PLoS ONE: SULF2 Metilinimas yra susijęs su in vitro Cisplatin jautrumas ir klinikinio veiksmingumo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems modifikuotą FOLFOX Regimen

Anotacija

Tikslas

biologinių žymenų, galinčių diskriminuoti pacientus, kurie tikėtina, kad atsakyti į tam tikrų chemoterapiniais preparatais galėtų pagerinti klinikinį efektyvumą. Į sulfatases (SULFs) vaidina svarbų vaidmenį daugelio žmonių vėžinių susirgimų įvairių patogenezėje. Čia mes sutelkti savo tyrimą prognostinę ir prognozavimo poveikio SULF2
metilinimo skrandžio vėžio.

metodų

Rėmėjas CpG sala metilinimo SULF2
buvo analizuojami 100 skrandžio vėžio pavyzdžius. in vitro
jautrumas cisplatina docetakselis gemcitabinu, irinotekano ir pemetreksedo lėmė histoculture narkotikų reagavimo tyrimo (HDRA). Be to, 56 skrandžio vėžiu pacientams, gydytiems su modifikuotu FOLFOX režimu (kas dvi savaites oksaliplatinos plius 5-FU ir folino rūgšties) Retrospektyviai išanalizuotos išsamiau įvertinti prognostinę ir nuspėjimo poveikį, SULF2
metilinimas skrandžio vėžio.

rezultatai

denatūruotu SULF2
( SULF2M
) buvo aptikta 28 pacientų, o likę 72 pacientai parodė nemetilintas SULF2
( SULF2U
, metilinimas norma: 28%). Mėginiai, kurių SULF2U
buvo jautresni cisplatina nei su, SULF2M
(slopinimas norma: 48,80% vs 38,15%, P
= 0,02), o mėginių SULF2M
buvo jautresni irinotekano nei SULF2U
(slopinimas norma: 53,61% vs 40,92%, P
= 0,01). Nebuvo ryšys tarp SULF2
metilinimas ir in vitro
jautrumas docetakselis, gemcitabino ir pemetreksedo. , buvo nustatyta SULF2
metilinimas turėti didelį asociaciją su cisplatina veiksmingumo ( SULF2M
: 57,14% SULF2U
: 80,56% P
= 0,02 ) ir irinotekano veiksmingumas ( SULF2M
: 89,29% SULF2U
: 62,50% P
= 0,01). Tarp 56 pacientų pakeistą FOLFOX režimas, didelė asociacija buvo pastebėtas tarp išlikimo ir SULF2
metilinimas statusas ( SULF2M: Rīga, 309 dienų, 95% PI = 236 iki 382 dienų; SULF2U: Rīga, 481 dienų, 95% PI = 418 į 490 dienas; P
= 0,02). Daugiamatė analizė parodė, kad SULF2
metilinimas buvo nepriklausoma prognostinis faktorius Bendrojo išgyvenamumo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems chemoterapiniais platinos preparatais.

Išvada

SULF2
metilinimas yra neigiamai susijęs su cisplatina jautrumas in vitro
. SULF2
metilinimas gali būti romanas prognostinė biologinis skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems chemoterapiniais platinos preparatais

nurodomoji dalis:. Shen J Wei J Wang O Yang Y Yue G Wang L , ir kt., (2013), SULF2
Metilinimas yra susijęs su, in vitro
cisplatinos jautrumas ir Klinikinis veiksmingumas skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems modifikuotą FOLFOX režimas. PLoS ONE 8 (10): e75564. Doi: 10,1371 /journal.pone.0075564

redaktorius: Zhengdong Zhang Nandzingas medicinos universitetas, Kinija

Įstojo: birželio 12, 2013; Priėmė: 14 rugpjūčio 2013 m Paskelbta: Balandis 4, 2013

Visos teisės saugomos: © 2013 Shen et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis darbas buvo finansuojamos dotacijomis iš Nacionalinės Gamtos mokslo fondo Kinijos (dotacijos Nr 81220108023 ir 81172094) ir šešios talentų projektas Dziangsi provincijos (dotacijos Nr 2011ws005). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys yra viena iš dažniausių priežasčių su vėžiu susijusios mirties visame pasaulyje [1], [2]. Multimodaliniai gydymo protokolai, kuri daugiausiai grindžiama platinos ir 5-fluorouracilu (5-FU), buvo įrodyta, kad pratęsti pacientų išgyvenimą; Tačiau, su bet kuriuo iš chemoterapinių agentų derinys, atsako dažnis yra tik maždaug 30% -50% [3], [4]. Bandant pagerinti klinikinę efektyvumą, svarbu ir būtina nustatyti biologinius žymenis, galinčius diskriminuoti pacientus, kurie gali reaguoti į tam tikrus chemoterapiniais preparatais [4] - [9].

heparansulfatą proteoglikanų (HSPGs ) yra coreceptors pagal heparinu surišantis augimo faktoriais ir citokinais paskirstytų ant ląstelės paviršiaus ir tarpląsteliniame užpilde. Du izoformų neląstelinio heparansulfatą 6-O-endosulfatases (SULFs), SULF1 ir SULF2, buvo atrastas žinduoliai. Abu baltymai yra išskiriami į ląstelės paviršiaus moduliuoti HSPGs [10] sulfation. Nors ankstesni pranešimai nedviprasmiškai pabrėžė svarbų vaidmenį, kad SULFs vaidinti žmogiškųjų vėžio įvairovė patogenezės nuomonės dėl SULFs vaidmenį vėžio išsivystymo buvo šiek tiek poliarizuota. Keletas įrodymai rodo, kad SULFs yra neigiami reguliatoriai auglio ląstelių augimą, ir kad iš SULFs ekspresija vėžinių ląstelių slopina ląstelių augimą liberalizavimo kelis veiksnius, įskaitant FGF-2, HB-EGF ir HGF [11] - [13]. Kiti tyrimai laikosi nuomonės, kad SULFs yra teigiami reguliatoriai oncogenetic signalizacijos būdus, įskaitant WNT, BMP, ežys ir GDNF [14] - [16] ir padidino išraiška SULFs yra paplitę įvairių vėžio, įskaitant skrandžio, kepenų ląstelių, kasos ir krūties vėžio, nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžys (NSCLC) ir galvos ir kaklo navikų [10], [13], [17] - [20]. Aukštos raiškos SULF2 buvo susiję su prasta išlikimo pacientams, sergantiems kepenų ląstelių karcinoma ir NSLPV [18], [20]. Turima įrodymų metilinimo statuso ir raiškos lygmenyse, SULFs
skrandžio vėžio, tačiau yra ne galutiniai, o prognostinė arba prognostinė vertė ir SULFs
už chemosensitivity prognozavimas lieka nežinoma.

šiame tyrime mes išanalizavo rengėjas CPG sala metilinimas yra SULF2 pervežimas, genas, koduojantis SULF2 endosulfatase, ir jos kartu su in vitro, pervežimas jautrumo docetakselio , gemcitabinas, irinotekano ir permetreksedas 100 žmogaus skrandžio vėžio pavyzdžius. Siekiant šio tikslo, mes atlikome serijos in vitro
jautrumo bandymai šviežiai nuluptų skrandžio navikų audiniuose ir įvertino galimą panaudojimą SULF2
metilinimas statusas prognozuoti chemoterapinis veiksmingumą ten agentai. Tada mes retrospektyviai išanalizuota SULF2
metilinimas į 56 skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems modifikuotu FOLFOX režimas kohortos ir padarė išvadą, kad SULF2U
tarnauja kaip nepriklausomas prognostinis biologinis į skrandžio vėžiu sergančių pacientų, gydytų modifikuota FOLFOX režimas.

medžiagos ir metodai

etika pareiškimas

Visi tyrimai įtraukiant žmogaus dalyvius žmogaus tyrimų Protective komiteto Drum Tower ligoninės priklausančių medicinos mokyklos buvo patvirtinta Nanjing universiteto ir raštu informuoti sutikimas buvo gautas iš visų pacientų.

pacientai ir audinių mėginių

atrinktų pacientų buvo tie, kurioje vyksta pašalintas skrandis į bendrosios chirurgijos būgno bokštas ligoninė, Nanjing departamento, Kinija per laikotarpį nuo 2010 metų rugpjūčio iki spalio 2011. tinkamumo kriterijų įtraukimo į tyrimą įtraukti šiuos parametrus: (1) amžius > 18 metų; (2) histologiškai patvirtinta skrandžio adenokarcinoma, mucinous arba Signet žiedas ląstelių adenokarcinoma; (3) be skrandžio vėžio ankstesnius arba kartu vartojami piktybinių navikų; (4) ne Ankstesni chemoterapija ar radioterapija, arba pagalbinį arba paliatyvios; ir (5) pakankamai funkcija visų pagrindinių organų. Audinių mėginiai buvo paimti iš 100 šviežiai nuluptų skrandžio navikų. Kiekvienas naviko audinio buvo padalintas į dvi dalis: (1) viena dalis buvo laikomi 4 ° C Hanks subalansuotą druskos tirpalo 1% penicilinui /streptomicino po surinkimo, ir tada siunčiami į laboratoriją per 15 min 4 ° C, dėl in vitro
vertinimas chemosensitivity iki histoculture narkotikų reagavimo tyrimo (HDRA) [21], [22]; (2) likusi dalis buvo į formalino fiksuoto parafino įterptųjų (FFPE) naviko blokus patologinės stebėjimo ir metilinimo aptikti. Mes retrospektyviai apžvelgė pacientų medicininius įrašus ir chirurgija ataskaitas nustatyti klinikinius ir histopatologinių duomenis, įskaitant lytį, histologiją, auglio vietą, etape, histologinio laipsnio ir limfmazgių metastazių. Navikai buvo klasifikuojami pagal Tarptautinės Sąjungos kovos su vėžiu (UICC) TNM klasifikaciją. Parašė informuotas sutikimas buvo gautas iš visų pacientų ir protokolai Šiame tyrime buvo patvirtinta Žmogiškųjų tyrimų Protective komiteto Drum Tower ligoninėje.

HDRA

HDRA procedūros buvo atliekamos kaip anksčiau pranešė Furukawa ir kolegos [21], [22]. Trumpai tariant, šviežios navikų audiniuose buvo išplauti du kartus su Hanks subalansuotą druskos tirpalu ir malta į mažus gabaliukus maždaug 10 mg svorio ir 0,5 mm skersmens, kuris vėliau buvo pateikti paruošto kolageno (Sveikatos dizainas, Rochester, NY) paviršiai 24 -well mikrolėkštelės. Optimalus koncentracijos narkotikų naudojami atskirti in vitro
jautrumas ir atsparumas buvo 20 ug /ml cisplatina [23], 100 ug /ml docetakselio [22], 50 ug /ml gemcitabino [23], 20 ug /ml irinotekano [23], ir 400 ug /ml pemetreksedo [5], atsižvelgiant į jo, didžiausią koncentraciją plazmoje pacientams, kuriems. Docetakselio ir irinotekano, buvo gauti iš Jiangsu Hengrui medicinos Company (Jiangsu, Kinija), o permetreksedas ir gemcitabinas buvo gauti iš "Eli Lilly and Company (Šanchajus, Kinija). 8 lygiagrečių kultūra šulinių buvo naudojama po vaisto koncentracijos, taip pat kaip ir kontrolės. Lėkštelės buvo inkubuojamos 7 dienas, esant 37 ° C temperatūroje nuo narkotikų, ištirpintų tose RPMI 1640 terpę, turinčią 20% vaisiaus serumas iš veršiuko buvimą ir paliktas temperatūroje drėgnoje atmosferoje, kurio sudėtyje yra 95% oro-5% CO _{2. Po to, kai histoculture, 100 mikrol, I tipo kolagenazės koncentracija (0,1 mg /ml, Sigma, Šanchajus, Kinija) ir 100 pL 3- (4,5-dimetil-2-tiazolilo) -2,5-difenil-2H- tetrazolio bromidas ( MTT) tirpalas (5 mg /ml, Sigma, Šanchajus, Kinija) buvo pridėta prie kiekvienos kultūros gerai ir inkubuojami dar 16 valandų. Po ekstrahavimo su dimetilsulfokside, kad į kiekvieną duobutę tirpale absorbcijos buvo perskaitytas 540 nm.}

Įvertinimas jautrumo priešvėžinių agentų HDRA

gramui kultūringas naviko audinyje absorbcijos buvo apskaičiuojamas nuo vidutinės absorbcijos audinių iš 8 lygiagrečių kultūros šulinių, ir navikas audinių svoris buvo nustatytas iki kultūros. Slopinimo koeficientas kiekvieno priešvėžinio agento buvo apskaičiuojamas pagal šią formulę: slopinimas norma (%) = (1-T /C) × 100, kur T yra vidutinis optinis tankis išvalytų naviko /svoris ir C yra vidutinis absorbcija valdymo naviko /svorio. Atpjovimo slopinimo dydžiai naudojami atskirti jautrus ir atsparus atvejai buvo patvirtinti 30%, 40%, 50% ir 60% už kiekvieną išbandytą narkotikų. in vitro
veiksmingumas norma taip pat buvo nustatyta remiantis ribinės slopinimo norma taip:. Veiksmingumas tarifas (%) = skaičius jautriais atvejais /viso atvejais

Pacientų Chemoterapija

iš visų pacientų, 56 su Rytų kooperatinės onkologijos grupės (ECOG) performance status (PS) ≤2 gavo pakeistą FOLFOX chemoterapijos po rezekcijos pirminių navikų taip (iš 5-FU ir platinos derinys): oksaliplatina 85 MGM ^{-2 plius folio rūgštis 200 MGM -2 kaip 2 h infuzijos 1 dieną, po to 22 h infuzijos 5-FU 2000 MGM -2 1 ir 2 dienomis kas dvi savaites. Šie 56 pacientai buvo toliau stebimi, o jų išlikimas laikas buvo skaičiuojamas nuo diagnozės nustatymo datos iki paskutinio tolesnių ar mirties dėl bet kokios priežasties dienos.}

DNR išskyrimo ir modifikavimas

Trys 7-mkm dalys buvo paruoštas iš pirminių naviko blokų, kuriuose buvo ne mažiau kaip 80% naviko ląstelių. Po hematoksilinu-eozino dažymo, vėžinės dalys buvo microdissected ir perkelti į mikrocentrifuga vamzdžio. DNR buvo išskirtas reguliariai ir tada buvo chemiškai modifikuotas natrio rūgščiojo sulfito konvertuoti visus nemetilintas cytosines į uracilai paliekant methylcytosines nepakeisti [18]. Tada jie buvo laikomi -20 ° C tolesnei analizei.

Metilinimas specifinę polimerazės grandininė reakcija (JEP)

JEP buvo atliktas siekiant nustatyti, metilinimo statusą SULF2
naudojant ABI PRISM 7300HT Sequence Detection System (Taikomoji BIOSYSTEMS). Kiekvieną PGR reakciją pateikta genomo DNR 2 ml, SYBR Green PGR mišinio (TAKARA, Japonija) 10 ml, vandens 7,7 ml, gruntas 0,15 iL (10 mkmol /l). PGR sąlygos buvo 95 ° C temperatūroje 10 min, po to 59 ° C temperatūroje, naudojant 45 ciklų 30 S, 72 ° C temperatūroje 30 s ir 95 ° C temperatūroje 30 s. Gruntai, SULF2
metilo PGR (TAKARA, Japonija) buvo taip: į priekį 5 'TAAGTGTTTTTTTTATAGCGGC 3 ", atvirkštinės 5'TACCGTAATTTCCGCTATC 3". Gruntai, SULF2
nemetilintas PGR (TAKARA, Japonija) buvo taip: į priekį 5 "GTTTATAAGTGTTTTTTTATAGTGGT3", atvirkštinės 5'TACCATAATTTCCACTATCCCT 3 ". Kiekviena reakcija partijos įtrauktas teigiamą kontrolę iš metiltransferazei (M.SssI) gydomiems žmogaus genomo DNR (pilnai metilintų), neigiamą kontrolę iš DNR mėginių, kurie buvo patvirtinta, nemetilintas ir kitos neigiamos kontrolės, be DNR. Visi bandymai buvo atlikti du kartus. Rezultatai buvo patvirtinti pasirinktų mėginių kombinuotas bisulfito modifikacijos ir bisulfito sekos.

buvo išreikštas statistinė analizė

Vertybės, kaip tai ± standartinis nuokrypis. Skirtumai slopinimo kursų tarp grupių buvo vertinami naudojant t-testą. Galimos asociacijos SULF2 metilinimo klinikinių charakteristikų in vitro pervežimas chemosensitivity veiksmingumo buvo analizuojami naudojant Fišerio tikslusis tikimybių testą. Visi statistiniai testai buvo dvipusiai, ir P vertė yra mažesnė kaip 0,05 buvo laikomas statistinio reikšmingumo. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS, versija 16.0.

Rezultatai

Pacientų charakteristikos

Visų pacientų charakteristikos parodytos 1 lentelėje Dauguma pacientų buvo vyrai (73%), ir dominuojantis histologija buvo adenokarcinoma (79%). 35 (35%) pacientų, navikas buvo įsikūrusi į distalinio skrandžio, 38 (38%) į proksimalinės skrandžio, ir į 27 (27%) viso skrandį. Šešiasdešimt trys (63%) pacientų III ar IV stadijos liga. Limfmazgių metastazių dalyvavo 75 (75%) pacientų. Denatūruotu SULF2
( SULF2M
) buvo aptikta 28 pacientų, o likę 72 pacientų parodė, nedenatūruotą SULF2
( SULF2U
, metilinimo norma: 28 %). RT-PGR amplifikacijos kreivės, SULF2M parsisiųsti ir SULF2U
buvo parodyta S1 paveiksle. Nebuvo ryšys tarp SULF2
metilinimas ir bet kurio paciento savybes, įskaitant lytį, histologiją, auglio vietą, etape, histologinio laipsnio ir limfmazgių metastazių.

in vitro
Veiksmingumas norma tiriamieji vaistai

in vitro
jautrumas cisplatina docetakselis gemcitabinu, irinotekano ir pemetreksedo buvo sėkmingai išbandytas visose mėginių. Vidutinis slopinimo lygis kiekvienam tiriamam narkotikų yra išvardytos lentelėje 2. Mėginiai su SULF2U
buvo jautresni cisplatina nei su, SULF2M
(48,80%, palyginti su 38,15% P
= 0,02), o mėginiai su SULF2M
buvo jautresni irinotekano nei SULF2U
(53,61%, palyginti su 40,92% P
= 0,01, 2 lentelė ir 1 pav.) Nebuvo ryšys tarp SULF2
metilinimas ir in vitro
jautrumas docetakselis, gemcitabinu arba pemetreksedo (2 lentelė). Kaip parodyta 3 lentelėje, ten buvo tarp slopinimo normos pastebėtus už priešvėžinių agentų ir nors iš klinikinių charakteristikų, ne asociacija.

Jei toliau tirti galimą ryšį tarp SULF2
metilinimas ir cisplatina arba irinotekano jautrumas, in vitro
veiksmingumas norma kiekvieno vaisto koncentracijos buvo tiriama nustatant skirtingas atjungimo inhibavimo kainos (4 lentelė). buvo priimtos keturios skirtingos ribinės vertės: 30%, 40%, 50% ir 60%. Tuo cut-off 30% slopinimo norma buvo nustatyta SULF2
metilinimas turėti didelį asociaciją su cisplatina veiksmingumo ( SULF2M
: 57.14% SULF2U
: 80.56 % P
= 0,02) ir irinotekano veiksmingumas ( SULF2M
: 89,29% SULF2U
: 62,50% P
= 0,01, 2 pav ir 4 lentelę). Tuo cut-off 40%, 50% ir 60% slopinimo norma, ten buvo tendencija, kad SULF2M
mėginiai parodė didesnį irinotekanu efektyvumą, tačiau mažesnis cisplatiną efektyvumą nei SULF2U
mėginių (4 lentelė).

asociacija, SULF2
Metilinimas su klinikinis atsakas į chemoterapijos

Tarp 56 pacientų pakeistą FOLFOX režimas, vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 434 dienos ( diapazonas: 111-641 dienų). Nemaža asociacija buvo pastebėtas tarp Išgyvenamumas ir naviko vietoje ( P
= 0,01). Nerastas kitas ryšys tarp klinikinių charakteristikų ir išlikimo (5 lentelė ir 3 pav.) SULF2M
buvo aptikta 19 pacientų, o SULF2U
buvo rastas 37 pacientų ( SULF2
metilinimas norma: 34%). Nemaža asociacija buvo pastebėtas tarp išlikimo ir SULF2
metilinimo statusą. Bendro išgyvenimo mediana buvo 309 dienos (95% PI = 236 iki 382 dienų) pacientams, sergantiems SULF2M
ir 481 dienas (95% PI = 418 iki 490 dienų) tiems, su, SULF2U
(, p =
0,02, 3 pav.) Naudojant abu vienmatės ir daugiamatis Cox proporcinės rizikos veiksnių analizę, kad atsižvelgė į amžių, lytį, auglio vietą, etape, histologinio laipsnio, limfmazgių metastazių ir SULF2
metilinimas kaip kintamuosius, auglio vietą ir SULF2
metilinimas išliko didelis žymenų bendrojo išgyvenamumo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems chemoterapiniais platinos preparatais (6 lentelė).

Diskusijos

Nors ankstesni tyrimai parodė SULF2 dalyvavimą vėžio patogenezės, jos vertė už chemosensitivity prognozė lieka neaiškus. Šis tyrimas orientuota į promotoriaus CpG salos metilinimo SULF2
kaip potencialus biologinis į skrandžio vėžį. Pagrindinės išvados šioje studijoje įrodyti, kad: (i) lygis SULF2M
žmogaus skrandžio vėžys yra apie 30%; (Ii) pirmoji įrodymų SULF2U
yra susijęs su cisplatina jautrumo vėžio; (Iii) įrodymas SULF2M
yra susijęs su irinotekano jautrumo skrandžio vėžio; (Iv) retrospektyvinė tirti ir patvirtinti už SULF2
metilinimas į 56 pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu, kohortos, kuris leido mums atrasti, kad SULF2U
yra nepriklausoma prognostinė biologinis skrandžio vėžio gydytų pacientų su modifikuotu FOLFOX režimas.

ankstesnių tyrimų skrandžio vėžiui, kad apie metilinimas statuso ir raiškos lygmenyse išvados, SULFs
buvo negalutiniai. Vieno tyrimo metu, tik 13 jaunesniųjų krūties ir skrandžio vėžio, kurių dauguma buvo I etapas, buvo analizuojami pusiau kiekybiniam RT-PGR už SULF1
išraiška [24]. Buvo parodyta, kad mažas išraiška SULF1
buvo paplitęs šių dviejų tipų vėžys. Atliekant kitą tyrimą, abiejų raiška SULF1 parsisiųsti ir SULF2
iRNR nulėmė realaus laiko AT-PGR dideliam kohortos skrandžio vėžio audiniuose, konstatuodamas, kad SULFs
buvo išreikštas aukštesniu lygiu skrandžio vėžiu, palyginti su sveikų audinių. Atsižvelgiant į dabartinę studijų radome nagrinėjant SULF2
metilinimas 100 skrandžio vėžio pavyzdžių, kad norma, SULF2M
buvo maždaug 30%, o tai rodo, kad dominuoja skrandžio vėžio buvo SULF2U
. Naujausi tyrimai integruota genomo analizės parodė, kad SULF2
veikia kaip vartotojų vykdymo elemento p53, ir tos p53 aktyvavimo gali sukelti SULF2U
ir up-reguliavimo SULF2
. Galimas ryšys tarp p53 ir SULF2 į augimo faktoriaus signalinio kelio pasiūlė galimą vaidmenį SULF2 į vėžio vystymosi ir vėžio pacientų rezultatus [25]. Santykis tarp SULF2
unmethylation ir SULF2
iki reguliavimas turi būti toliau išbandytas šių mėginių. Skirtingų išraiškos lygiai ir metilinimas statusas SULF2
tarp naviko ir normalaus audinio taip pat reikia toliau patikslinama.

tyrimai, SULF2
metilinimas kaip chemosensitivity prognozuoti yra menki. Metilinimo SULF2
rengėjas buvo susijęs su geresniu išlikimo rezekcijos plaučių adenokarcinoma sirgusių pacientų, taip pat su ribinio tobulinimo išlikimo pažangių NSLPV pacientams standartinę chemoterapiją (rizikos santykis = 0,63 P
= 0,07) [18]. Vėlesni tyrimai parodė, kad NSCLC ląstelių linijos su SULF2M
buvo 134 kartų jautresni topoizomerazės Aš inhibitoriais, nei su, SULF2U
. Atsižvelgiant į dabartinę studijų, mes parodėme, kad skrandžio navikai su SULF2M
yra jautresni irinotekano, nei su, SULF2U
. Be to, mes parodė pirmą kartą, kad SULF2
metilinimas yra potencialus prognozuojantys biologinis cisplatinos veiksmingumu. Skrandžio navikai, SULF2U
buvo jautresni cisplatina nei su SULF2M
ir skrandžio vėžiu sergantiems pacientams su SULF2U
parodė mažesnį mirtingumą, kai gauna chemoterapiniais platinos preparatais. Nors keletas prognozinės biologiniai žymenys buvo nustatyti cisplatina, pavyzdžiui, ERCC1 [7], BRCA1 [4], [26], [27] ir XRCC1 [28] - [30], atsižvelgiant į santykinai mažas reagavimo tarifus dažniausiai naudojami platinos /5FU pagrindu neoadjuvantu gydymo protokolas pažengusiems skrandžio karcinoma sergantiems pacientams, reikia skubiai biožymeklių identifikavimo prognozuoti atsaką. Naujo prognozavimo biologinis žymuo, kuris gali būti nagrinėjamas metilinimo analizės atradimas yra intriguojantis ir papildoma. Priežastis, kodėl SULF2
unmethylation padidina naviko jautrumą cisplatina gali gulėti ant Ubikvitino jungiantys fermentų (UBE). Buvo pranešta, kad SULF2
metilinimo rezultatai padidėjo išraiška UBE [18]. UBE pridūrė Ubikvitino tam tikrų lizino likučius ir buvo susijęs su DNR remonto, mutagenezes ir ląstelių proliferaciją. Padidėjusi tikrų UBEs, kaip RAD6B, gali lemti didelį atsparumą cisplatinos [31]. Tolesni tyrimai turėtų būti atliekami siekiant ištirti molekulinę mechanizmą, SULF2M
sukeltas pasipriešinimas cisplatina.

reikšmingas sinergetinis poveikis cisplatina ir DNR metiltransferazei (DNMT) inhibitoriai 5-aza-DC (VPK) dėl ląstelių gyvybingumo buvo pastebėtas cisplatinos-atsparus AGS ląstelių linijos, bet ne cisplatinos-jautrus MKN28 ląstelių linijos [32]. Duomenys iš analizuojant kolonija formavimo galimybes parodė, kad triuškinantis iš DNMT1 sukėlė į cisplatinos jautrumo [32] padidėjimą. Molekulinė mechanizmas neaiškus. Tačiau santykis tarp SULF2
metilinimas ir cisplatina jautrumas gali iš dalies paaiškinti šį reiškinį. Skrandžio vėžio su DNMT inhibitorių gali atsirasti demetilinant yra SULF2 parsisiųsti ir todėl padidinti jautrumą cisplatina. Taigi, be to nuspėjimo poveikį, mūsų duomenys taip pat remia DNMT inhibitorių įtraukimą į dabartines gydymo protokolus bent skrandžio vėžiu sergančių pacientų pogrupyje.

Taigi, mūsų tyrimas suteikia naujų įrodymų, kad SULF2
metilinimas yra neigiamai susijęs su cisplatina jautrumas in vitro
. SULF2
metilinimas yra potencialus prognostinė biologinis skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems chemoterapiniais platinos preparatais.

Parama Informacija
S1 paveiksle.
RT-PGR kreives SULF2M ir SULF2U. Raudona kreivė reiškia amplifikacija SULF2M, o mėlyna kreivė reiškia amplifikacija SULF2U. S1a paveikslas rodo amplifikacijos kreives mėginio SULF2M; S1b paveikslas rodo amplifikacijos kreives mėginio SULF2U
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0075564.s001
(TIF)

• PLoS ONE: aktyvavimas STAT3 Žmogiškųjų Skrandžio vėžio ląsteles per interleukino (IL) -6-Type citokinų Signalizacijos koreliuoja su klinikinė reikšmė
• PLoS ONE: Tetrandrine Skatina Mitochondrijos tarpininkaujant apoptozę žmogaus skrandžio vėžys BGC-823 Cells