PLoS Kompiuterinė Biologija: "Discovery narkotikų sąveika Skrandžio vėžio ląstelių prognozavo Loginiai Modeling

Anotacija

Discovery efektyvių kovos su vėžio narkotikų derinių yra didelis iššūkis, nes eksperimentinis bandymas visų galimų kombinacijų yra aiškiai neįmanomas. Pastarųjų pastangų skaičiavimais prognozuoja vaistų derinys atsakymai išsaugoti šią eksperimentinę paieškos erdvę, kaip modelis apibrėžimai paprastai remtis išsamiais duomenimis narkotikų pasipiktinimas. Mes sukūrėme dinaminį modelį atstovaujančių mobilųjį likimas sprendimų tinklą AGS skrandžio vėžio ląstelių linijos, remdamasi fono žinių išgaunamas iš literatūros ir duomenų bazių. Mes apibrėžė loginių lygčių reziumuojant AGS stebėtus duomenis ląstelėse jų pradinis proliferacijos valstybės rinkinį. Naudojant modeliavimo programinė įranga GINsim, modelis mažinimą ir modeliavimas suspaudimo metodai buvo taikomi susidoroti su didžiule valstybinės erdvėje didelių loginių modelių ir įjungti modeliavimas poravimas programų konkrečių signalizacijos slopinamasis cheminių medžiagų. Mūsų modeliavimai prognozuojama sinergetinį dauginimąsi slopinančio veiksmų penkių derinių iš 21 galimų porų iš viso. Keturi iš prognozuotų sąveika buvo patvirtinta AGS ląstelių augimą realaus laiko tyrimams, įskaitant žinomų poveikių kombinuoto MEK-AKT ar MEK-PI3K draudimų, kartu su naujais sinergetinio poveikio kombinuoto TAK1-AKT ar TAK1-PI3K draudimų. Mūsų strategija sumažina priklausomybę nuo priori narkotikų pasipiktinimas eksperimentavimo, skirto gerai būdinga signalizacijos tinklus, parodant, kad modelio prognozuoti kombinatorines narkotikų poveikis gali būti numanomas iš fono žinių apie Ramūs ir plinta vėžinių ląstelių. Taigi mūsų modeliavimas gali prisidėti prie ikiklinikinių atradimas efektyvių vėžio narkotikų derinių, ir taip plėtros strategijas pritaikyti gydymą individualius vėžiu sergantiems pacientams.

Autorius Santrauka

Kovos su vėžiu kombinacijomis narkotikų didėja sėkmė gydymą. Tačiau dėl didelio skaičiaus narkotikų ir naviko variantų, jis lieka didžiulis iššūkis nustatyti veiksmingas derinius. Siekdama tai iliustruoti, per 150 narkotikų rinkinys atitinka daugiau nei 10.000 galimų poravimas narkotikų derinius. Eksperimentiniai bandymai visas galimybes aiškiai neįmanoma. Mes sukūrėme skaičiavimo modelį, kuris leidžia mums nustatyti matyt veiksmingas derinius, ir kad tuo pačiu metu rodo derinius, kurie gali būti be atgarsio. Šis modelis remiasi konkrečių vėžio ląstelių biologinius žymenis, gautų iš Ramūs vėžinių ląstelių ir yra naudojamas atlikti plačią automatinę loginiu mąstymu. Laboratorinis narkotikų reagavimo prognozes patvirtino rezultatus 20 iš 21 narkotikų deriniai, įskaitant ketverius penkerius narkotikų porų prognozuojama, kad sinergiškai slopina augimą. Mūsų požiūris yra svarbios ikiklinikinių atradimas efektyvių vėžio narkotikų derinius, taigi ir rengiant strategijas, skirtas pritaikyti gydymą atskiriems pacientams, sergantiems vėžiu

nurodomoji dalis:. Flobak Å Baudot A Remy E Thommesenas L, Thieffry D , Koiperio, M, ir kt., (2015) "Discovery" Narkotikų sąveika skrandžio vėžio ląstelių prognozavo Loginiai modeliavimas. PLoS Kompiuteriai, nešiojami Biol 11 (8): e1004426. Doi: 10,1371 /journal.pcbi.1004426

redaktorius: Ioannis Xenarios, Šveicarijos institutas bioinformatikos, JAV

Įstojo: kovo 5, 2015; Priimtas liepos 3, 2015 m Paskelbta rugpjūčio 28, 2015

Visos teisės saugomos: © 2015 Flobak et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Duomenų Prieinamumas: Visi susiję duomenys yra per popieriaus ir jo Pagalbinė informacija failus

finansavimas:. Šis darbas buvo remiamas ryšių komiteto tarp centrinės Norvegijos vietos sveikatos priežiūros įstaigos (rHA) ir Norvegijos mokslo ir technologijos (NTNU). Apsilankymas finansavo EMBO Short Stay brolija AB į NTNU, Norvegijoje, spalio-lapkričio mėn 2013 m finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį.

konkuruojančių interesų. autoriai paskelbė, kad konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

jau seniai numatyta, kad ateityje priešvėžinis gydymas bus priimti kombinatorines metodus, kuriuose keli konkretūs vaistai nuo vėžio kartu nukreipti kelis patvarumo savybių ar trūkumų tam tikro auglio [1-3]. Iš kombinatorines vėžio gydymo veiksmingumas gali būti toliau maksimaliai išnaudojant sinergetinį narkotikų veiksmus, o tai reiškia, kad skirtingi vaistai skiriami kartu eksponuoti sustiprėti poveikis, palyginti su atskirų narkotikų. Narkotikų sąveika yra patraukli, nes ji leidžia žymiai sumažinti atskirų vaistų dozės, išlaikant norimą efektą. Todėl sinergijos palaikykite gali padidinti gydymo efektyvumą be stumia vieną narkotikų dozę iki tokio lygio, kur jie veda į nepageidaujamų reakcijų. Taigi, nustatyti ikiklinikinių tyrimų sinergiją atstovauti įdomių kandidatus toliau apibūdinimo vėžiu modelių ir klinikinius tyrimus.

Dabartinės pastangos nustatyti naudingus kombinatorines priešvėžinio gydymo paprastai remtis plataus masto eksperimentinių duomenų pasipiktinimas, nei sprendžiant dėl konkrečiam pacientui gydymas [4], arba ikiklinikinių vamzdynai pasiūlyti naujų narkotikų derinius [5-8]. Šis darbas, tačiau susiduria su naujais iššūkiais, kuriuos kelia didelį paieškos erdvę, kuri turi būti remiama remiantis eksperimentiniais duomenimis, sistemingai paieškas efektyviai deriniai sudėtinga. Be to, bandymų sąlygos smarkiai padaugėja svarstant didesnės eilės kartu, kelis narkotikų dozes, laiko optimizavimas vaistų administracija, ir įvairovę vėžio ląstelių tipų ir pacientams. Taigi, apeiti turi būti siekiama sumažinti eksperimentinę paieškos erdvę narkotikų derinių ir jų taikymas režimus, siekiant gauti kvalifikuotą repertuarą kombinaciją terapijos klinikinius tyrimus, ir, galiausiai, remti pristatymą asmeninį gydymą.

Computational modelius vis dažniau naudojami prognozuoti narkotikų poveikis [6,9], kurios tikslas racionalizuoti ir taupyti eksperimentinį butelio. Kad iš esmės sumažinti atitinkamų sąlygų, kurios turi būti išbandytas skaičius, tokie modeliai idealiai būtų pastatyta be masinių eksperimentinių duomenų narkotikų pasipiktinimas poreikį. Požiūriai kai prognozavimo modelių formulavimas gali būti grindžiamas molekulinių duomenų Ramūs vėžinių ląstelių todėl patrauklus.

Mes nusprendėme sutelkti dėmesį į Būlio ir daugialypių loginių modelių, nes jie leidžia gana paprasta formalizavimas žuvusiųjų įdėtų į molekulinių tinklų, pavyzdžiui, signalo perdavime ir genų reguliavimo tinklus. Be to, loginiai modeliuojant gali būti naudojami automatizuoti samprotavimus apie tinklo dinamika, net su ribotų žinių kinetinės parametrų [10-15], ir buvo naudojamas apibūdinti ir prognozuoti molekulinių tinklų veikiamų žmonių ligų elgesį [13,14] , Tokie modeliavimo pastangos prisidėjo prie mechanizmų pagrindinių augimo faktoriaus sukeltas signalizacijos vėžinių ląstelių ir kandidatas tikslinių baltymų pasirinkimą už naujus kovos su vėžio gydymo [16-23] supratimą. Nors ankstesni tyrimai parodė, loginių modelių galią prognozuoti atskirų narkotikų veiksmus, mes išplėsti loginio modeliavimo naudojimas prognozuoti poveikį kombinatorinė slopinimo dviejų ar daugiau signalo perdavimo komponentų.

pranešti apie logiška statybos modelis, apimantis molekulinius mechanizmus norint kontroliuoti ląstelių augimą skrandžio adenokarcinoma ląstelių linijos AGS. Po pradinio surinkimo išsamią signalizacijos ir reguliavimo tinklo General signalo perdavimas žinoma, loginiai taisyklės, susijusios su kiekviena iš 75 modelių komponentų buvo rafinuoti naudojant pradinius duomenis, gautus iš aktyviai augančių AGS ląsteles. Gautas logiška modelis buvo naudojamas siekiant įvertinti narkotikų sinergiją potencialų tarp 21 poravimas derinius septynių cheminių inhibitorių, kurių kiekvienas orientacija konkretų signalizacijos komponentas. Modeliuojant pasiūlė penkis deriniai inhibitorių būti sinergetinis, keturi, kurie vėliau gali būti patvirtinta ląstelių augimą eksperimentams. Svarbu tai, kad nė vienas iš derinių prognozavo modelis turi būti ne sinergetinis rodomas sinergetinį augimo slopinamąjį poveikį mūsų ląstelių tyrimais, pastebėta t.y. jokių klaidingų neigiamų rezultatų. Mūsų rezultatai rodo, kad mūsų loginį modelį, pagamintos be pradinių didelio masto duomenų inhibitorius pasipiktinimas, atkartoja pagrindinius molekulinius reguliavimo mechanizmus, sukeliančius augimą AGS ląstelių tokiu būdu, kuris leidžia sėkmingą prognozę apie sinergetinį poveikį inhibitorius kombinacijų eksperimentinių ląstelių kultūrų. Vadovaujasi modelio, mes išskyrė dvi nustatytus sinergetinį sąveika su kitais vaistais ir atrado du sinergija anksčiau nebuvo pranešama.

Rezultatai

Apskritai strategija prognozavimas ir įteisinimo narkotikų sinergija

siekiant atrasti kombinatorines narkotikų gydymo sąveikauja daryti slopina vėžio ląstelių augimą, mes sukūrėme darbo eigą derinant skaičiavimo ir eksperimentinių analizes prognozuoti ir patvirtinti narkotikų sinergiją (1 pav).

Mūsų modeliavimo procedūra integruoja , a priori
biologinis žinių apie ląstelėje signaliniu keliu, su pradiniais duomenimis AGS skrandžio adenokarcinoma ląsteles. Projektavimo principai mūsų analizės vadovaujasi prielaida, kad augimas vėžinių ląstelių yra didele dalimi lemia mechanizmus, kuriuos taikydama šias ląsteles panaudoti platų augimo skatinimo signalus iš aplinkos. Šis vidinės, patyrė kompleksinis varoma vėžio platinimu [1] aspektas apgyvendinami statant reguliavimo tinklą kaip įmontuotu modelis: mes taip pat tik mazgus, kurie reglamentuoja kiti mazgų modelį. Pasirinktas dizainas nebereikia modeliuoti poveikį savitojo augimo faktoriaus receptorius, atsižvelgiant į Vietoj integruotas atsakymus į augimo skatinimą dirgiklių gausos, kaip laikomasi vertinant signalizacijos subjektai (baltymų ir genų) veiklą įtraukti į modelį. Iš to išplaukia, kad , de facto
augimo skatinimo konfigūraciją tokio įmontuotu modelis gali būti nustatyta stebint pradinius biologinius žymenis matuojamas vėžinių ląstelių.

Po modelis mažinimo žingsnis, kur mazgai ir logika, susijusios su narkotikų tikslus ir fenotipo rezultatų lieka, modelis naudojamas išsamius modeliavimas nuo poravimas mazguose draudimų poveikis naudojant septynis žinomus cheminius inhibitorius. Galiausiai, dauginimąsi slopinančio poveikio šių vaistų derinių apie AGS ląstelių išbandyta eksperimentiškai.

Loginiai modeliavimas skrandžio adenokarcinoma ląstelių likimas SPRENDIMAI

Statyba reguliavimo diagramoje aprėptų pagrindinius signalų kelius.

AGS ląstelės uosto mutacijų daugelio genų, koduojančių pagrindinius signalines komponentus žinomiems nereguliuojama skrandžio adenokarcinoma, pavyzdžiui komponentų MAPK, PI3K, WNT /beta-kateninai ir NF-κB takais [24,25]. Remiantis žiniomis, surinkta iš duomenų bazių ir mokslinių publikacijų, mes integruoti informaciją apie MAPK keliuose (JNK, p38 MAPK ir ERK), The PI3K /Akt /mTOR kelius, kad WNT /β-kateninai keliu, ir NF-κB keliu, taip pat kryžminių tarp šių būdų (žr 2 pav, medžiagos ir metodai, ir S1 tekstas). Gautas tinklą sudaro 75 signalizavimo ir reguliavimo komponentų (baltymų, baltymų kompleksai ir genus) ir 149 nukreiptų sąveiką. Du Skaitliuko mazgų (išėjimai), pavadintas Prosurvival parsisiųsti ir Antisurvival
, yra įtraukiamos atstovauti ląstelių likimą fenotipų. Reguliavimo grafikas su anotacijomis yra prieinama SBML formatu (žr S1 duomenų rinkinį ir S1 lentelę).

Statybos loginio modelio.

reguliavimo tinklas buvo paversta loginio modelio, kur vietos veikla būklė kiekvieno komponento (mazgo) atstovavo Būlio kintamųjų (atsižvelgiant vertybes 0 arba 1). Keletas mazgai buvo susiję su daugiapakopis kintamųjų: dvi išėjimo mazgų Prosurvival parsisiųsti ir Antisurvival
, kiekvienas atsižvelgiant keturis vertes (0, 1, 2, 3), ir jų tiesioginių aukštupio mazgus, kaspazės 3/7 ir CCND1 ir kiekvienas trys vertybės (0, 1, 2). Šie daugiapakopė kintamos mazgai naudojami tik mazgai, reglamentuojančių modelio rezultatus ir leido mums modeliuoti rūšiuojami augimą skatinant /slopinamąjį poveikį (žr Medžiagos ir metodai ir S1 tekstas). Logiškas formulė buvo susijęs su kiekvieno komponento, apibrėžiant, kaip jo aktyvumo lygis yra kontroliuojama tų jo reguliavimo. Mūsų numatytasis metodas buvo sujungti visas aktyvuoti reguliatoriai taikinį su Būlio operatorius arba
ir slopinamasis reguliavimo taikinio su operatoriumi , o ne
(kaip [21]). Tai reiškia, kad bet koks aktyvatorius gali visiškai aktyvuoti tikslinę mazgą iš slopinamojo poveikio nebuvimo. Be to, bet slopinančio reguliuotojo veiksmai gali visiškai slopina tikslą, net aktyvavimo įvestį iš vieno ar daugiau aktyvatorių buvimą. Dėl biologinių žinių ir literatūros ataskaitomis, daugiau specialios taisyklės buvo apibrėžtos kai modelio komponentų (žr S1 tekstas). Dėl β-kateninai keliu Visų pirma, mes rafinuoti logines taisykles mazgų atstovaujančių aktyvumą beta-TrCP (toliau β-kateninai sunaikinimą kompleksas), TCF (iš β-kateninai veiklos tikslinės), o mazgas atstovaujanti aktyvumą beta-kateninai pati.

bet kuriuo metu, pasaulinė valstybė sistemos atstovauja atskirą vektoriumi, turinčiu loginį ar daugiapakopio veiklos vertes visoms tinklo komponentų [26]. Kadangi visi mazgas narės yra keletą kartų atnaujinta modeliavimo modelis nueiti į savo pritraukėjai, atstovaujamos vieno pasaulio fiksuotojo narių paprastais pritraukėjai, ar rinkinių narių pakartotinai keliavote sudėtingų Atraktorius. Remiantis reguliavimo diagramoje ir aukščiau apibrėžta loginiai taisyklės, mes panaudojome galingą algoritmą įgyvendinta GINsim apskaičiuoti visas stabilias būsenas modelio.

Jei kalibruoti modelį su pagarba aktyviai auga AGS ląsteles, mes palyginti mazgas būklę prognozės prieš AGS pradinės biologinis pastabas literatūroje. Mes peržiūrėta 72 mokslines publikacijas ir nustatė 219 eksperimentus su plinta AGS ląsteles teikiant informaciją apie baltymų atstovauja mūsų modelio (žr S1 Tekstas ir S2 lentelę) veikla. Mes pasirinkome 21 baltymų poaibis, kuriam veiklos duomenys buvo palaikoma kelių nepriklausomų bet nuolatinių pranešimų. Naudojant šiuos eksperimentinius pastabas kaip gairės "aukso standartas" baltymų veiklą aktyviai auga AGS ląsteles, mes palyginti kiekvienos iš jų būklės su savo lygio kompiuterinės Atraktorius modelio. Norėdami gauti vieną stabilius valstybės, kurių sudėtyje yra aktyvumą visų modelių komponentų, loginiai taisyklės komponentų ERK keliu (SHC1, SOS, Raf, MEK ir ERK) buvo apibrėžta, kad atspindėtų pastebėjimą, kad ERK yra aktyvus plinta AGS ląsteles (žr S1 tekstas ir S2 lentelė). Po šių pakeitimų, modelis įrodė būti optimizuotas: pastebėtas pritraukėjas unperturbed modelis buvo stabili būklė kruopščiai patvirtina eksperimentinių pastabose Ramūs augančių AGS ląstelių, nes visų 21 mazgų, kad mes galėjome patikrinti rungtynes ​​vertės pranešė baltymų veikla (žr S1 tekstas, S3 ir S4 lentelės). Be to, iš skaitymo mazgų vertė Prosurvival
buvo jos daugiau ir Antisurvival jos minimumo, ty stiprus platinimu ( Prosurvival
= 3, ir Antisurvival
= 0). Šis modelis stabili būsena yra todėl atitinka paskelbtas žinias apie molekulinę narių aktyviai augančių AGS ląsteles. Šis modelis taip pat laikomasi rezultatus paskelbtų eksperimentų AGS ląstelių pasipiktinimas (žr S1 Tekstas ir S6 lentelę). Gautas loginį modelį, koduotas programinės įrangos GINsim V2.9 yra parodyta pav 2. Atitinkami GINsim byla yra numatyta kaip S2 rinkinį.

Silico
modeliavimas prognozuoja penkis inhibitorių sąveiką

norint įvertinti derinius draudimų sinergijos, mes skiriama sistemingam slopinimo septynių pavyzdinių mazgų ir jų 21 poravimas derinius. Šie septyni mazgai (paženklinti storio sienų 2 pav), buvo pasirinktas todėl, kad stiprūs ir konkretūs cheminiai inhibitoriai buvo galima nukreipti atitinkamus proteinkinazes biologinių eksperimentų (1 lentelė).

Naudojant asinchroninis atnaujinimo politiką (žr medžiagos ir metodus), mes imituoti cheminių draudimų poveikį verčia į konkrečias tikslines modelio mazgų būklę, kad būtų 0 (neaktyvus), tada apskaičiuojant gautą Atraktorius. Kiekvienas pavienių mazgų ar poros mazgų slopinimas buvo unikali Atraktorius. Tam tikrais atvejais sistema pasiekė sudėtingą Atraktorius, kurioje iš valstybių poaibis yra vedama pakartotinai (žr medžiagas ir metodus, ir S1 tekstas). Potencialių sudėtingų Atraktorius skaičiavimas yra sudėtinga, nes kombinatorinė sprogimo valstybių didelių loginių modelių. Norėdami susidoroti su šia problema, mes panaudojome modelis mažinimo metodą gauti suspausto modelį išsaugant pasirinktus narkotikų tikslus ir suspausta į valstybės perėjimo grafikus hierarchine tvarka (žr medžiagas ir metodus, ir [14]). Sumažintas loginį modelį (žr 3 pav ir S3 rinkinį) buvo gautas iteracijų pašalinti komponentus nenukreipta narkotikų, ir buvo pakankamai mažas, kad būtų galima išsamius asinchroninis modeliavimas ir išsamų apibūdinimą tiek stiprios ir sudėtingų pritraukėjai, taip sudarydamas sąlygas visais viengubo analizė ir poros draudimų.

Siekiant palengvinti aiškinimą, mes apibrėžė bendrą atsakymą, augimas
, atimant Antisurvival
vertę iš Prosurvival vertės
Skaitliuko parodymai mazgai (kiekvienas kelių vertinamas su būklės intervale nuo 0 iki 3), su vertės intervale nuo -3 iki +3. Jei pritrauk esančius unikalią stabilią būseną, į skaičiavimus augimas
buvo paprasta. Sudėtingų Atraktorius atveju mes naudojo vidutines vertes skirtumo Prosurvival UAB - Antisurvival
per visus priklausančių Atraktorius narių. Mes numanomas sinergiją, kai dviejų inhibitorių mišinys vertę už augimo
mažesnis už mažiausią vertę inhibitorių atskirai:

augimą (perturbation1 & perturbation2) < Min (augimas (perturbation1), augimo (perturbation2)),
kur perturbationN
yra komponento pasipiktinimas, N
.

Pavyzdžiui, , augimas (perturbationMEK & perturbationAKT)
= 0,5; kuris yra vertė mažesnė nei pastebėti pasipiktinimas arba MEK arba AKT: , augimas (perturbationMEK)
= 1,5; , augimas (perturbationAKT)
= 2.

modeliavimas prognozuojama penkis sinergetinį derinius (< 25% iš 21 galimų porų). Trys iš šių derinių įtraukti MEK kartu su PI3K, AKT ar p38. Likusios dvi sinergija įtraukti TAK1 su bet PI3K ar AKT (4 pav).

Jei įvertinti mūsų modelio prognozių pagrįstumą, buvo naudojamas eksperimentinio modelio prognozes realiu laiku ląstelėmis išbandyti cheminius inhibitorius septynių baltymais (1 lentelė) už jų gebėjimą sumažinti AGS ląstelių augimą viena ir kombinatorines formulių.

cheminių inhibitorių poveikis buvo analizuojamas naudojant strategiją remiantis LOEWE apibrėžimo sinergija [28 ], kurioje teigiama, kad sinergetinis sąveika veikia geriau nei tikėtasi priedų poveikis stebimas, kai inhibitorius kartu su savimi į "nulinės sąveika" eksperimentą. Kiekybiškai sinergetinį sąveiką, Combinatorial indeksas (PI) buvo apskaičiuojamas [29], remiantis augimo matuojamas 48 val įpylus inhibitorius. CI vertės svyruoja nuo nulio iki begalybės, ir vertybės mažesnė nei 1 rodo sinergetinį sąveiką.

Keturi iš penkių sinergijos prognozuotų mūsų loginio modelio buvo patvirtinta eksperimentiškai, su CI vertybių gerokai žemiau 0,5, kuris rodo stiprią sinergiją. Iš tiesų, didelę įtaką AGS ląstelių augimą buvo nustatyta, kai MEK arba TAK1 inhibitoriai buvo derinamas su PI3K arba akt inhibitoriais. Atitinkami augimo kreivės (5 pav) rodo, kad ląstelių augimą dviejų inhibitorių kartu, kiekvienas bent pusę savo GI50 koncentracijos (raudonos kreivės) yra gerokai mažesnis nei augęs arba akivaizdoje inhibitoriaus vien jo pilna GI50 koncentracija (žalia ir mėlyna kreivė). Priešingai, MEK ir p38 inhibavimo nebuvo galima patvirtinti, į Ląstelių augimo eksperimentams. Svarbu tai, mes nustatėme jokių klaidingų neigiamų prognozių, o tai reiškia, kad likusi inhibitorius derinius, prognozuojama, kad trūksta sinergetinį poveikį, iš tiesų nesugebėjo parodyti sinergiją mūsų ląstelių tyrimais. Kartu paėmus, mūsų modelis modeliavimas pasirodė esąs labai tiksliai ir teisingai prognozuoti 20 iš 21 derinių poveikį.

sinergija PI3K-MEK arba AKT-MEK draudimų jau pastebėtas įvairių navikų ląstelių [ ,,,0],6,30-34], tokiu būdu suteikiant didesnį pasitikėjimą į jo TAK1-PI3K ir TAK1-akt draudimų sinergiją. Taigi, šie nauji kombinatoryczne draudimų žada kandidatus lengvai galima pareikšti bandymais į vėžio ląstelių tipų diapazone.

Modelis rodo, pagrindinį vaidmenį FOXO į augimo slopinimo sąveika

Supratimas signalizacijos mechanizmus, sukeliančius sinergetinį draudimų yra labai svarbūs, nes ji gali prisidėti prie biologinių žymenų informaciniams gydymo atsakas identifikavimo įrenginiais, kurie gali tarnauti kaip vadovus pasirinkti iš nustatytų narkotikų sinergijos tinkamą gydymą už individualaus paciento arsenalą.

nagrinėjimas imituoti pasipiktinimas reiškiniai mūsų AGS loginio modelio atskleidė, kad FOXO, atstovaujanti proapoptotinį transkripcijos faktorius inaktyvuoja fosforilinimo [35], buvo sąveikauja įjungiama kartu MEK ir PI3K ar MEK ir AKT slopinimas (žr S1 tekstas). Įdomu tai, kad vienas slopinantis pasipiktinimas MEK, PI3K ar AKT nepakeitė FOXO veiklą (žr S1 Tekstas daugiau informacijos). Šie stebėjimai sutampa eksperimentinius išvadas žmogaus bambos venos endotelio ląstelių (HUVEC), kur inhibitoriai skirtos MEK ir AKT pranešamas sąveikauja aktyvuoti FOXO [36], rodo, kad mūsų modelis modeliavimas gali suteikti pagrindą biologiškai atitinkamų hipotezių apie molekulinę poveikio pasroviui nuo specialūs inhibitoriai.

Jei toliau tirti mechanizmus, susijusius su FOXO mes imituoti inhibitorius pasipiktinimas dėl FOXO grandininį iš modelio, ir nustatė, kad bendras slopinimas MEK ir PI3K rodomas ne tvirtesnis dauginimąsi slopinančio poveikio, palyginti su jų atitinkamą vieno slopinimo , Tai rodo, kad MEK-PI3K sinergija iš tiesų priklauso nuo FOXO. Dėl Kombinuotosios MEK ir AKT slopinimo, kad FOXO grandininį iš modeliuojant parodė tik nedidelį sumažėjimą sinergetinį poveikį kombinuoto MEK ir AKT slopinimo. Taigi tarp MEK ir AKT inhibitorių sąveika, atrodo, mažiau priklausomi nuo FOXO. Kartu šie modeliavimo rezultatai rodo, potencialiai įdomių skirtumų tarp proapoptozinis signalizacijos įvykius lyginant MEK-AKT slopinimas, palyginti su MEK-PI3K slopinimo.

mechaninė pagrindas sinergijos pastebėtus kai slopina TAK1-AKT, ar TAK1- PI3K, nežinoma. Įdomu tai, kad AGS modelis modeliavimas rodo, kad FOXO yra aktyvuojama, kai TAK1 slopina kartu su abiejų PI3K ar AKT, bet ne vieno draudimų. taip aktyvavimas FOXO yra potencialus tarpininkas taip pat sąveiką dalyvauja TAK1. Grįsdama šį modeliavimas parodė, kad tiek TAK1-PI3K ir TAK1-AKT sąveika buvo panaikinta, kai FOXO yra išjudinti-out, panašiai kaip ir MEK-PI3K slopinimo išvadą (žr S1 tekstas). Potencialiai ERK galėtų dalyvauti signalizacijos pasroviui TAK1. Tokiu atveju MAP kinazės kaskada gali atstovauti bendrą mechanizmą Susijęs sąveika susijusių MEK-PI3K ir MEK-AKT, ir tie, numatančią TAK1-PI3K ir TAK1-AKT. Tačiau mūsų AGS modeliuojant prognozuoja, kad ERK vis dar aktyvus po kartu slopindamas TAK1 ir PI3K arba TAK1 ir AKT. Tai gali reikšti, kad MEK /ERK nedalyvauja tolesniems poveikį slopinančio pasipiktinimas dalyvauja TAK1. Kitas kinazės potencialiai gali veikti kaip kryžminių taškas TAK1 ir PI3K /AKT signalizacijos. Šiuo atžvilgiu NLK (Nemo-kaip kinazės) yra įdomi kandidatas, nes ji yra žinoma, kad veikia pasroviui TAK1 [37], tarpininkauti slopinančio fosforilinimo FOXO [38].

modelis pagrįstas prielaida, kad FOXO aktyvavimo gali būti svarbi sinergetinį augimo slopinimo nėra rasite eksperimentinę paramą daugelio sąskaitų FOXO baltymų, veikiančių kaip tarpininkai citotoksinių chemoterapinių vaistų [39]. Tai rodo, kad dinaminė elgsena mūsų loginio modelio atkartoja bendrąsias savybes, kurios gali būti svarbūs įvairių tipų navikais diapazone.

Diskusijos

iš naujo priešvėžiniais vaistais plėtra daugiausia dėmesio skiriama narkotikų nukreiptas prieš konkrečius molekulinių taikinių. Tačiau klinikiniai paraiškos dažnai nuvilia, todėl tik praeinančius atsakymų po to atsparumas vaistams, kurie trukdo terapijos naudą. Tai atvedė į gydymo remiantis derinių narkotikų, skirta įvairaus signalo perdavimo kelių arba akytos procesus, su siekiant apriboti atsparumo vaistams evoliuciją nagrinėjimo ir tuo pačiu metu būtų galima sumažinti su narkotikais dozės mažinti, siekiant sumažinti narkotikų sukeltos toksiškos poveikis [2,3,40,41].

Šios stiprios paskatos kombinatorinė narkotikų gydymo iššūkį daugybės kombinacijų apsvarstyti ir tai, kad tam tikros narkotikų derinio veiksmingumas yra priklausomas nuo gamtos specifinis navikas. Taigi, atrasti apt narkotikų derinius tokiu tempu, yra suderinama su didžiule paieškos erdvę, kurią kelia daug vaistų ir įvairių vėžinių ląstelių spektro, tai yra privaloma kurti veiksmingas strategijas prognozuoti teigiamą Combinatorial gydymo atskirų vėžio.

Dabartinis pastangos ateiti į racionalaus pasirinkimo narkotikų kombinuotas gydymas naudojant pirminio naviko ląstelių kultūras ir ksenografiniuose studijas susiduria didelių išlaidų ir kintama norma sėkmės naviko ląstelių augimo slopinimo ir sunku gauti tikslius spėjimus per laikotarpį riboja ligos progresavimo [4,42-44]. Nors vėžys ląstelių linija kultūros retai galima atradimų, kurie gali būti tiesiogiai pervestų į klinikinėje aplinkoje, jie leidžia eksperimentinio tyrimo mechanizmus pagrindinių biologinę įvairovę ir patikimumą, todėl gali būti naudojamas ištirti strategijas siekiant nustatyti potencialiai efektyvių vaistų derinys gydymo. Todėl jie gali prisidėti prie sukurti didelį arsenalą palankiomis narkotikų derinius lydi prognozinių priemones, sudarančias sąlygas teise derinys pasirinkimas individualaus auglio. Tačiau net ir šiais korinio modelių, tai nėra įmanoma išbandyti visų galimų narkotikų deriniai ir taikymo režimai pakankamą spektro vėžio ląstelių tipų. Šiame kontekste skaičiavimo modeliavimas gali būti labai padėti sumažinti eksperimentinę paieškos erdvę.

Mes parodė, kaip loginis modelis pastatytas iš žinomo signalo perdavimas tinklo informaciją gali būti pritaikyta prie konkrečios vėžio ląstelių sistemos naudojant pradinius duomenis , taip, kad jis gali būti naudojamas prognozuoti sąveikaujantį ir ne-sąveikaujantį kombinatorines augimo stabdantį procedūros. Keturi iš penkių prognozuojama sinergetinio derinių buvo patvirtinta eksperimentiškai be klaidingų neigiamų prognozių. Su tokiu sėkmės rodiklis, jis būtų pakakę išbandyti tik 21 tirtų galimą vaistų deriniais ketvirtį ir dar nepraleisti jokios sinergetinį pora. Mūsų rezultatai teikia vilčių, atsižvelgiant į sėkmės rodiklis Pranešė iš neseniai DREAM iššūkis [7], kurioje būtų leidęs našiausias būdas sinergija prognozavimas perpus sumažinti patikros eksperimentų dydį. Tačiau yra svarbių skirtumų tarp mūsų studijų dizainu ir kad iš svajonių iššūkis: svajonė analizuojami transcriptome pakeitimus po plati veikimo chemoterapiniais narkotikų gydymo, o mes tyrė inhibitorių, nustatant konkrečius tikslus veiksmų, remdamasi tik informacija iš unperturbed sistemos <. Br>

Priešingai tinklo pagrindu strategijas, kurios dažniausiai naudoja koreliacijos analizę didelio masto duomenų rinkinių iš skirtingų ligų fenotipų [45,46], arba didelio masto ląstelių kultūros narkotikų pasipiktinimas duomenų mokyti modelius narkotikų reagavimo prognozes [6 , 7,9,47,48], mūsų modeliavimas pagrįstas strateginis išnaudoja mechaniškai molekulinė keliu žinias, turimą duomenų bazėse, kartu su pradiniais duomenimis iš Ramūs vėžinių ląstelių pasirinktos eksperimentinės sistemos. Tai reiškia, kad mūsų požiūris leidžia įdomių kandidatų efektyvių vaistų derinių parinkimo prieš atliekant faktinius narkotikų pasipiktinimas eksperimentus. Mūsų žiniomis tai nebuvo sėkmingai įrodė anksčiau.

reguliavimo tinklo modeliavimo dauguma požiūrių dėmesio signalizacijos renginius vairuoja konkrečių hormonų receptorių. Tai taikoma studijų tyrimo loginį modeliavimas suprasti pasekmes kištis savitojo augimo veiksnys signalo perdavimo atsakymų [16,18,49-51], taip pat į kiekybinius ir pusiau kiekybinio modeliavimo metodus, naudojamas prognozuoti sinergetinis signalo perdavimo pasipiktinimas poveikį [6,31,52]. Priešingai, mūsų požiūris rodo, kad tai yra įmanoma veiksmingai naudoti modelį atstovaujančių mobilųjį likimas sprendimų tinklas aktyviai augančių ląstelių neatsižvelgiant aiškiai jokio išorinio augimo skatinimo stimulas (pvz augimo hormono). Iš tiesų, mes teigiame, kad naudojant įmontuotu modelio plinta ląstelės, kaip atskaitos tašku narkotikų sinergijos analize Atraktorius suteikia gerą proxy už aktyviai augančių vėžio ląstelių būklę. Vėžio ląstelės augimo manoma, kad būti varomas augimo skatinimo dirgiklių įvairovės. Ne tik potencialus repertuaras šių signalų didelė, gana mažai informacijos apie jų signalinių mechanizmų yra žinomi. Todėl mes manome, kad galime apibendrinti jų poveikį apsvarstant šį signalus, skirta teikti kontekstą skatinti spartų augimą daugybė, todėl mes galime atmesti jokios išsamesnės informacijos. Šiuo pagrindu mes tilptų ilgalaikis kompleksinis varoma platinimu [1] dirba autonominius modelį, kur visi komponentai įtraukti reglamentuoja kiti mazgų modelį. Sudedamųjų veiklą konfigūracija gali būti numanomas iš pradinių biologinių žymenų matuojamas vėžinių ląstelių. Kartu šie modelis projektavimo principai leidžia mums sukurti dinamišką modelį pritaikytą prie konkrečių vėžio ląsteles, tačiau nepriklauso nuo aiškaus tarpląstelinio įėjimo iš savitojo augimo skatinimo veiksnių ( El
. G augimo
. Hormonai

• PLoS ONE: Asociacija mTOR ir AKT Gene polimorfizmas su jautrumu ir išgyvenimo skrandžio vėžio
• PLoS ONE: polimorfizmas DNR metiltransferazei 3b ir kartu su plėtros ir prognozavimo skrandžio vėžio