélection des sujets, et affectant ainsi la fiabilité de nos résultats. Troisièmement, notre méta-analyse n'a pas réussi à obtenir des données originales à partir des études incluses, ce qui peut limiter une nouvelle évaluation du rôle potentiel de ALDH2 /ADH1 /polymorphismes génétiques ADH2 dans le développement du cancer gastrique. Bien que notre étude a plusieurs limites, c'est la première méta-analyse portant sur les corrélations entre les ALDH2 /ADH1 /polymorphismes génétiques
ADH2 et la pathogenèse du cancer gastrique. En outre, nous avons effectué une stratégie de recherche documentaire très sensible pour les bases de données électroniques. Une recherche manuelle des listes de références des articles pertinents a également été menée pour trouver d'autres articles potentiels. Le processus d'articles admissibles de sélection a été fondée sur des critères d'inclusion et d'exclusion stricts. Fait important, l'analyse statistique rigoureuse des données SNP fourni une base pour la mise en commun des informations provenant d'études individuelles.

En conclusion, la méta-analyse suggère que ALDH2
et ADH1
polymorphismes génétiques peuvent jouer un rôle crucial dans la pathogenèse du cancer gastrique. Cependant, polymorphismes génétiques de ADH2 peuvent ne pas être dominants importants de susceptibilité au cancer gastrique. Toutefois, en raison des limitations mentionnées ci-dessus, plus des recherches avec une plus grande taille de l'échantillon sont encore tenus de fournir précisément une analyse statistique plus fiable et représentatif.

Informations complémentaires
Liste S1.
Liste PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088779.s001
(DOC)
supplément S1. .
L'échelle Newcastle-Ottawa pour évaluer la qualité méthodologique
doi: 10.1371 /journal.pone.0088779.s002
(DOC)
Schéma S1.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088779.s003
(DOC)

Remerciements

Nous tenons à remercier les examinateurs pour leurs commentaires utiles sur ce document

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