PLoS Computational Biology: Discovery of Drug Synergia mahasyövän Cells ennustama Looginen Modeling

tiivistelmä

Discovery tehokkaan syöpälääkettä yhdistelmät on suuri haaste, koska kokeellinen testaus kaikkia mahdollisia yhdistelmiä on selvästi mahdotonta. Viimeaikaiset pyrkimykset laskennallisesti ennustaa lääkeyhdistelmä vastauksia säilyttää tämän koehausta tilaan, koska malli määritelmät perustuvat yleensä laaja huumeiden häiritseekin tiedot. Olemme kehittäneet dynaaminen malli edustaa solukohtalo- päätös verkon AGS mahasyövän solulinja, tukeutuen taustatietoa uutettu kirjallisuudesta ja tietokannoista. Me määritellyt loogisen yhtälöiden pääpiirteittäin AGS tiedot havaittiin soluissa lähtöpainosta proliferatiivinen tila. Mallinnuksen ohjelmisto GINsim, malli vähentäminen ja simulointi pakkaustekniikkaa levitettiin selviytymään suuri tila-avaruus, suuren loogisen malleja ja mahdollistaa simulaatioita pairwise sovellusten erityisten signalointi estävä kemiallisia aineita. Simulaatioidemme ennustettu synergistinen kasvua estävää vaikutusta viiden yhdistelmiä yhteensä 21 pareina. Neljä ennustettua synergiaa vahvistettiin AGS solujen kasvua reaaliaikaisia ​​määrityksiä, mukaan lukien tunnetut vaikutukset ja MEK-AKT tai MEK-PI3K estoja, sekä uusia synergiavaikutuksen yhdistetyn TAK1-AKT tai TAK1-PI3K estoja. Strategiamme vähentää riippuvuutta a priori lääkettä häiriön kokeilu hyvin tunnettu signalointi verkot, osoittamalla, että malliprediktiivinen kombinatorisista lääkkeen vaikutuksia voidaan päätellä tausta tietoa häiriöttömät ja jakautuviin syöpäsoluja. Mallinamme lähestymistapa voi siten edistää prekliinisissä löytö tehokas syöpälääke yhdistelmiä, ja siten kehittämään strategioita räätälöidä hoito yksittäisille syöpäpotilaille.

Author Yhteenveto

Fighting syövän lääkkeiden yhdistelmät kasvaa hoidon onnistumisesta. Kuitenkin, koska suuri joukko lääkkeitä ja kasvaimen vaihtoehdot, se on edelleen valtava haaste tunnistaa tehokkaat yhdistelmät. Tämän kuvaamiseksi joukko 150 huumeita vastaa yli 10.000 mahdollista pairwise lääkkeen yhdistelmiä. Kokeellinen testaus kaikki mahdollisuudet on selvästi mahdotonta. Olemme kehittäneet laskennallinen malli, jonka avulla voimme tunnistaa oletettavasti tehokkaita yhdistelmiä, ja että samanaikaisesti ehdottaa yhdistelmät todennäköisesti ole vaikutusta. Malli perustuu tiettyyn syöpäsolujen biomarkkereita saatu häiriöttömät syöpäsolut, ja käytetään sitten suorittamaan laajoja automatisoituja loogista päättelyä. Laboratoriotutkimuksia lääkevaste ennusteita vahvistivat tulokset 20 21 lääkkeen yhdistelmiä, joista neljä viidestä huumeiden paria ennustetaan synergistisesti estää kasvua. Meidän lähestymistapamme on merkitystä prekliinisissä löytö tehokas syöpälääke yhdistelmiä, ja siten strategioiden kehittämiseen räätälöidä hoito yksittäisille syöpäpotilaille.

Citation: Flobak Å, Baudot A, Remy E, Thommesen L, Thieffry D , Kuiper M, et al. (2015) Discovery of Drug Synergia mahasyövän Cells ennusti Looginen Modeling. PLoS Com- Biol 11 (8): e1004426. doi: 10,1371 /journal.pcbi.1004426

Editor: Ioannis Xenarios, Swiss Institute of Bioinformatics, Yhdysvallat

• PLoS One: Association of mTOR ja AKT geenipolymorfismien kanssa herkkyys ja Survival Mahalaukun Cancer
• PLoS ONE: polymorfismin DNA metyylitransferaasi 3b ja Assosiaatio kehitys ja ennuste vuonna Mahalaukun Cancer