PLOS Computational Biology: Descubrimiento de Drogas sinergias en células de cáncer gástrico predichos por el modelado lógico

Extracto

El descubrimiento de combinaciones eficaces de medicamentos contra el cáncer es un reto importante, ya que las pruebas experimentales de todas las combinaciones posibles es claramente imposible. Los esfuerzos recientes para predecir computacionalmente respuestas combinación de fármacos conservan este espacio de búsqueda experimental, como las definiciones de modelos normalmente se basan en los datos extensos de perturbación de drogas. Hemos desarrollado un modelo dinámico que representa una red de decisiones del destino celular en la línea celular de cáncer gástrico AGS, confiando en el fondo del conocimiento extraído de la literatura y bases de datos. Hemos definido un conjunto de ecuaciones lógicas que recapitulan los datos observados en las células AGS en su estado basal proliferativa. Usando el software de modelado GINsim, la reducción de modelo y de las técnicas de compresión de simulación se aplica para hacer frente a la gran espacio de estados de grandes modelos lógicos y permitir simulaciones de aplicaciones por pares de sustancias químicas inhibidoras de señalización específicos. Nuestras simulaciones predijeron la acción inhibidora del crecimiento sinérgico de combinaciones de cinco de un total de 21 pares posibles. Cuatro de las sinergias previstas fueron confirmados en ensayos en tiempo real de crecimiento de células AGS, incluyendo efectos conocidos del combinado inhibiciones MEK-PI3K-AKT o MEK, junto con nuevos efectos sinérgicos de la combinación TAK1-AKT o inhibiciones TAK1-PI3K. Nuestra estrategia reduce la dependencia de una experimentación perturbación de drogas priori para redes de señalización bien caracterizados, al demostrar que un modelo predictivo de los efectos de drogas combinatorias se puede deducir a partir del conocimiento de fondo en las células de cáncer no perturbadas y en proliferación. Nuestro enfoque de modelado puede así contribuir al descubrimiento preclínico de combinaciones eficientes medicamento contra el cáncer, y de este modo al desarrollo de estrategias para adaptar el tratamiento a pacientes con cáncer individuales.

Autor Resumen

Lucha contra el cáncer con combinaciones de fármacos aumenta éxito del tratamiento. Sin embargo, debido al gran número de fármacos y variantes tumorales, sigue siendo un gran reto para identificar combinaciones eficaces. Para ilustrar esto, un conjunto de 150 fármacos corresponde a más de 10.000 posibles combinaciones de fármacos por pares. pruebas experimentales de todas las posibilidades es claramente imposible. Hemos desarrollado un modelo computacional que nos permite identificar combinaciones presumiblemente eficaces, y que al mismo tiempo sugiere combinaciones probables de estar sin efecto. El modelo se basa en biomarcadores celulares de cáncer específicos obtenidos a partir de células cancerosas no perturbados, y luego se utiliza para realizar una amplia razonamiento lógico automatizado. Las pruebas de laboratorio de las predicciones de la respuesta al fármaco confirmó los resultados para 20 de 21 combinaciones de fármacos, entre ellos cuatro de los cinco pares de drogas predichos para inhibir el crecimiento de forma sinérgica. Nuestro enfoque es relevante para el descubrimiento preclínico de combinaciones eficientes medicamento contra el cáncer, y por lo tanto para el desarrollo de estrategias para adaptar el tratamiento a pacientes con cáncer individuales

Visto:. Flobak Å, Baudot A, E Remy, Thommesen L, D Thieffry , Kuiper M, et al. (2015) Descubrimiento de las sinergias de la droga en células de cáncer gástrico predichos por el modelado lógico. PLoS Comput Biol 11 (8): e1004426. doi: 10.1371 /journal.pcbi.1004426

Editor: Ioannis Xenarios, Instituto Suizo de Bioinformática, Estados Unidos

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