PLOS Computational Biology: Discovery of Drug Szinergiára gyomorrákban sejtek által jósolt Logical Modeling

absztrakt katalógusa

Discovery hatékony rákellenes gyógyszer-kombinációk nagy kihívást jelent, mivel a kísérleti ellenőrzése minden lehetséges kombinációját nyilvánvalóan lehetetlen. Újabb erőfeszítéseket számítási megjósolni a gyógyszer-kombináció válaszok megtartja ezt a kísérleti keresési térben, mint a modell definíciók általában támaszkodnak kiterjedt kábítószer perturbáció adatok. Kidolgoztunk egy dinamikus modellt képviselő sejtsors döntés hálózat az AGS gyomorrák sejtvonal támaszkodva háttértudás kivont irodalom és az adatbázisok. Mi határozza meg egy sor logikai egyenletek feleleveníteni AGS adatok megfigyelt sejtek a kiindulási proliferatív állapot. A modellező szoftver GINsim, modell csökkentése és szimulációs tömörítési technika alkalmazásával megbirkózni a hatalmas állapottér nagy logikai modellek és szimulációk lehetővé páronként alkalmazások specifikus jelátviteli gátló vegyi anyagok. A szimulációk megjósolt szinergetikus növekedést gátló hatását öt kombinációk, összesen 21 lehetséges pár. Négy az előre jelzett szinergiákat is megerősítette AGS sejtnövekedést valós idejű vizsgálatok, beleértve az ismert hatásai kombinált MEK-AKT vagy MEK-PI3K gátlásokat, valamint új szinergikus hatását kombinált TAK1-AKT vagy TAK1-PI3K gátlások. Stratégiánk csökkenti a függést a priori gyógyszer perturbáció kísérletezés jól jellemzett jelátviteli hálózatok bizonyítva, hogy a modell prediktív kombinatorikus gyógyszerhatás lehet következtetni háttértudás háborítatlan és osztódó rákos sejteket. A modellezési megközelítés ily módon hozzájárul a preklinikai felfedezés hatékony rákellenes gyógyszer-kombinációk, és ezáltal a fejlesztési stratégiák, hogy személyre szabott kezelés az egyes rákos betegek. Katalógusa

Szerző összefoglaló katalógusa

a rák elleni küzdelemben a gyógyszer-kombinációkkal növekszik kezelés sikerét. Azonban, mivel a nagyszámú drogok és tumor variánsok, továbbra is óriási kihívás azonosítani hatékony kombinációk. Ennek illusztrálására, egy sor 150 gyógyszerek megfelel több mint 10.000 lehetséges páronként gyógyszer-kombinációk. Kísérleti vizsgálatok minden lehetőség nyilvánvalóan lehetetlen. Az általunk kifejlesztett egy számítógépes modellt, amely lehetővé teszi számunkra, hogy azonosítsuk feltehetően hatékony kombinációja, és amely egyszerre sugallja kombinációk valószínűleg hatás nélkül. A modell alapján meghatározott ráksejt biomarkerek nyert háborítatlan rákos sejtek, és ezután végrehajtására használt kiterjedt automatizált logikus érvelés. Laboratóriumi vizsgálatok A gyógyszerre adott válasz előrejelzések megerősítették eredménye 20 21 gyógyszer-kombinációk, köztük négy, öt kábítószer pár várhatóan szinergista akadályozza a növekedést. A mi megközelítésünk szempontjából releváns preklinikai felfedezés hatékony rákellenes gyógyszer-kombinációk, és így a fejlesztési stratégiák, hogy személyre szabott kezelés az egyes rákos betegek. Katalógusa

Citation: Flobak Å, Baudot A, Remy E, Thommesen L, Thieffry D , Kuiper M, et al. (2015) felfedezése Drug Szinergiára gyomorrákban sejtek által jósolt logikai modellezés. PLoS Comput Biol 11 (8): e1004426. doi: 10,1371 /journal.pcbi.1004426 katalógusa

Szerkesztő: Ioannis Xenarios Swiss Institute of bioinformatika, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK katalógusa

Beérkezett: március 5, 2015; Elfogadva: július 3, 2015; Megjelent: augusztus 28, 2015 katalógusa

Copyright: © 2015 Flobak et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra katalógusa

Az adatok elérhetősége: Minden lényeges adatot belül a papír és az azt támogató információs fájlokat. katalógusa

Forrás: Ezt a munkát támogatta az összekötő bizottság közötti Központi Norvégia Regionális egészségügyi Hatóság (RHH) és a norvég Egyetem Tudományos és Technológiai (NTNU). A látogatás finanszírozta az EMBO Short Stay Ösztöndíj AB NTNU, Norvégia, október-november 2013-finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: A szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. katalógusa

Bevezető katalógusa

régóta tervezik, hogy a jövőben a daganatellenes kezelés elfogadja kombinált megközelítés, amelyben több rákellenes gyógyszerek együtt cél több robusztusság jellemzők vagy hiányosságok egy adott tumor [1-3]. A hatékonyság a kombinatorikus rákellenes kezelések is tovább maximalizálható kihasználásával szinergikus gyógyszer akciók, ami azt jelenti, hogy a különböző gyógyszereket együtt adjuk mutatnak potencirozott hatást összehasonlítva az egyes gyógyszerek. Drug szinergia vonzó, mert lehetővé teszi a jelentős csökkenését a dózis az egyes gyógyszerek, megtartva a kívánt hatást. Szinergiák ezért tartsa növelheti a kezelés hatékonyságát húzása nélkül egyetlen gyógyszer adagok szintre, hogy hova vezetnek mellékhatást. Ezért szinergiák azonosított preklinikai vizsgálatok képviselik érdekes jelöltek a további jellemzését a rákban és a klinikai vizsgálatok során. Katalógusa

A jelenlegi erőfeszítéseit a jótékony kombinatorikus rákellenes terápiák általában támaszkodnak nagyszabású kísérleti perturbáció adatok, akár a döntés adott beteg kezelésére [4], illetve preklinikai csővezetékek javasolni új gyógyszer-kombinációk [5-8]. Ez a munka azonban kihívást jelent a nagy keresési teret, hogy támogatni kell a kísérleti adatok, szisztematikus keresések hatékony kombinációja kihívást. Sőt, a számos feltétel vizsgálatára drámaian növeli, ha figyelembe vesszük a magasabb rendű kombinációk több drogdózist, időbeli optimalizálása gyógyszeradagolás, és a sokszínűség a rákos sejtek típusa és a betegek. Így ezek megoldásai kell keresni, hogy csökkentse a kísérleti keresési tér gyógyszer-kombinációk és azok alkalmazása módot annak érdekében, hogy a minősített repertoárját kombinációs terápiák a klinikai vizsgálatok, és végül, hogy támogassa a szállítás, személyre szabott kezelés. Katalógusa

A számítógépes modellek egyre inkább használják megjósolni kábítószer hatása [6,9], azzal a céllal, hogy racionalizálják és takarékoskodni a kísérleti szűk keresztmetszet. Annak érdekében, hogy jelentős csökkentése a számos vonatkozó feltételek, amelyeket meg kell vizsgálni, az ilyen modelleket ideális esetben kell kialakítani, anélkül, hogy szükség masszív kísérleti gyógyszer perturbáció adatokat. Megközelítéseket, ahol a készítmény prediktív modellek alapja lehet molekuláris adatok a zavartalan ráksejtek ezért vonzó. Katalógusa

Úgy döntöttünk, hogy összpontosítson a logikai és a többszintű logikai modell, mivel lehetővé teszik a viszonylag egyszerű formai kialakítása oksági ágyazott molekuláris hálózatok, mint a jelátviteli és gén szabályozó hálózatok. Sőt, a logikai modell szimulációk lehet automatizálni érvelését hálózati dinamika, még korlátozott ismeretek kinetikai paraméterek [10-15], és arra használták, hogy leírják és viselkedésének előrejelzésére molekuláris hálózatok hatással az emberi betegségekben [13,14] . Az ilyen modellezési erőfeszítések hozzájárultak ahhoz, hogy megértsük mechanizmusáról növekedési faktor által indukált jelátvitel a rákos sejteket, és a válogatott kiszemelt proteinek daganatellenes kezelés [16-23]. Míg a korábbi vizsgálatok kimutatták, a hatalom logikai modellek megjósolni egyetlen gyógyszer akciók, kiterjesztjük a logikai modellezés megjósolni hatásait kombinatorikus gátlását két vagy több jelátviteli komponenseket. Katalógusa

Mi jelentés az építkezés egy logikai modell magában foglaló molekuláris mechanizmusok központi vezérlő sejtnövekedést, a gyomor adenokarcinóma sejtvonal AGS. A kezdeti összeszerelése egy átfogó jelátviteli és szabályozási hálózat az általános szignáltranszdukciós ismeretek, a logikai szabályok, melyek az egyes a 75 modell részeit finomítottuk felhasználásával alapvonal kapott adatok aktívan növekvő AGS sejteket. A kapott logikai modell segítségével értékelték kábítószer szinergia potenciál között 21 páros kombinációk hét kémiai inhibitorok, minden célzás egy bizonyos jelátviteli komponenst. Modellszimulációkban javasolt öt kombinációk inhibitorok hogy szinergikus, négy amelyek ezt követően meg kell erősíteni a sejtnövekedést kísérletekben. Fontos, hogy sem a kombinációk a modell szerint, hogy a nem szinergikus mutatja szinergikus növekedést gátló hatást a mi sejtszintű vizsgálatok, azaz nem hamis negatívok voltak megfigyelhetők. Eredményeink azt mutatják, hogy a mi logikai modell, kialakítani használata nélkül kezdeti nagyméretű inhibitor perturbáció adatok, az összegzés kulcsfontosságú molekuláris szabályozó mechanizmusok mögöttes növekedését AGS sejtek olyan módon, amely lehetővé teszi a sikeres előrejelzése a szinergetikus hatása inhibitor kombinációk kísérleti sejttenyészetekben. Vezetett a modellben azonosított két létre szinergikus gyógyszerkölcsönhatások és felfedezett két szinergiák korábban nem számoltak be. Katalógusa

Eredmények katalógusa

Általános stratégia előrejelzésére és validálása kábítószer szinergia katalógusa

érdekében, hogy felfedezzék a kombinatorikus gyógyszeres kezelések szinergista fejt gátlása a ráksejtek növekedését, kifejlesztettünk egy munkafolyamat kombinálja számítási és kísérleti vizsgálatok megjósolni, és érvényesítse a kábítószer szinergia (1. ábra). katalógusa

a modellezési eljárás integrálja a priori
biológiai ismeretek jelátviteli útvonalakat alapadatokat AGS gyomor adenokarcinóma sejtekben. A tervezési elvek a mi elemzési vezérli a feltevést, hogy a rákos sejtek növekedését nagyrészt hajtja mechanizmusokat, amelyek lehetővé teszik ezeket a sejteket, hogy kihasználják széles növekedésserkentő jeleket a környezetet. Ez a szempont a belső, tartós multifaktoriális-vezérelt rák terjedése [1] van elhelyezve megépítésével szabályozási hálózat, mint önálló modell: mi is csak csomópontok által szabályozott más csomópontok a modellben. A kiválasztott tervezési elkerüli annak szükségességét, hogy modellezésére hatásainak specifikus növekedési faktor receptorok, figyelembe véve, ehelyett az integrált válaszokat sokasága növekedésserkentő stimulánsok, mint megfigyelhető, amikor értékelésekor aktivitását jelző entitások (a fehérjék és gének) tartalmazza a modellben. Ebből következik, hogy a de facto
növekedést elősegítő konfigurációját egy ilyen önálló modell lehet megállapítani megfigyelésével kiindulási biomarkerek mérve a rákos sejtekben.

Miután a modell redukciós lépés, ahol csomópontok és logika vonatkozó célzott gyógyszerek és fenotípusos kimenetek megmaradnak, a modellt használják teljes szimuláció a hatását páros csomópont gátlások segítségével hét ismert kémiai inhibitorok. Végül a növekedést gátló hatása ezeknek a gyógyszer-kombinációk AGS sejteket vizsgált kísérletileg. Katalógusa

Logikai modellezése gyomor adenokarcinóma sejtsors döntések katalógusa

Építőipari valamely szabályozási grafikon felölelő kulcs jelátviteli utak. Katalógusa

AGS sejtek hordozzák mutációk számos gén kódoló kulcs jelátviteli komponensek ismert, hogy szabályozatlan a gyomor adenokarcinóma, például alkatrészek MAPK, PI3K, Wnt /β-catenin és NF-kB utak [24,25]. Ismerete alapján összegyűjtött adatbázisokból és tudományos publikációk, már integrált információit MAPK útvonalak (JNK, p38 MAPK és ERK), a PI3K /AKT /mTOR útvonal, a Wnt /β-catenin ösvény, és az NF-kB útvonal, valamint áthallás ezen utak (lásd 2. ábra, anyagok és módszerek, és az S1 Text). A kapott hálózat tartalmaz 75 jelző- és szabályozási elemek (fehérjék, fehérje komplexek és gének) és 149 irányított interakciók. Két állása csomópontok (kimenetek) nevű Prosurvival katalógusa és Antisurvival katalógusa, benne, hogy képviselje sejtsors fenotípus. A szabályozó grafikont kommentárok kapható SBML formátum (lásd S1 adatcsomag és az S1 táblázat). Katalógusa

Építőipari logikai modell. Katalógusa

A szabályozó hálózat átalakítható logikai modell, ahol a helyi aktivitás állam minden egyes komponens (node) képviselte a logikai változó (figyelembe az értékek 0 vagy 1). Néhány csomópontok jártak multileveled változó: a két kimeneti csomópont, Prosurvival katalógusa és Antisurvival katalógusa, hogy mindegyik négy érték (0, 1, 2, 3), és azok közvetlen upstream csomópont, caspase 3/7 és CCND1, hogy mindegyik három érték (0, 1, 2). Ezek a többszintű változó csomópontok használata csak csomópontok szabályozó kimenete a modell, és lehetővé tette, hogy a modell osztályozott növekedésserkentő /gátló hatást (lásd Anyagok és Módszerek és S1 szöveg). A logikai formulát kapcsolódó minden összetevő, amely meghatározná, hogy a tevékenységi szint vezérli azokat a szabályozók. A alapértelmezett megközelítést az volt, hogy összekapcsolják az összes aktiváló szabályozói cél a logikai operátor OR katalógusa, és gátló szabályozók cél az üzemeltető és nem pedig
(például [21]). Ez azt jelenti, hogy bármely aktivátor képes teljesen aktiválni a cél csomópont hiányában gátló aktivitás. Továbbá az intézkedés bármely gátló szabályozó teljes mértékben gátolja a cél, még a jelenlétében aktiváló bemenet egy vagy több aktivátort. Alapján a biológiai ismeretek és irodalom jelentések pontosabb szabályokat határoztak meg egyes összetevői a modellt (lásd S1 szöveg). A β-catenin útvonal Különösen, finomított logikai szabályok csomópontok képviselő aktivitásának β-TrCP (a β-catenin megsemmisítés komplex), a TCF (a cél, β-catenin aktivitás), és a csomópont képviselő aktivitását β-catenin maga.

bármikor, a globális rendszer állapotát képviseli diszkrét tartalmazó vektor logikai vagy többszintű aktivitás értékek az összes hálózati elemek [26]. Mivel minden csomópont államok iteratív frissített szimuláció a modell konvergál a attraktorok képviseli egyetlen globális rögzített állapotok egyszerű attraktorok, vagy beállítja az államok többször áthaladt a komplex attraktorok. Alapján a szabályozó grafikon és logikai szabályok fenti, mi használt erős algoritmussal megvalósított GINsim számítani minden stabil állapot a modell. Katalógusa

A kalibrálás modellel aktívan növekszik AGS sejteket összehasonlítottuk csomópont állapotát előrejelzések ellen AGS kiindulási biomarker megfigyelések az irodalomban. Áttekintettük 72 tudományos publikáció és találtam 219 kísérleteket szaporodó AGS sejtek tájékoztatást nyújt a fehérjék aktivitását képviseli a modellben (lásd S1 és S2 szöveg táblázat). Azért választottuk a részhalmaza 21 fehérje lehet, amelyek a tevékenységre vonatkozó adatok támogatott több független, de következetes jelentéseket. Segítségével ezek a kísérleti megfigyelések iránymutatásként az "arany standard" fehérje tevékenységét aktívan növekszik AGS sejtek, összehasonlítottuk az állam mindegyik szintje a számított attraktorának a modell. Ahhoz, hogy egy stabil állapot, amely a tevékenységi szinteket az összes modell részeit, a logikai szabályok komponensei ERK (SHC1, SOS, Raf, MEK és ERK) lettek meghatározva, hogy tükrözze a megfigyelés, hogy az ERK aktív szaporodó AGS sejtekben (lásd S1 és S2 szöveg táblázat). Miután ezeket a módosításokat, a modell bizonyult optimalizálható: a megfigyelt kedvelnek a helyén a zavartalan modell volt stabil állapotban alaposan alátámasztja az a kísérleti megfigyelések háborítatlan növekvő AGS sejtek, mint az értékek mind a 21 csomópont, hogy képesek voltunk, hogy ellenőrizze mérkőzés jelentett fehérje tevékenységek (lásd S1 szöveg, S3 és S4 asztalok). Ezen túlmenően, az érték a kiolvasás csomópontok Prosurvival katalógusa volt a legnagyobb, és Antisurvival annak minimális, ami erős proliferációját ( Prosurvival katalógusa = 3, és a Antisurvival katalógusa = 0). Ez a modell stabil állapotban van tehát egybecseng a tudás molekuláris államok aktívan növekvő AGS sejteket. Ez a modell is eleget közölt eredményekkel zavarása kísérletei AGS sejtek (lásd S1 szöveg és S6 táblázat). A kapott logikai modell, kódolva a szoftver GINsim v2.9, ábrán látható 2 A megfelelő GINsim fájlt, mely a S2 adatcsomag. Katalógusa

In silico katalógusa Szimulációink öt inhibitor szinergiák

Annak érdekében, hogy értékelje kombinációi gátlások szinergia összpontosítottunk szisztematikus gátlása hét modell csomópont és 21 páros kombinációk. Ez a hét csomópontok (jelölt vastag határok 2. ábra) választották, mert erős és specifikus kémiai inhibitorokat voltak elérhetők a célzás a megfelelő protein kináz biológiai kísérletek (1. táblázat). Katalógusa

Az aszinkron frissítési politika (lásd Anyagok és módszerek), akkor hatását szimulálta kémiai gátlások által kényszerítve az állam kifejezetten modell csomópontok 0 (inaktív), majd az így kapott számítási attraktor. Minden gátlás egyetlen csomópontok vagy pontpárokat vezetett különleges attraktor. Néhány esetben a rendszer elérte a komplex attraktor, amelyben egy részhalmaza Államok végigvezetik többször (lásd Anyagok és Módszerek és S1 Szöveg). A számítás a lehetséges komplex attraktoroknak kihívást, mert a kombinatorikus robbanás az államok nagy logikai modellek. Ahhoz, hogy megbirkózzon ezzel a problémával, akkor modellként redukciós módszert szerezni tömörített modell megőrzése a kiválasztott célzott gyógyszerek és tömöríteni az állam átmeneti grafikonok hierarchikus módon (lásd Anyagok és Módszerek és [14]). A csökkentett logikai modell (lásd a 3. és S3 Dataset) kaptuk iteratív alkatrészek eltávolítása nem célzott gyógyszerek, és kellően kicsi ahhoz, hogy teljes aszinkron szimulációk és alapos jellemzése egyaránt stabil államok és komplex attraktorok, ezáltal lehetővé téve az elemzést minden egyes és pár gátlások. katalógusa

a könnyebb értelmezés meghatároztuk a teljes válasz növekedési katalógusa, kivonva az értéke Antisurvival katalógusa a értéke Prosurvival
kiolvasás csomópontok (minden multi-assal állami terjedő 0-3), egy értéktartomány -3 és 3. Ha az attraktor foglalt egyedi stabil állapot, a számítás növekedési katalógusa volt egyértelmű. Abban az esetben, komplex attraktoroknak használtuk átlagértékek különbsége Prosurvival katalógusa - Antisurvival katalógusa egész tartozó államok attraktor. Mi következtetni szinergia amikor két egymást inhibitorok készített egy érték növekedési katalógusa alacsonyabb, mint a legkisebb érték az inhibitorok egyenként:

növekedést (perturbation1 & perturbation2) < Min (növekedés (perturbation1), növekedés (perturbation2)), ahol katalógusa perturbationN katalógusa az zavarása alkatrész N katalógusa.

Például a növekedés (perturbationMEK & perturbationAKT) hotelben = 0,5; amely alacsonyabb értékű megfigyelt zavarok sem MEK vagy AKT: növekedést (perturbationMEK) hotelben = 1,5; növekedést (perturbationAKT) hotelben = 2. katalógusa

A szimulációk azt jósolta öt szinergikus kombinációja (< 25%, a 21 lehetséges pár). Három ilyen kombinációk vonja MEK együtt PI3K, AKT vagy p38. A maradék két szinergiákat vonja TAK1 akár PI3K vagy AKT (lásd 4. ábra). Katalógusa

Kísérleti érvényesítése modell előrejelzések

Annak felmérése modell helyességének jóslatok, valós idejű sejt assay-t használják tesztelésére kémiai inhibitorainak a hét fehérjék (1. táblázat), hogy képesek korlátozni AGS sejtnövekedés egyszeri és kombinatorikus készítményekben.

a hatás a kémiai inhibitorok alkalmazásával analizáltuk alapuló stratégia Loewe definíciója a szinergia [28 ], amely kimondja, hogy a szinergikus kölcsönhatás jobban teljesít, mint a várt additív hatás figyelhető meg, ha egy inhibitor párosul magát a "zéró interakció" kísérlet. Ahhoz, hogy mennyiségileg szinergetikus kölcsönhatásokat, kombinatorikus index (CI) kiszámítottuk [29], amely a növekedés mért után 48 órával hozzáadásával inhibitorok. CI közötti értékek nullától a végtelenig, és az értékek 1 alatt jelzik szinergikus kölcsönhatások. Katalógusa

Négy öt szinergiák által jósolt logikai modellben kísérletileg igazoltuk, CI értékek jóval 0,5, ami azt jelzi, erős szinergia. Valóban, egy nagy hatással AGS sejtnövekedés találtak, amikor MEK vagy TAK1 inhibitorok egyesítjük PI3K vagy AKT-inhibitorok. A megfelelő növekedési görbék (5. ábra) azt mutatják, hogy a sejtnövekedést a jelenlétében két inhibitorok kombinált, mindegyik felét GI50 koncentrációk (lila görbék) lényegesen kisebb, mint a növekedés a jelenlétében sem inhibitort önmagában értéknél teljes GI50 koncentráció (zöld és kék vonal). Ezzel ellentétben, a kombináció a MEK és a p38 gátlás nem sikerült megerősíteni a sejtnövekedést kísérletek. Fontos megjegyezni, hogy nem tapasztaltunk fals negatív jóslatok, ami azt jelenti, hogy a fennmaradó inhibitor kombinációja, megjósolta, hogy hiányzik szinergikus hatásokat, sőt, nem tanúsították szinergia a sejtes vizsgálatokban. Mindent összevetve, a mi modell szimulációk bizonyult rendkívül pontos, helyesen előrejelzésére hatásait 20 A 21 kombinációk.

szinergia PI3K-MEK vagy AKT-MEK gátlások már megfigyelhető sokféle tumor sejtek [ ,,,0],6,30-34], és ezáltal további bizalmat a szinergiák TAK1-PI3K és TAK1-AKT gátlások. Ezért ezek az új kombinatorikus gátlások ígéretes jelöltek könnyen átalakítható kísérleti vizsgálat egy sor rákos sejttípus. Katalógusa

Model sugallja kulcsfontosságú szerepet FOXO a növekedés gátlás szinergia katalógusa

megértése jelátviteli mechanizmusa szinergikus gátlások igen érdekesek, mert hozzájárulhat az azonosítására biomarkerek informatív a kezelésre adott válasz, amely szolgálhat a vezetőket, hogy válasszon egy sereg létrehozott kábítószer szinergia a megfelelő kezelés az adott beteg számára. katalógusa

vizsgálata szimulált perturbáció hatása a mi AGS logikai modell azt mutatta, hogy FOXO képviselő pro-apoptotikus transzkripciós faktorok inaktiválja foszforiláció [35] volt, szinergikusan aktivált kombinált MEK és PI3K vagy MEK és AKT gátlás (lásd S1 szöveg). Érdekes, hogy egyetlen gátló zavarása MEK, PI3K vagy AKT nem változott FOXO aktivitást (lásd S1 szöveg részletekért). Ezek a megfigyelések megegyeznek a kísérleti eredményeket humán köldökzsinór véna endotél sejtek (HUVEC), ahol inhibitorok célzás MEK és AKT jelentik, hogy szinergikusan aktiválásához FOXO [36], ami arra utal, hogy a modell-szimulációkat is alapot nyújt biológiailag releváns hipotézist molekuláris hatásait downstream specifikus inhibitorok. katalógusa

Ahhoz, hogy tovább vizsgálják a mechanizmusok közé FOXO mi szimulált inhibitor zavarok egy FOXO knock-out modellt, és megállapította, hogy a kombinált gátlása MEK és PI3K nem mutatott fokozott növekedést gátló hatást összehasonlítva a megfelelő egységes gátlás . Ez azt jelzi, hogy a MEK-PI3K szinergia valóban függ FOXO. Az egyesített MEK és AKT gátlás, a FOXO knock-out modell szimulációk azt mutatták, csak kismértékben csökken a szinergetikus hatása kombinált MEK és AKT gátlás. A szinergia MEK és AKT-gátlók, így úgy tűnik, hogy kevésbé függ FOXO. Mindent együttvéve ezek szimulációs eredmények azt sugallják, potenciálisan érdekes különbségek között a pro-apoptotikus jelátviteli eseményeket, amikor összehasonlítjuk a MEK-Akt gátlása versus MEK-PI3K gátlás.

A mechanisztikus alapja a szinergia megfigyelhető, amikor gátló TAK1-Akt, vagy TAK1- PI3K, ismeretlen. Érdekes, AGS modell szimulációk azt mutatják, hogy FOXO akkor aktiválódik, amikor TAK1 gátolt kombinációban akár PI3K vagy AKT, de nem egyetlen gátlások. Aktiválása FOXO tehát potenciális közvetítő is szinergiák járó TAK1. Ennek alátámasztására, szimulációk azt mutatták, hogy mindkét TAK1-PI3K és TAK1-AKT szinergiákat eltörlik FOXO kiütik-out, hasonlóan a megállapítás MEK-PI3K gátlás (Lásd S1 szöveg). Potenciálisan ERK lehetne vonni jelző lefelé TAK1. Ebben az esetben a MAP-kináz kaszkád jelenthet közös mechanizmus játszik szerepet a szinergia bevonásával MEK-PI3K és MEK-Akt, és azokat, amelyek TAK1-PI3K és TAK1-Akt. Azonban a AGS modell szimulációk azt jósolják, hogy az ERK továbbra is aktív után kombinált gátlása TAK1 és PI3K vagy TAK1 és AKT. Ez azt jelezheti, hogy MEK /ERK nem vesz részt a downstream hatásai gátló perturbációkat bevonásával TAK1. Egy másik kináz potenciálisan működni pontként áthallás az TAK1 és a PI3K /Akt szignalizáció. Ebben a tekintetben NLK (nemo-szerű kináz) érdekes jelölt, mivel ismert, cselekedni downstream TAK1 [37], közvetítő gátló foszforilációját FOXO [38].

A modell alapú javaslatot, hogy a FOXO aktiválás fontos lehet szinergikus növekedés gátlást nem találja a kísérleti támogatást számos beszámolója FOXO fehérjék eljáró közvetítőként citotoxikus kemoterápiás szerek [39]. Ez arra utal, hogy a dinamikai viselkedését a logikai modell összegzi általános tulajdonságok, amelyek fontosak lehetnek egy sor különböző tumortípus. Katalógusa

Vita katalógusa

A fejlesztés a daganatellenes gyógyszerek elsősorban összpontosít gyógyszerek ellen irányuló specifikus molekuláris célpontok. Azonban a klinikai alkalmazások gyakran kiábrándító volt, így csak a tranziens válaszok majd a gyógyszer-rezisztencia, ami gátolja terápia előnyeit. Ez oda vezetett, hogy a figyelmet az alapuló terápiák kombinációi célzó gyógyszerek különböző jelátviteli útvonalak vagy celluláris folyamatok, azzal a céllal, hogy korlátozzák a fejlődése a gyógyszer-rezisztencia és ugyanakkor lehetővé teszik a csökkentését gyógyszeradagolás, az alacsonyabb gyógyszer által kiváltott toxikus hatások [2,3,40,41]. katalógusa

Ezek az erős ösztönzést kombinatorikus gyógyszeres kezelés szembesül azzal a számtalan kombináció, hogy fontolja meg, és az a tény, hogy a hatékonysága egy adott hatóanyag-kombináció függ a természet a specifikus tumor. Így, hogy felfedezzék apt gyógyszer-kombinációk ütemben összeegyeztethető a hatalmas keresési tér által felvetett sok gyógyszer és változatos ráksejt spektrum, akkor kötelező, hogy hatékony stratégiákat megjósolni előnyös kombinációs kezelés egyes daganatok. Katalógusa

Aktuális erőfeszítéseket, hogy jöjjön egy ésszerű választás a drog kombinációs terápiában a primer tumor sejt kultúrák és xenograft tanulmányok szembesülnek a magas költségek és a változó kamatozású sikert tumorsejt növekedés gátlás, és igyekeznek megszerezni, nagyon pontos időkereten belül korlátozza a betegség progresszió [4,42-44]. Míg sejtvonal tenyészetek ritkán teszi lehetővé felfedezéseket, közvetlenül át lehet állítani, hogy egy klinikai környezetben, mégis lehetővé teszik a kísérleti vizsgálata mechanizmusa biológiai sokféleség és a robusztusság és ily módon felhasználható olyan stratégiák a potenciálisan hatásos gyógyszer kombinált terápiák. Ők tehát hozzájárulhat létrehozni egy nagy arzenál előnyös gyógyszer-kombinációk kíséri prognosztikai eszközök, amelyek lehetővé teszik a választás a megfelelő kombináció az egyes daganat. Azonban még ezek a celluláris modellek, ez nem kivitelezhető, hogy teszteljék potenciális gyógyszer-kombinációk és alkalmazási mód elegendő spektrum rákos sejttípus. Ebben az összefüggésben, a számítógépes modellezést is nagy segítség, hogy csökkentse a kísérleti keresési tér. Katalógusa

Azt bizonyítani, hogy egy logikus modell épül az ismert jelátviteli hálózati információkat lehet szabott egyedi ráksejt rendszer segítségével alapadat úgy, hogy fel lehet használni megjósolni szinergikus és nem-szinergikus kombinatorikus növekedést akadályozó kezelések. Négy öt megjósolt szinergikus kombinációk kísérletileg igazoltuk nem hamis negatív jóslatok. Egy ilyen siker arány, elegendő lett volna, hogy teszteljék csak a negyede a 21 lehetséges gyógyszer-kombinációk vizsgálni, és még mindig nem hagyja ki minden szinergikus pár. Eredményeink biztatóak fényében a siker mértéke jelentett a közelmúltban DREAM kihívás [7], ahol a legjobban teljesítő módszert szinergia előrejelzést lehetővé tette volna a felére csökkenjen a mérete szűrési kísérletek. Vannak azonban fontos különbségek a vizsgálat tervezésében és hogy a DREAM kihívás: DREAM elemezni transcriptome változásokat követően széles hatású kemoterápiás gyógyszeres kezelések, miközben azt vizsgáltuk az intézkedés inhibitorok konkrét célokat, támaszkodva csak információt a háborítatlan rendszer.

ellentétben a hálózat-alapú stratégiákat, amelyek gyakran használja korrelációs elemzés nagyméretű adathalmazok különböző betegség fenotípus [45,46], vagy nagy léptékű sejttenyészet kábítószer perturbáció adatok a vonat modellek gyógyszerhatásban előrejelzések [6 , 7,9,47,48], a modellező-alapú stratégia kihasználja mechanisztikus molekuláris útvonal ismerete, a rendelkezésre álló adatbázisok, valamint a kiindulási adatokat a háborítatlan rákos sejtek a választott kísérleti rendszer. Ez azt jelenti, hogy a mi megközelítésünk lehetővé teszi a kiválasztását érdekes jelöltek hatékony hatóanyag-kombinációk végrehajtása előtt a tényleges kábítószer perturbáció kísérletek. Tudomásunk szerint ez még nem sikerült bizonyítani előtt. Katalógusa

A legtöbb szabályozási hálózat modellezés összpontosít jelátviteli hajtja bizonyos hormon receptorok. Ez vonatkozik a vizsgáló logikai modellezés megérteni következményeit zavarja specifikus növekedési faktor szignál transzdukciós válaszok [16,18,49-51], valamint a mennyiségi és fél-kvantitatív modellezés használt megjósolni a hatását szinergetikus jelátviteli zavarok [6,31,52]. Ezzel ellentétben, a mi megközelítésünk bizonyítja, hogy lehetséges, hogy hatékonyan használja a modellt képviselő sejt sorsát döntés hálózat aktívan növekvő sejtek vizsgálata nélkül kifejezetten bármilyen külső növekedést elősegítő inger (például növekedési hormon). Sőt, azt állítják, hogy az attraktor egy önálló modell egy sejtburjánzás a referenciapont a kábítószer szinergia elemzés a jó jelzője az állam aktívan növekvő rákos sejteket. A rákos sejtek növekedését tekintjük, hogy hajtott sokasága által növekedésserkentő stimulánsok. Nem csak a potenciális repertoár ezen jelek jelentős, viszonylag kevés részletet arról, hogy jelátviteli ismert. Ezért feltételezzük, hogy tudjuk összefoglalni hatásukat tekintve ez a sokasága jeleket adnak a támogatása erőteljes növekedés, és hogy ezért utasítsa el minden további részlet. Ennek alapján elhelyezésére tartós többtényezős vezérelt elterjedése [1] alkalmazásával egy önálló modell, ahol minden eleme szabályozza más csomópontok a modellben. A konfigurációs komponens tevékenységek ezután következik a kiindulási biomarkerek mért rákos sejteket. Együttesen ezek a modell tervezési elveket lehetővé teszi számunkra, hogy létrehoz egy dinamikus modell szabott speciális rákos sejteket, de nem függ explicit extracelluláris bemenet adott növekedésserkentő szerként ( e katalógusa. g katalógusa. Növekedési hormonok