PLOS Computational Biology: Descoberta de Drogas Sinergias em células de câncer gástrico previsto por modelagem lógica

Sumário

A descoberta de combinações eficientes de drogas anti-câncer é um grande desafio, uma vez que o teste experimental de todas as combinações possíveis é claramente impossível. Esforços recentes para computacionalmente prever respostas combinação de drogas manter este espaço de pesquisa experimental, como definições do modelo tipicamente dependem de dados extensos de perturbação de drogas. Foi desenvolvido um modelo dinâmico que representa uma rede de decisão destino celular na linha celular de cancro gástrico AGS, confiando no conhecimento fundo extraído a partir da literatura e bases de dados. Foi definido um conjunto de equações lógicas recapitulando os dados AGS observadas em células em seu estado basal proliferativa. Usando o software de modelagem GINsim, redução de modelo e técnicas de compressão de simulação foram aplicadas para lidar com o vasto espaço estado de modelos lógicos grandes e permitem simulações de aplicações de pares de substâncias químicas inibidoras de sinalização específicas. Nossas simulações previu ação inibidora do crescimento sinérgico de cinco combinações de um total de 21 pares possíveis. Quatro das sinergias previstos foram confirmados em ensaios de crescimento celular AGS em tempo real, incluindo efeitos conhecidos do combinado inibições MEK-PI3K MEK-AKT ou, juntamente com novos efeitos sinérgicos da combinação TAK1-AKT ou inibições TAK1-PI3K. Nossa estratégia reduz a dependência de uma experimentação de perturbação de drogas priori para redes de sinalização bem caracterizados, demonstrando que a previsão do modelo de efeitos de drogas combinatórias pode ser inferida a partir do conhecimento de fundo sobre as células cancerosas não perturbados e proliferam. A nossa abordagem de modelagem pode, assim, contribuir para a descoberta de pré-clínico de combinações eficientes de drogas anticâncer, e, assim, para o desenvolvimento de estratégias para adequar o tratamento para pacientes com câncer individuais.

Autor Resumo

cancro de combate com combinações de drogas aumenta o sucesso do tratamento. No entanto, devido ao grande número de fármacos e variantes tumorais, continua a ser um grande desafio para identificar combinações eficazes. Para ilustrar isso, um conjunto de 150 medicamentos corresponde a mais de 10.000 possíveis combinações de medicamentos pares. testes experimentais de todas as possibilidades é claramente impossível. Nós desenvolvemos um modelo computacional que nos permite identificar combinações presumivelmente eficazes, e que sugere simultaneamente combinações provavelmente sem efeito. O modelo baseia-se células de cancro biomarcadores específicos obtidos a partir de células cancerosas não perturbados, e é então utilizado para realizar extensa raciocínio lógico automatizado. testes laboratoriais das previsões resposta à droga confirmou resultados para 20 de 21 combinações de medicamentos, incluindo quatro dos cinco pares de medicamentos previstos para inibir sinergicamente crescimento. A nossa abordagem é relevante para a descoberta de pré-clínico de combinações eficientes de drogas anticâncer, e, assim, para o desenvolvimento de estratégias para adequar o tratamento para pacientes com câncer individuais

Citation:. Flobak Å, Baudot A, Remy E, Thommesen L, Thieffry D , M Kuiper, et ai. (2015) Descoberta de sinergias drogas em células de câncer gástrico previsto por modelagem lógica. PLoS Comput Biol 11 (8): e1004426. doi: 10.1371 /journal.pcbi.1004426

editor: Ioannis Xenarios, Instituto Suíço de Bioinformática, United States

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