PLOS Computational Biologie: Discovery vun Cargolux Synergien an Gastric Cancer BTS virausgesot vun wärts Modeling

Wat VerfÜgung

Discovery vun efficace anti-Kriibs Drogenofhängeger Kombinatioune ass eng grouss Erausfuerderung, well experimentell Testen vun all méiglech Kombinatioune kloer onméiglech ass. Rezent Efforten ze computationally virauszesoen Drogenofhängeger geschéckt Äntwerte dëser experimentell Sich Plaz behalen, als Modell Definitiounen vertrauen generell op extensiv Drogenofhängeger perturbation Daten. Mir entwéckelt engem dynamical Modell eng Zell Schicksal Decisioun Netzwierk vun der AGS gastric Kriibs Zell Linn entsprëcht, haut op Hannergrond Wëssen aus Literatur an Datenbanken ofgebaut. Mir definéiert engem Set vu logesch Equatioune vun Zellen AGS Donnéeën observéiert recapitulating an hir baseline proliferative Staat. An deenen haut kennt Software GINsim, Modell Reduktioun an Simulatioun Kompressor Techniken sech mat de groussen Staat Plaz vum grousse logesch Modeller eens applizéiert a aktivéiert Simulatioune vum pairwise Programmer vun spezifesch sécher inhibitory chemeschen Substanzen. Eis Simulatioune virausgesot synergistic Wuesstem inhibitory Aktioun vu fënnef Kombinatioune vun insgesamt 21 méiglech opzefëllen. Véier vun der virausgesot Synergien sech zu AGS Zell Wuesstem real-Zäit assays, dorënner bekannt Auswierkunge vun kombinéiert MEK-AKT oder MEK-PI3K inhibitions, zesumme mat Roman synergistic Auswierkunge vun kombinéiert TAK1-AKT oder TAK1-PI3K inhibitions confirméiert. Eis Strategie verklengert der Ofhängegkeet op e priori Drogenofhängeger perturbation trotzdeem fir gutt-Zeeche sécher Netzwierker, andeems datt e Modell predictive vun combinatorial Drogenofhängeger Auswierkunge kann aus Hannergrond Wëssen op unperturbed an proliferating Kriibs Zellen opgrond ginn. Eis haut kennt Approche kënnt also zu preclinical Entdeckung vun efficace anticancer Drogenofhängeger Kombinatioune bedeelegen, an domat zu der Entwécklung vun Strategien Behandlung ze eenzelne Kriibs Patienten ze Schneider. VerfÜgung

Author Satz VerfÜgung

Fighting Kriibs mat Kombinatioune vun Drogen hëlt Succès vun Behandlung. Mä wéinst der grousser Zuel vun Drogen a entholl Varianten, et bleift eng enorm Erausfuederung fir efficace Kombinatioune z'identifizéieren. Fir dat Ganzt dat, entsprécht engem Set vu 150 Drogen méi wéi 10.000 méiglech pairwise Drogenofhängeger Kombinatiounen. Experimentell Testen vun all Méiglechkeeten ass haut onméiglech. Mir hunn e computational Modell entwéckelt, déi eis viraussiichtlech effikass Kombinatioune z'identifizéieren erlaabt, an dat seet gläichzäiteg Kombinatioune wahrscheinlech ouni Effekt gin. De Modell baséiert op spezifesch Kriibs Zell biomarkers aus unperturbed kriibserreegend Zellen kritt, an ass dunn extensiv automatiséiert Leeschtunge logesch dofir benotzt fir. Labo Testen vun Drogenofhängeger Äntwert Prognosen bestätegt Resultater fir 20 vun 21 Drogenofhängeger Kombinatioune, dorënner véier vu fënnef Drogenofhängeger Puer dermat ze synergistically Wuesstem inhibit. Eis Approche ass relevant ze preclinical Entdeckung vun efficace anticancer Drogenofhängeger Kombinatioune, an domat fir d'Entwécklung vun Strategien Behandlung ze eenzelne Kriibs Patienten ze Mooss VerfÜgung

Fro:. Flobak engem, Baudot A, Remy E, Thommesen L, Thieffry D , Kuiper M, et al. (2015) Discovery vun Cargolux Synergien an Gastric Cancer BTS vum wärts mosselen virausgesot. PLoS Comput Biol 11 (8): e1004426. Doi: 10.1371 /journal.pcbi.1004426 VerfÜgung

Redakter: Ioannis Xenarios, Schwäizer Institut vun Bioinformatik, USA VerfÜgung

Arnaque: 5 Mäerz 2015; Akzeptéiert: 3 Juli 2015; Publizéiert: 28. August 2015 zu

Copyright: © 2015 Flobak et al. Dëst ass eng oppen Zougang Artikel ënnert de Bedingunge vun der Lizenz CC BY verdeelt, déi bereet benotzen Genehmegungen, Distributioun, an Reproduktioun vun all mëttelgrouss, gëtt si vum original Auteur an d'Quell Kaiser VerfÜgung

Data Disponibilitéit: All Daten sinn bannent de Pabeier a seng Ennerstëtzung Informatiounen Fichieren VerfÜgung

Funding:. Dës Aarbecht vun der Zréck Comité tëscht der Zentralbank Norwegen Regional Gesondheet Autoritéit (RHA) an dem norwegesche Universitéit vu Wëssenschaft an Technologie (NTNU) ënnerstëtzt huet. war E Besuch vun der EMBO Short Bleift Gemeinschaft fir AB zu NTNU, Norwegen, Oktober-November 2013. Déi funders hu keng Roll am Etude Design, Daten Kollektioun an Analyse, Décisiounen ze publizéieren, oder Virbereedung vun der mëttelalterlech Handschrëft finanzéiert. VerfÜgung

Wettsträit Interessen:. D'Auteuren hunn deklaréiert, datt keng Competitioun Interessen existéieren VerfÜgung

Aféierung VerfÜgung

Et gouf laang am Fong dat Zukunft anticancer Behandlung combinatorial Approche ugeholl gëtt, zu deenen e puer spezifesch Anti-Kriibs Drogen Multiple Segele Fonctiounen oder Schwächten vun enger bestëmmter entholl zesummen Zil- [1-3]. D'Efficacitéit vun combinatorial Anti-Kriibs Traitementer kënnen weider duerch Ferizaj synergistic Drogenofhängeger Aktiounen beschwéieren ginn, dat heescht, datt verschidden Drogen Collectioun verwalte zesummen eng potentiated Effekt Verglach zu den eenzelne Drogen. Drogenofhängeger Synergy ass attraktiv, well et fir eng bedeitend Reduktioun vun der Doséierung vun den eenzelne Drogen erlaabt, iwwerdeems de gewënschte Wierkung engersäits. Synergien schätzen dofir d'Potential Behandlung Efficacitéit ze klammen ouni Single Drogenofhängeger Schrëtt ze Niveauen ebessen wou si bis ongewollt Reaktioune Féierung. Dofir, an preclinical Studien identifizéiert Synergien vertrieden interessant Kandidaten fir weider characterization zu Kriibs Modeller a Krankheete Prozesser. VerfÜgung

Aktuell Efforten positiv combinatorial Anti-Kriibs Therapien typesch vertrauen op grouss-Skala experimentell perturbation Donnéeën ze identifizéieren, entweder fir Decisioun iwwert spezifesch Patient Behandlung [4], oder fir d'Betreiung-Medeziner aneren nei Drogenofhängeger Kombinatioune ze schloen [5-8]. Dës Aarbecht, awer, Gesiichter Erausfuerderunge vun der grousser Sich Plaz beäntweren, datt déi experimentell Date ënnerstëtzt muss ginn, nees systematesch Recherchen fir efficace Kombinatioune Erausfuerderung. Desweideren, hëlt d'Zuel vun de Konditioune fir lafend dramatesch, wann een héich-Bestellung Kombinatioune, Multiple Drogenofhängeger dosages, séchert Akeef vun Drogenofhängeger Administratioun, an Diversitéit vun Kriibs Zell Typen an Patienten. Sou, workarounds ugestriewt gin muss de experimentell Sich Plaz vun Drogenofhängeger Kombinatioune an hir Applikatioun Verkéiersmëttel an Uerdnung ze reduzéieren eng qualifizéiert Repertoire vun geschéckt Therapien fir Medeziner Prozesser ze kréien, an schlussendlech Liwwerung vun personaliséiert Behandlung ze ënnerstëtzen. VerfÜgung

Computational Modeller sinn ëmmer ze soe Drogenofhängeger Effekter [6,9], mat dem Zil fir normalerweis eng Konsequenz an economize der experimentell Maximal benotzt. Fir substantiell Reduktioun vun der Zuel vun relevant Konditiounen ze erméiglechen, déi getest gi muss, esou Modeller géif Idealfall ouni de Besoin fir massive experimentell Drogenofhängeger perturbation Donnéeën gebaut ginn. Approche wou d'Formuléierung vun predictive Modeller kënnen op molekulare Daten aus unperturbed Kriibs Zellen sinn also attraktiv baséiert gin. VerfÜgung

Mir decidéiert op Boolschen an multilevel logesch Modeller ze konzentréieren, well si e relativ einfach Kierch vun der causalities aktivéiert Ënnerbewosstsinn molekulare Netzwierker, wéi Signal transduction an der Gentherapie reglementaresche Netzwierker. Desweideren, kann logesch Modell Simulatioune ginn dofir op Reseau Dynamik ze automatiséieren, souguer mat knapp Wëssen vun kinetescher Parameter [10-15], an hunn benotzt ginn ze beschreiwen an d'Behuele vun molekulare Netzwierker betraff zu Mënsch Krankheet virauszesoen [13,14] . Wéi haut kennt Efforten hunn fir Roman Anti-Kriibs Behandlung [16-23] fir d'Verständnis vun de Mechanismen Basisdaten Wuesstem Faktor entschlof sécher zu Kriibs Zellen an d'Selektioun vun de Kandidaten Zil- Proteinen bäigedroen. Während virdrun Studien d'Muecht vun logesch Modeller bewisen hunn eenzel Drogenofhängeger Aktiounen ze soe, verlängeren mer d'Benotze vun logesch haut kennt Auswierkunge vun combinatorial inhibition vun zwee oder méi Signal transduction Komponente fir virauszesoen. VerfÜgung

Mir Rapport de Bau vun engem logesche Modell opmierksam molekulare Mechanismen Mëtt ze bewosst Wuesstem vun der gastric adenocarcinoma Zell Linn AGS Kontrollfunktioun. No enger éischter Versammlung vun engem vollstännege sécher an reglementaresche Reseau vu allgemeng Signal transduction Wëssen, verbonne den logeschen Regelen mat all eenzel vun de 75 Modell Komponente sech mat baseline Daten aus aktiv wuessen AGS Zellen kritt raffinéiert. Déi doraus resultéierend logesch Modell war fir Drogenofhängeger Synergy Potential ënner 21 pairwise Kombinatioune vu siwen chemesche inhibitors ze bewäerten, all eng spezifesch sécher Komponent gezielt. Model Simulatioune proposéiert fënnef Kombinatioune vun inhibitors synergistic ze ginn, véier vun deenen duerno zu Zell Wuesstem Experimenter bestätegt ginn hätt. Wichtegst, keent vun den duerch den Model virausgesot Kombinatioune Net-synergistic ugewisen synergistic Wuesstem inhibitory Auswierkunge vun eiser bewosst assays gin, i.e. keng falsch Negativer waren observéiert. Eis Resultater weisen, datt eis logesch Modell gebaut, ouni de Gebrauch vun initial grouss-Skala inhibitor perturbation Donnéeën, Schlëssel molekulare reglementaresche Mechanismen recapitulates Wuesstem vun AGS Zellen zu enger Art Basisdaten dat erfollegräicht Cepheid vun der synergistic Effet vun inhibitor Kombinatioune vun experminteller Zell Kulturen erlaabt. Opgewäert duerch de Modell, identifizéiert mir zwee etabléierten synergistic Drogenofhängeger Molekülle an entdeckt zwee Synergien net virdrun an Untersuchungshaft. VerfÜgung

Resultater VerfÜgung

Allgemeng Strategie fir d'Cepheid an Confirmatioun vun Drogenofhängeger Synergien VerfÜgung

An fir exerting combinatorial Drogenofhängeger Behandlungen synergistically inhibition vun Kriibs Zell Wuesstem ze entdecken, mir entwéckelt engem fort fun der Strooss computational an experimentell Analysë kombinéiert Drogenofhängeger Synergien (Lalumi 1). VerfÜgung

eis haut kennt Prozedur integréiert engem priori ze soe validéieren
biologescher Wëssen op intracellular sécher Weeër mat baseline Daten aus AGS gastric adenocarcinoma Zellen. Den Design Prinzipien vun eiser Analyse sinn duerch d'Viraussetzung opgewäert datt Wuesstem vun kriibserreegend Zellen haaptsächlech duerch Mechanismen Undriff ass déi dësen Zellen aktivéiert eng breet Palette vu Wuesstem förderen Signaler vun der Ëmwelt zu auszenotzen. Dësen Aspekt vun Ausriichtung, nohalteg multifactor-Undriff Kriibs Prolifératioun [1] ass duerch de Bau vun der reglementaresche Netzwierk wéi engem Self-haltege Modell hei: mir och nëmmen Wirbelen datt déi aner Wirbelen am Modell reglementéiert ginn. D'gewielt Design vermeide mer der brauchen Auswierkunge vun spezifesch Wuesstem Faktor kenne ze Modell, amplaz integréierte Äntwerte vun enger grousser Zuel vu Wuesstem förderen stimuli que, observéiert wéi wann d'Aktivitéit vun sécher gouffen (Proteinen an Genen) Fliessband am Modell agebaut. Et geet aus dësem datt d' de facto VerfÜgung Wuesstem förderen Konfiguratioun vun esou engem Self-haltege Modell kann an der Kriibsfuerschung Zellen gemooss observéieren baseline biomarkers gegrënnt ginn. VerfÜgung

No engem Modell Reduktioun Schrëtt, wou mat siwen bekannte chemeschen inhibitors Niveau Wirbelen a logics fir Drogenofhängeger Ziler an phenotypic accordéieren zréckbehalen, ass de Modell fir ustrengend Simulatioune vum Effet vun pairwise Node inhibitions benotzt. Endlech, sinn de Wuesstem inhibitory Auswierkunge vun dëse Drogenofhängeger Kombinatioune op AGS Zellen experimentally getest. VerfÜgung

wärts haut kennt vun gastric adenocarcinoma Zell Schicksal Décisiounen VerfÜgung

Bau vun enger reglementaresche Grafik Schlëssel sécher Weeër opmierksam gemaach. VerfÜgung

AGS Zellen Hafe kennen vill Genen Zeechesaatz Schlëssel sécher Komponente bekannt an gastric adenocarcinoma dereguléierte ze ginn, fir zB Komponente vun MAPK, PI3K, Wnt /β-catenin an NF-κB Weeër [24,25]. Baséierend op Wëssen afonnt vun Datebanke a wëssenschaftleche Publikatiounen, mir Informatiounen iwwer d'MAPK Weeër integréiert hunn (JNK, p38 MAPK an Erk), de PI3K /AKT /mTOR Édouard de Wnt /β-catenin Passerelle, an der NF-κB Passerelle, souwéi crosstalk tëscht dës Weeër (kuckt Lalumi 2, spontan a Methoden, an S1 Text). Déi doraus resultéierend Reseau regruppéiert 75. sécher an reglementaresche Komponente (Proteinen, FAQ investéiert an Genen) an 149 ausernee Interaktiounen. Zwee readout Wirbelen (accordéieren), genannt Prosurvival VerfÜgung a Antisurvival VerfÜgung, agebaut zu Zell Schicksal phenotypes vertrieden. D'reglementaresche Grafik mat configuréieren ass zu SBML Format (kuckt S1 Donnéeën an S1 Table) sinn. VerfÜgung

Bau vun engem logeschen Modell. VerfÜgung

D'reglementaresche Reseau an eng logesch Modell déngen, wou déi lokal Aktivitéit Staat vun all Volet (Node) vun engem Boolschen Variabel vertruede war (Buvette Wäerter 0 oder 1). E puer Wirbelen sech verbonne mat multileveled Verännerlechen: déi zwee Wasserstoff Wirbelen, Prosurvival VerfÜgung a Antisurvival VerfÜgung, all véier Wäerter huelen (0, 1, 2, 3), an hirem direkten Offloss Wirbelen, Caspase 3/7 an CCND1, all huelen dräi Wäerter (0, 1, 2). Dës multilevel Variabel Wirbelen sinn nëmmen fir Wirbelen letzebuergescht d'accordéieren vun de Modell benotzt, an erlaabt eis graded Wuesstem förderen /inhibitory Effekter ze Modell (kuckt spontan a Methoden a S1 Text). Eng logesch Formule war mat all Komponent assoziéiert, Definitioun wéi hir Aktivitéit Niveau vun deene vu senge Legislateuren kontrolléiert ass. Eis Default Approche war all activating Reglementatioun vun engem Zil- mat der Boolschen Opérateur ze kombinéieren ODER VerfÜgung, an inhibitory Reglementatioun vun engem Zil- mat de Bedreiwer AN NET VerfÜgung (wéi am [21]). Dëst beinhalt datt all activator voll der Zil- Node an dem Fehlen vun inhibitory Aktivitéit aktivéieren kann. Ausserdeem, kann d'Aktioun vun all inhibitory regulator vollstänneg der Zil- inhibit, och an der Präsenz vun Infor- activating aus een oder méi activators. Op der Basis vun der biologescher Wëssen a Literatur Rapporten, méi spezifesch Regelen, fir verschidde Komponente vun de Modell definéiert goufen (kuckt S1 Text). Fir d'β-catenin Passerelle an allem, raffinéiert mer logesch Regele vun Wirbelen representéiert Aktivitéit vun β-TrCP (de β-catenin Zerstéierung Komplex), TCF (eng Zilscheif vun β-catenin Aktivitéit), an den Node representéiert Aktivitéit vun β-catenin selwer. VerfÜgung

an all Kéier, ass de globalen Zoustand vun de System vun enger diskret Vecteure representéiert der Boolschen oder multilevel Aktivitéit Wäerter fir all Reseau Komponente [26] mat. Wéi all Node Staaten iteratively zu Simulatioune aktualiséiert ginn converges de Modell fir seng attractors, déi eenzeg global fix Staaten an einfach attractors vertrueden, oder baut vun Staaten ëmmer am Komplex attractors traversed. Baséierend op de reglementaresche Grafik a logesch Regelen uewendriwwer definéiert, déi mir e mächtege sind zu GINsim ëmgesat all stabil Staaten vun de Modell fir auszerechnen. VerfÜgung

de Modell mat Respekt ze calibrate AGS Zellen zu aktiv wuessen, am Verglach mir Node Staat Prognosen géint AGS baseline uweist Observatiounen zu der Literatur gemellt. Mir iwwerschafft 72 wëssenschaftlech Publikatiounen a fonnt 219 Experimenter mat AGS Zellen proliferating Informatiounen iwwert d'Aktivitéit vun Proteinen an eise Modell vertrueden (kuckt S1 Text an S2 Table) ëmzesetzen. Mir hate engem Ziel vun 21 Proteinen fir déi d'Aktivitéit Date vun e puer onofhängeg awer konsequent Rapporten ënnerstëtzt gouf. Benotzt dëse experimentell Observatioune als Richtlinne fir "Gold Standard" FAQ Aktivitéiten am AGS Zellen aktiv wuessen, am Verglach mir de Staat vun all vun hinnen mat hirem Niveau vun der berechnen attractor vun de Modell. Zu engem eenzege stabil Staat mat Aktivitéit Niveau vun all Modell Voleten, déi logesch Regele vun Komponente vun der Erk Passerelle (SHC1, SOS, Raf, MEK an Erk) kritt huet definéiert d'Observatioun nozedenken dass Erk zu proliferating AGS Zellen aktiv ass (kuckt S1 Text an S2 Table). No dësen Ännerungen, beweist de Modell optimiséiert gin: d'observéiert attractor vun der unperturbed Modell grëndlech eng stabil Staat war vun experminteller Observatioune vun unperturbed wuessen AGS Zellen corroborated, wéi d'Wäerter vun de all 21 Wirbelen datt mir kënnen sech Match FAQ Rapport ze kontrolléieren Aktivitéiten (kuck S1 Text, S3 an S4 Bedeitung). Zousätzlech, de Wäert vun der readout Wirbelen Prosurvival VerfÜgung bei sengem Maximum war, an Antisurvival bei sengen mindestens representativ staark Verbreedung ( Prosurvival VerfÜgung = 3, an Antisurvival VerfÜgung = 0). Dëse Modell stabil Staat ass deemno konsequent mat publizéiert Wëssen iwwer molekulare Staaten an aktiv wuessen AGS Zellen. Dëse Modell och mat de Resultater vun publizéiert perturbation Experimenter vun AGS Zellen (kuckt S1 Text an S6 Table) respektéiert. Déi doraus resultéierend logesch Modell, mat der Software GINsim v2.9 encoded, ass zu Lalumi 2. Déi entspriechend GINsim Fichier gewise gëtt als S2 Donnéeën gëtt. VerfÜgung

An silico VerfÜgung Simulatioune soe fënnef inhibitor Synergien

fir Kombinatioune vun inhibitions fir Synergy ze evaluéieren, do hu mer op der systematesch inhibition vun siwen Modell Wirbelen a seng 21 pairwise Kombinatiounen. Dës siwen Wirbelen (Knäppchen mat décke Grenzen an Lalumi 2) waren gewielt well mächtegst a speziell chemesch inhibitors fir gezielt entspriechend FAQ kinases zu biologeschen Experimenter sinn sech (Table 1). VerfÜgung

deems en asynchronous Upasse Politik (kuckt spontan a Methoden), surfen mir den Effet vun der chemescher inhibitions vun der Staat speziell geziilte Modell Wirbelen onfairen ginn 0 (schaffen), an dann Rechenzäit doraus attractor. All inhibition vun eenheetlechen Wirbelen oder Puer Wirbelen Nerve eng eenzegaarteg attractor. An e puer Fäll erreecht de System engem Komplex attractor, an deem en Ziel vun Staaten traversed ass ëmmer (kuckt spontan a Methoden a S1 Text). D'Berechnung vun Potential komplex attractors ass eng Erausfuerderung, well vun der combinatorial Explosioun vun Staaten fir grouss logesch Modeller. Fir mat dësem Problem eens, mir e Modell Reduktioun Methode benotzt, fir e Kompresser Modell kritt der gewielter Drogenofhängeger Ziler konservativ, a compacted de Staat Transitioun Grafike zu enger Hierarchie Manéier (kuckt spontan a Methoden a [14]). D'reduzéiert logesch Modell (kuckt Lalumi 3 an S3 Donnéeën) vun iteratively Stoppen Komponente kritt war net vun Drogen cibléiert, a gouf genuch kleng ustrengend asynchronous Simulatioune an en- characterization souwuel stabil Staaten a komplex attractors ze erlaben, doduerch kënne vun der Analys vun all eenzel an Puer inhibitions. VerfÜgung

fir Interpretatioun bescheed, definéiert mir de globale Äntwert Wuesstem VerfÜgung, déi de Wäert vun subtracting Antisurvival VerfÜgung vun der Valeur vun Prosurvival
readout Wirbelen (all-Multi opgewäert mat Zoustand vun 0 bis 3 rangéiert), mat engem Wäert Gamme vun -3 bis +3. Wann der attractor eng eenzegaarteg stabil Staat aus, d'Berechnung vun Wuesstem VerfÜgung war einfach. Am Fall vun komplex attractors benotzt mir d'mengen Wäerter vun der Differenz Prosurvival VerfÜgung - Antisurvival VerfÜgung iwwer all Staaten op der attractor gehéiert. Mir opgrond Synergy kommen der Kombinatioun vun zwee inhibitors fir e Wäert produzéiert Wuesstem VerfÜgung manner wéi de klengste Wäert vun der inhibitors individuell:

Wuesstem (perturbation1 & perturbation2) &Si besteet; Min (Wuesstem (perturbation1), Wuesstem (perturbation2)), VerfÜgung wou perturbationN VerfÜgung der perturbation vun Volet ass N VerfÜgung. VerfÜgung

Zum Beispill, Wuesstem (perturbationMEK & perturbationAKT) VerfÜgung = 0,5; dat ass e Wäert méi niddreg wéi mat Wierkung observéiert vun entweder MEK oder AKT: Wuesstem (perturbationMEK) VerfÜgung = 1,5; Wuesstem (perturbationAKT) VerfÜgung = 2. VerfÜgung

D'Simulatioune virausgesot fënnef synergistic Kombinatioune (&Si besteet; 25% vun den 21 méiglech opzefëllen). Dräi vun deene Kombinatioune Debate MEK, zesumme mat PI3K, AKT oder p38. Déi zwou reschtlech Synergien Debate TAK1 mat entweder PI3K oder AKT (Lalumi 4). VerfÜgung

hun Confirmatioun vum Modell Prognosen VerfÜgung

d 'Validitéit vun eise Modell Prognosen ze bewäerten, eng real-Zäit Zell assay benotzt gouf chemesche inhibitors vun der siwen Proteinen (Table 1) fir hir Fähegkeet AGS Zell Wuesstem an eenzeg an combinatorial Formuléierungen. VerfÜgung

ze limitéieren den Effet vun der chemescher inhibitors zu Test war eng Strategie analyséiert Hëllef baséiert op Loewe d'Definitioun vun Synergy [28 ], wat dat engem synergistic Interaktioun Staaten stécht besser wéi déi observéiert additive Effekt erwaart wann en inhibitor mat sech zu engem "Null-Interaktioun" Experimenter kombinéiert ass. Fir synergistic Interaktioune ofgedonkelt, e combinatorial index (CI) war berechent [29], baséiert op Wuesstem gemooss 48 Stonnen no inhibitors Schan. CI Wäerter Gamme vun null bis vermécht, a Wäerter ënnert 1 weg synergistic Interaktioune. VerfÜgung

Véier vun de fënnef Synergien vun eis logesch Modell virausgesot huet experimentally bestätegt, mat CI Wäerter gutt ënnert 0,5, déi staark Synergy ugëtt. Iwwerhaapt, war e staarken Effekt op AGS Zell Wuesstem fonnt wann MEK oder TAK1 inhibitors mat PI3K oder AKT inhibitors kombinéiert huet. Déi entspriechend Wuesstem Kéiren (Lalumi 5) weisen, datt Zell Wuesstem an der Presenz vun zwou inhibitors kombinéiert, all um Halschent hir GI50 Konzentratioune (violett Kéieren) ass mat Ofstand méi niddreg wéi Wuesstem an der Präsenz vun lwwerzegong eleng GI50 Konzentratioun (gréng op seng voll inhibitor an blo Kéieren). Am Géigesaz, hätt d'Kombinatioun vun MEK an p38 inhibition net an der Zell Wuesstem Experimenter bestätegt gin. Wichtegst, observéiert mir keng falsch negativ Prognosen, dat heescht, datt inhibitor Kombinatioune de Rescht, virausgesot synergetic Effekter opgepasst, jo Synergy an eiser bewosst assays ze affichéieren gescheitert. Geholl zesummen, beweist eis Modell Simulatioune héich genee ze sinn, richteg d'Auswierkunge vun 20 vun den 21 Kombinatioune virausgesot. VerfÜgung

Synergien vun PI3K-MEK oder AKT-MEK inhibitions schonn zu enger Rei vun entholl Zellen observéiert ginn [ ,,,0],6,30-34], déi also weider Vertrauen an d'Synergien vun TAK1-PI3K an TAK1-AKT inhibitions. Dofir, dëse Roman combinatorial inhibitions verspriecht Kandidaten erhale atomar experimentell Testen an enger Rei vu Kriibs Zell Typen. VerfÜgung

Model mobiliséiert eng Schlësselroll fir FOXO zu Wuesstem inhibition Synergy VerfÜgung

verstoen der sécher Mechanismen Basisdaten synergistic inhibitions vun héich interessant ass, well et un der Identifikatioun vun biomarkers praktesch vun Behandlung Äntwert bäidroen kënnen, déi den Scouten aus eng arsenal vun etabléierten Drogen Synergien d'Recht verstoussen den eenzelne Patient. VerfÜgung

Examen déieren déngen vläicht surfen perturbation Effete mat eiser AGS logesch Model verroden datt FOXO, vertrëtt pro-apoptotic Transkriptiouns Faktoren inactivated vun phosphorylation [35], synergistically vun kombinéiert MEK an PI3K oder MEK an AKT inhibition (kuckt S1 Text) ausgeléist gouf. Spannen, huet eenzeg inhibitory perturbation vun MEK, PI3K oder AKT net FOXO Aktivitéit änneren (kuckt S1 Text fir méi Detailer). Dës Observatioune Match experimentell Conclusiounen am mënschleche umbilical verfeelt endothelial Zellen (HUVEC), wou inhibitors gezielt MEK an AKT Untersuchungshaft sinn ze aktivéieren synergistically FOXO [36], wat drop hindeit, datt eise Modell Simulatioune eng Basis fir biologically relevant hypotheses op molekulare Effekter déi kann matgeholl vun spezifesch inhibitors. VerfÜgung

fir weider d'Mechanismen ermëttelen FOXO sensibiliséieren mir surfen der inhibitor Wierkung vun engem FOXO hummeren-out Modell, an fonnt dass kombinéiert inhibition vun MEK an PI3K ugewisen kee verstäerkte Wuesstem inhibitory Effekt am Verglach zu hire jeeweilegen Single inhibition . Dat bedeit, datt d'MEK-PI3K Synergy jo op FOXO hänkt. Fir d'kombinéiert MEK an AKT inhibition, déi FOXO hummeren-out Modell Simulatioune zougedréckt nëmmen eng kleng Baisse vum synergistic Effet vun kombinéiert MEK an AKT inhibition. D'Synergy tëscht MEK an AKT inhibitors schéngt also manner op FOXO ofhängeg ze ginn. Geholl zesummen, proposéiere dës Simulatioun Resultater potenziell interessant Ennerscheeder tëschent pro-apoptotic sécher Evenementer wou MEK-AKT inhibition versus MEK-PI3K inhibition vergläichen. VerfÜgung

D'mechanistic Basis vun der observéiert Synergien wann TAK1-AKT inhibiting, oder TAK1- PI3K, ass onbekannt. Spannen, show AGS Modell Simulatioune datt FOXO ageschalt ass, wann TAK1 a Kombinatioun mat entweder PI3K oder AKT inhibited ass, mä net déi eenzeg inhibitions. Aktivatioun vun FOXO ass also eng potentiell Vermëttler och fir d'Synergien sensibiliséieren TAK1. An Ënnerstëtzung vun deem, zougedréckt Simulatioune datt souwuel TAK1-PI3K an TAK1-AKT Synergien ofgeschaf goufen, wann FOXO Uewerschenkel-out ass, ähnlech zu der Opklärung vun MEK-PI3K inhibition (Zréck S1 Text). Potenziell, konnt Erk zu sécher afgerappt vun TAK1 Équipe ginn. An deem Fall kéint de MAP kinase CASCADE eng gemeinsam Mechanismus am Synergien agebonne vertrieden sensibiliséieren MEK-PI3K a MEK-AKT, an deenen sensibiliséieren TAK1-PI3K an TAK1-AKT. Mä eis AGS Modell Simulatioune viraus datt Erk no kombinéiert inhibition vun TAK1 nach aktiv ass an PI3K oder vun TAK1 an AKT. Dëst kann uginn dass MEK /Erk net an der afgerappt Effekter vun der inhibitory Wierkung sensibiliséieren TAK1 Équipe ass. Aner kinase kéint eventuell eng Funktioun als Punkt vun crosstalk fir TAK1 an PI3K /AKT sécher. An dëser Hisiicht, NLK (Nemo-wëll kinase) ass en interessante Kandidat wéi se matgeholl vun TAK1 ze handelen ass bekannt [37], mediating inhibitory phosphorylation vun FOXO [38]. VerfÜgung

D'Model-baséiert Virschlag datt FOXO Aktivéierung vläicht fir synergistic Wuesstem inhibition wichteg ginn et fannen experimentell Ënnerstëtzung vun villen Konte vun FOXO Proteinen als mediators vun cytotoxic chemotherapeutic Drogen handele [39]. Dëst deit drophin, datt de dynamical Verhalen vun eisen logesch Modell Glattauer Eegeschafte recapitulates datt fir eng Rei vu verschiddene entholl Zorte relevant kann. VerfÜgung

Diskussioun VerfÜgung

D'Entwécklung vum Roman Anti-Kriibs Medikamenter bezitt sech virun allem op Drogen géint spezifesch molekulare Ziler française. Allerdéngs hunn de Medeziner Uwendungen oft enttäuschenden ginn, deen nëmmen zu flüchteg Äntwerte vun Drogenofhängeger Resistenz duerno déi Therapie Virdeeler behënneren. Dësen huet zu der Contrepartie vun Therapien gefouert baséiert op Kombinatioune vun Drogen gezielt anescht wéi sécher Weeër oder bewosst Prozesser, mat dem Zil d'Entwécklung vun Drogenofhängeger Resistenz zu restrain an der selwechter Zäit erlaben fir eng Reduktioun vun Drogenofhängeger Doséierung, Drogen--entschlof gëfteg ze niddreg Effekter [2,3,40,41]. VerfÜgung

Dës staark Ureizer fir combinatorial Drogenofhängeger Behandlung sinn duerch de ville Kombinatioune erausgefuerdert ze considéréieren a vun der Tatsaach, dass d'Efficacitéit vun enger bestëmmter Drogenofhängeger alleng op der Natur ofhängeg ass vun déi spezifesch entholl. Sou, an och Medellin Kombinatioune op engem Score mat de massive Sich Plaz vun der vill Drogen an diversen Kriibs Zell Spektrum zougemaach kompatibel entdecken, ass et Musse efficace Strategien ze entwéckelen positiv combinatorial Behandlung fir eenzel Cancers virauszesoen. VerfÜgung

Aktuell Efforten fir eng konsequent Choix vun Drogenofhängeger geschéckt Therapie ze kommen vun der Primärschoul entholl Zell Kulturen a xenograft Studien benotzt ginn, déi héich Käschten an eng Variabel Taux vun Succès an entholl Zell Wuesstem inhibition eriwwer, a probéieren héich genee Prognosen bannent der Zäitschinn duerch Krankheet limitéiert ze kréien Werdegang [4,42-44]. Iwwerdeems Kriibs Zell Linn Kulturen seelen fir Entdeckungen erméiglechen datt direkt zu engem Medeziner Kader transferéiert ginn, si fir experimentell Enquête vun Mechanismen do erlaben biologesch Diversitéit an Segele Basisdaten a also benotzt ka Strategien ze entdecken potenziell effikass Drogenofhängeger geschéckt Therapien ze identifizéieren. Si kënnen also och e grousse arsenal vun avantagéis Drogenofhängeger Kombinatioune vun prognostic Handwierksgeschir Meldunge der Wiel vun der richteger Formatioun fir d'individuell entholl begleet ze etabléieren. Mä och an dësen bewosst Modeller, ass et net machbar all Potential Drogenofhängeger Kombinatioune an Applikatioun Verkéiersmëttel fir e genuch Spektrum vu Kriibs Zell Zorten ze testen. An dësem Kontext, kann computational haut kennt vun grouss Hëllef sinn d'experimentell Sich Plaz ze reduzéieren. VerfÜgung

Mir hunn jo bewisen, wéi eng logesch Modell aus bekannt Signal transduction Reseau Informatiounen gebaut kënnt zu engem bestëmmten Kriibs Zell System Eenzelnen ginn andeems baseline Donnéeën esou, datt et benotzt ka synergistic an net-synergistic combinatorial Wuesstem-impeding Fleeg fir virauszesoen. Véier vun de fënnef virausgesot synergistic Kombinatioune sech experimentally mat kee falsch negativ Prognosen confirméiert. Mat sou engem Succès Tarif, géif et genuch ze testen hunn nëmmen e Véirel vun der 21. méiglech Drogenofhängeger Kombinatioune propagéieren an nach net all synergistic Pair verpassen. Eis Resultater encouragéiere am Liicht vun den Taux Succès vun de leschte Dann Géigespiller gemellt [7], wou déi beschte-leeschtungsfäeg Method vun Synergy Cepheid erlaabt hätt der Gréisst vum Schädel Experimenter halving. Mä et sinn wichteg Ënnerscheeder tëscht eisen Etude Design an déi vun Dream Erausfuerderung: Dann transcriptome Ännerungen folgenden breet-handele chemotherapeutic Drogenofhängeger Behandlungen analyséiert, wann mir d'Aktioun vum inhibitors mat spezifeschen Ziler ze propagéieren, nëmmen op Informatiounen aus der unperturbed System haut <. br>

Géigesaz zu Netzwierk-baséiert Strategien, déi allgemeng Korrelatioun Analyse vun grouss-Skala Daten aus verschiddene Krankheet phenotypes benotzt [45,46], oder grouss-Skala Zell Kultur Drogenofhängeger perturbation Donnéeën Modeller fir Drogenofhängeger Äntwert Prognosen ze trainéieren [6 , 7,9,47,48], eis haut kennt-baséiert Strategie Merite mechanistic molekulare Passerelle Wëssen, sinn zu Datebanken, zesumme mat baseline Daten aus der unperturbed Kriibs Zellen vun de gewielt experimentell System. Dat heescht, datt eis Approche fir d'Auswiel vun interessante Kandidate fir efficace Drogenofhängeger Kombinatiounen erlaabt virun tatsächlech Drogenofhängeger perturbation Experimenter funktionéiert. Fir eist Wëssen huet dëst virun erfollegräich bewisen net ginn. VerfÜgung

D'Majoritéit vun reglementaresche Reseau haut kennt Approche Schwéierpunkt op Evenementer Hausse vun spezifesch Hormon kenne sécher. Dëst zielt fir Studien logesch haut kennt enquêtéiert Konsequenze vun interfering mat spezifesche Wuesstem Faktor Signal transduction Äntwerte verstoen [16,18,49-51], souwéi bis grouss ass an semi-grouss ass haut kennt benotzt Approche den Effet vun synergistic Signal transduction Wierkung ze soe [6,31,52]. Am Géigesaz, beweist eiser Approche, datt et méiglech ass effektiv e Modell ze benotzen eng Zell Schicksal Decisioun Réseau an aktiv wuessen Zellen ouni que explizit keng extern Wuesstem-Spur Impulser (e.g. Wuesstem Hormon) vertrëtt. Iwwerhaapt, streide mir, datt d'attractor vun engem Self-Texter mat Modell vun enger proliferating Zell als Referenz Punkt fir Drogenofhängeger Synergy Analyse fir de Staat aktiv wuessen Kriibs Zellen e gutt Proxy gëtt. Cancer Zell Wuesstem ass als vun enger grousser Zuel vu Wuesstem förderen stimuli gefuerene gin. Net nëmmen ass d'Potential Repertoire vun dëse Signaler substantiell, relativ wéineg Detailer iwwert hir sécher Mechanismen bekannt ass. Mir huelen dofir, datt mir hir Wierkung vun que dëser grousser Zuel vun Signaler engem Kontext sécherlech Wuesstem förderen, fir zesummen kënnen an dass mer keng weider Detailer dofir entloossen kann. Op dëser Basis huele mir eng nohalteg multifactor-Undriff Prolifératioun [1] vun engem Self-haltege Modell astellen, wou all abegraff Komponente vun anere Wirbelen am Modell reglementéiert ginn. Der Configuratioun vun Komponent Aktivitéite kann dann aus baseline zu kriibserreegend Zellen gemooss biomarkers opgrond ginn. Zesumme, erméiglechen dëse Modell Design Prinzipien eis eng dynamesch Modell ze bestëmmter Kriibs Zellen, nach net ofhängeg op ausdrécklechen extracellular Input vu spezifesche Wuesstem förderen Agenten ( E VerfÜgung. g VerfÜgung. Wuesstem liicht Eenzelnen ze generéieren

• PLOS NËMMEN: Association vun MTOR an AKT Gene schiefgang mat waat an Iwwerliewe vun Gastric Cancer
• PLOS NËMMEN: Polymorphism vun DNA Methyltransferase 3B a Association mat Entwécklung an hätt am Gastric Cancer