Onderzoekers identificeren leverfibrose 'uit-schakelaar' bij muizen

We zijn verheugd om te ontdekken dat HSC's deze flexibiliteit hebben, en dat we hun type kunnen veranderen door de betrokken moleculen te manipuleren. Deze inzichten kunnen ons in staat stellen nieuwe manieren te ontwikkelen om de progressie van leverfibrose te stoppen."

Tatjana Kisseleva, MD, doctoraat, universitair hoofddocent chirurgie aan de UC San Diego School of Medicine

Kisseleva leidde de studie met eerste auteur Xiao Liu, een onderzoeker in haar lab.

Bij gezonde mensen naïeve HSC's slaan vitamine A op en ondersteunen de normale leverfunctie -; het filteren van bloed, het metaboliseren van medicijnen en het produceren van galzuren om de spijsvertering te bevorderen. Maar bij alcoholische leverziekte of hepatitis, HSC's worden geactiveerd en beginnen collageen te produceren, een kenmerk van fibrose.

De doelen van de studie, Kisseleva zei, waren om 1) het mechanisme te begrijpen dat HSC's van hun naïeve naar hun actieve toestand schakelt en 2) manieren te vinden om het proces te stoppen en collageenproducerende HSC's te inactiveren.

Kisseleva en haar team identificeerden verschillende transcriptiefactoren die actieve HSC's onderscheiden van naïeve HSC's, en bestudeerde ze in menselijke levermonsters en muismodellen. Sommige van de transcriptiefactoren die ze vonden, voorkomen activering van HSC's of inactiveren ze. Toen de niveaus van elk van deze naïef-geassocieerde transcriptiefactoren waren verlaagd in HSC's van muizen, de cellen werden geactiveerd, verhoogde hun collageenproductie en bevorderde fibrose. Leverfibrose was ernstiger bij muizen zonder deze transcriptiefactoren.

De onderzoekers namen ook de tegenovergestelde benadering, het stimuleren van een van deze transcriptiefactoren, PPARγ, met een chemische stof genaamd rosiglitazon. Bij muizen behandeld met rosiglitazon, de onderzoekers observeerden regressie van leverfibrose en snellere resolutie van fibreuze littekens dan bij onbehandelde muizen.

"We hebben in wezen ontdekt dat we PPARγ kunnen helpen een einde te maken aan de collageenproductie door geactiveerde HSC's, ' zei Kisseleva.

Er zijn dringend nieuwe therapeutische doelwitten nodig voor leverfibrose, ze zei. Volgens de Amerikaanse National Institutes of Health, gewichtsverlies is de enige bekende methode voor het verminderen van leverfibrose geassocieerd met NAFLD en NASH. Therapeutische geneesmiddelen om de progressie van de ziekte te vertragen zijn alleen beschikbaar in vergevorderde stadia, waar NASH heeft geleid tot levercirrose. Alcoholische leverziekte wordt meestal behandeld met corticosteroïden, maar ze zijn niet erg effectief. Vroegtijdige levertransplantatie is de enige bewezen remedie, maar wordt alleen in geselecteerde medische centra aangeboden aan een beperkt aantal patiënten.

Om hun inspanningen voort te zetten, Kisseleva en team onderzoeken nu de rol van andere transcriptiefactoren die betrokken zijn bij het behouden van HSC-naïviteit, en het zoeken naar activatoren en remmers. Ze zijn ook van plan om de genen die deze transcriptiefactoren reguleren nader te bekijken, en bepalen of ze direct kunnen worden gericht op het inactiveren van HSC's.

• Studie onthult nieuwe overspraak tussen darmmicroben en zich ontwikkelende thymuscellen
• Longmicroben kunnen helpen bij het voorspellen van resultaten bij ernstig zieken