PLOS ONE: Association entre TLR4 (+ 896A /G et + 1196C /T) polymorphismes gastrique et le risque de cancer: Une mise à jour Meta-Analysis

Résumé

Contexte

récepteur Toll-like 4 (TLR4) est un récepteur de lipopolysaccharide dans la transduction de signalisation des cellules épithéliales gastriques. Elle joue un rôle central dans l'activation de l'immunité innée et la reconnaissance de l'agent pathogène et agit comme un modulateur dans le développement et la progression du cancer de l'estomac ainsi. Les études de culture ont exploré l'association des polymorphismes TLR4 avec susceptibilité au cancer gastrique, mais les résultats sont restés controversés et contradictoires. Pour étudier l'effet de deux TLR4 sélectionné (+ 896A /G et + 1196C /T) polymorphismes sur le cancer gastrique, nous avons effectué une méta-analyse.

Méthodes

Une recherche exhaustive a été menée pour identifier toutes les publications cas-témoins admissibles enquêtant sur l'association entre les polymorphismes TLR4 et le risque de cancer de l'estomac. Les odds ratios (OR) et les intervalles de 95% de confiance correspondant (CI) ont été utilisés pour évaluer cette association.

Résultats

Jusqu'à 26 Mars 2014, 10 publiée études cas-témoins de PubMed et EMBase étaient disponibles, impliquant un total de 1888 patients atteints de cancer gastrique et 3433 sujets témoins. Dans les méta-analyses globales, un risque significativement accru de cancer de l'estomac a été détecté dans TLR4 + 896A /G polymorphisme (modèle hétérozygote, AG vs AA: OR = 1,67, IC 95%, 1,39 à 2,01; modèle additif, G vs. A : OR = 1,64, IC 95%, 1,37 à 1,95) et TLR4 + 1196C /T polymorphisme (modèle hétérozygote, CT vs. CC: OR = 1,42, IC 95%, 1,11 à 1,81; modèle additif, T vs C: OU = 1,36, IC 95%, 1,08 à 1,72), des résultats similaires ont été obtenus dans le sous-groupe des analyses de race blanche, alors aucune association n'a été détectée dans aucun des modèles génétiques de non-caucasiens.

Conclusions

Les résultats globaux suggèrent que les polymorphismes TLR4 (+ 896A /G et + 1196C /T) peut être associée à un risque de cancer gastrique augmenté de manière significative dans le Caucase

Citation:. Zhou Q, Wang C, Wang X, Wu X , Zhu Z, Liu B, et al. (2014) Association entre TLR4 (+ 896A /G et + 1196C /T) polymorphismes et cancer gastrique risque: une méta-analyse à jour. PLoS ONE 9 (10): e109605. doi: 10.1371 /journal.pone.0109605

Editeur: Jingwu Xie, École de médecine de l'Université d'Indiana, Etats-Unis d'Amérique

Reçu 8 Juillet, 2014; Accepté: 29 Août 2014; Publié 7 Octobre, 2014

Droit d'auteur: © 2014 Zhou et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Disponibilité des données:. La auteurs confirment que toutes les données sous-jacentes les résultats sont entièrement disponibles sans restriction. Toutes les données pertinentes sont dans le papier

Financement:. Ce travail a été soutenu par le National Natural Science Foundation de Chine (NSFC) - No. 81272749 [LPS] http://www.nsfc.gov.cn/; Commission des sciences et de la technologie de la municipalité de Shanghai (n ° 11jc1407602). [LPS] http://www.stcsm.gov.cn/; National Natural Science Foundation de Chine (NSFC) - No. 91229106 [BYL] http://www.nsfc.gov.cn/; Doctorat Projets d'innovation Fonds de Shanghai University School Jiao Tong de médecine (BXJ201318). [QZ] http://yjsy.shsmu.edu.cn/; Commission des sciences et de la technologie de la municipalité de Shanghai (n ° 14DZ2272200) [ZGZ] http://www.stcsm.gov.cn/. Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

le cancer gastrique est l'un de la tumeur maligne la plus courante et la troisième cause de décès par cancer dans le monde, avec environ 952,000 nouveaux cas et 723.000 décès sont survenus en 2012 [1]. Bien que la résection chirurgicale est le pilier de traitement pour le cancer gastrique, le taux de survie globale à 5 ans par rapport aux patients atteints de cancer de l'estomac restent tout à fait sombre à environ 60% dans les pays asiatiques et 20% dans les pays occidentaux [2]. Il est bien connu que le cancer gastrique est une maladie dévastatrice et multifactorielle, qui découle des interactions extrêmement complexes entre les facteurs génétiques et environnementaux [3]. Polymorphismes nucléotidiques (SNP) sont le type le plus commun de variations génétiques et peut contribuer à la susceptibilité d'un individu à un cancer.

L'inflammation chronique est bien connue pour jouer un rôle essentiel dans le lancement et la promotion de plusieurs cancers humains, y compris le cancer gastrique . activation TLR contribue de manière significative à l'initiation et le maintien de la réponse inflammatoire, la dysrégulation de la signalisation TLR peut conduire à un état de déséquilibre entre les pro-inflammatoires et des cytokines anti-inflammatoires, et ensuite à une sensibilité accrue aux maladies inflammatoires chroniques et le cancer [4]. L'expérience accumulée a suggéré que les SNP situés dans la répétition riche en leucine (LRR) de TLR peuvent upregulate ou réguler négativement la capacité de réponse du récepteur à lier ligand des agents pathogènes dont ils reconnaissent normalement [5]. gène TLR4 humain est localisé sur le chromosome 9q32-q33 et contient quatre exons. Il est fortement exprimé sur les monocytes, les lymphocytes et les splénocytes. Après la liaison avec le LPS ou d'autres ligands et conjointement avec CD14 et différencié myéloïde protéine-2 (MD-2), le TLR4 peut transduire des signaux appropriés qui favorisent la transcription de gènes liés au système immunitaire, et ainsi activer et amplifier la réponse immunitaire subséquente comprenant NF-kB et voies de signalisation MAPK [6], [7]. De nombreuses études récentes ont mis en évidence le rôle critique de TLR4 dans la réponse immunitaire inflammatoire liée à une infection par H. pylori dans la pathogenèse du cancer de l'estomac. polymorphismes TLR4 permettent H. Pylori d'éluder l'attaque de la cellule immunitaire innée de l'hôte, et à la survie dans l'épithélium gastrique pendant une longue période, ce qui conduit à une inflammation chronique et provoquant une gastrite sévère, hypochlorhydrie, atrophie gastrique, métaplasie intestinale et la dysplasie, qui sont des lésions précancéreuses du cancer gastrique [8] - [12]

de nombreux SNP dans TLR4 ont été détectés et étudiés, mais deux des SNP les plus typiques de la quatrième exon de séquence codante, + 896A /G (ID: rs4986790. ) et + 1196C /T (ID: rs4986791), ont été largement exploré et rapporté pour la sensibilité au cancer gastrique [8], [13], [14]. À ce jour, plusieurs études ont porté sur l'association de TLR4 (+ 896A /G et + 1196C /T) polymorphismes avec des lésions précancéreuses, le cancer gastrique, à travers différentes ethnies [13] - [16] Toutefois, en raison des limitations de sujets, les résultats étaient contradictoires et controversées. Par exemple, il y avait deux méta-analyses étudier la corrélation entre TLR4 + 896A /G polymorphisme et le risque de cancer, mais les résultats sont restés en partie contradictoires [14], [17]. L'hétérogénéité clinique dérivée d'études incluses sur divers types histologiques de cancers pourrait affecter la fiabilité et la stabilité des résultats globaux. En outre, les méta-analyses précédentes ne couvrent pas toutes les publications admissibles liées à un cancer gastrique et donc une diminution de l'efficacité et de la probabilité de détection de l'association authentique entre TLR4 polymorphismes du gène et le risque de cancer de l'estomac. Afin de clarifier et de quantifier l'effet authentique de TLR4 (+ 896A /G et + 1196C /T) polymorphismes sur la susceptibilité au cancer gastrique, nous avons réalisé une méta-analyse incluant toutes les études cas-témoins admissibles. Pour autant que nous savons, ce fut la méta-analyse la plus complète sur ce sujet. Tous les modèles potentiels génétiques [18] et les méthodes de détection publication de polarisation ont été utilisés dans notre méta-analyse, ce qui a rendu les résultats plus robustes et fiables.

Matériel et méthodes

Identification et admissibilité des études pertinentes

Une recherche systématique a été effectuée en utilisant les bases de données PubMed et Embase (dernière recherche a été mis à jour le 26 Mars 2014), avec les détails de recherche suivants: TLR4 [Tous les champs] eT ( "polymorphisme, génétiques" [MeSH Conditions] OU ( «polymorphisme» [Tous les champs] ET "génétique" [Tous les champs]) OU "polymorphisme génétique" [Tous les champs] OR "polymorphisme" [Tous les champs]) ET ( "néoplasmes de l'estomac" [MeSH termes] OU ( "l'estomac "[Tous les champs] ET" néoplasmes "[Tous les champs]) ou" néoplasmes de l'estomac "[Tous les champs] OR (" gastrique "[Tous les champs] ET" cancer "[Tous les champs]) OU" cancer gastrique "[Tous les champs] ). Dans le but d'identifier les études admissibles supplémentaires, les références citées dans les publications ou les articles de revue concernant ce sujet ont été fouillés manuellement aussi. Notre recherche a été limitée aux articles de langue anglaise. Les études identifiées dans notre méta-analyse répondaient aux critères suivants: (1) des études portant sur l'association des polymorphismes TLR4 (+ 896A /G ou + 1196C /T) avec le risque de cancer de l'estomac; (2) études cas-témoins et des études incluses disponibles fréquences génotypiques; (3) l'inclusion de données complètes pour calculer odds ratio (OR) et l'intervalle de confiance de 95% (IC); (4) publications avec l'article en texte intégral. Les principaux critères d'exclusion des études étaient les suivants: (1) les lésions précancéreuses ou des tumeurs bénignes; (2) sans que les sujets de contrôle; (3) dupliqué publications antérieures; (4) les sujets témoins ne répondaient pas à l'équilibre Hardy-Weinberg (HWE). Enfin, 10 cas-témoins a publié des études de PubMed et Embase étaient disponibles, y compris un total de 1888 patients atteints de cancer gastrique et 3433 sujets témoins pour les polymorphismes TLR4 (+ 896A /G et + 1196C /T). La liste de contrôle de PRISMA était disponible du matériel supplémentaire, comme indiqué dans la Liste S1.

Données extraction

Deux chercheurs (QZ et CCW) effectuées l'extraction de données indépendamment, et de décision de consensus alors menée pour résoudre le désaccords. Tout le personnel de l'étude ont été aveuglés à travers la méta-analyse. Pour chaque étude, les informations suivantes ont été recueillies: le nom du premier auteur, année de publication, pays, l'origine ethnique, la conception, la méthode de génotypage, le nombre de cas et les témoins, le génotype et la fréquence des allèles pour les cas et les contrôles, et HWE des contrôles

la méta-analyse

le HWE a été recalculée dans la présente méta-analyse selon le principe de HWE et formule [19]. Et P
-value plus de 0,05 a été considérée pour répondre HWE. La méta-analyse des polymorphismes TLR4 a été réalisée en utilisant le logiciel Stata 12,0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). L'association des polymorphismes TLR4 (+ 896A /G et + 1196C /T) avec le risque de cancer de l'estomac a été estimé par les odds ratios (OR) et les intervalles de 95% de confiance (IC). L'importance de la mise en commun OU a été mesurée par le test Z et signification statistique a été déterminée en 2 faces P
-value inférieure à 0,05. Nous avons mesuré l'association de l'allèle G et allèle T (modèle additif) avec le risque de cancer de l'estomac, et fait des comparaisons avec le modèle hétérozygote (AG vs AA) et (CT vs. CC). Hétérogénéité hypothèse a été réalisée avec un χ ^{Q-test sur 2. Si le P
-value > 0,05 pour Q-test, démontrant ainsi que toutes les études ont été le manque d'hétérogénéité, puis modèle à effets fixes a été adopté pour fusionner des études (la méthode de Mantel-Haenszel) [20], ou bien le modèle d'effet aléatoire (méthode DerSimonian et Laird) a été utilisé [21]. Sous-groupe méta-analyses en fonction des différentes races (caucasienne et non caucasienne) ont été menées sur la base de ces modèles génétiques. En outre, l'analyse de sensibilité a été réalisée pour évaluer la stabilité des résultats en excluant une étude à la fois, les RUP mises en commun ont été recalculées pour évaluer l'effet modifié de l'étude individuelle sur les résultats globaux. En outre, le biais potentiel de publication a été diagnostiquée et mesurée en utilisant le test de corrélation des rangs Begg et Mazumdar [22] et Entonnoir parcelles et le test de régression d'Egger [23].
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Résultats Caractéristiques des études admissibles

Un total de 41 études ont été identifiées en utilisant différentes combinaisons de termes MeSH sur PubMed et Embase. Selon les critères d'inclusion et d'exclusion, 10 études cas-témoins qui se composait d'un total de 1888 patients atteints de cancer gastrique et 3433 sujets témoins ont été inclus dans cette méta-analyse [11], [16], [23] - [30]. Stratégie de recherche et inclus ou études exclues ont été présentés à la figure 1. Des informations détaillées, telles que le nom de l'auteur, année de publication, la région, l'origine ethnique, la conception, la méthode de génotypage, les numéros sur les cas et les contrôles ont été résumées dans le tableau 1. L'année de publication du droit des études ont varié de 2007 à 2014. Deux études adoptées le contrôle en milieu hospitalier, tandis que les huit autres études ont adopté un contrôle basé sur la population. Tous les cas diagnostiqués avec le cancer de l'estomac ont également été validées par un examen pathologique. Chacun d'entre eux a adopté des échantillons de sang pour le génotypage. Tous les scores de qualité des articles sélectionnés étaient supérieurs à 25 (moyenne de haute qualité) [31]. Les résultats du test de HWE dans la population témoin et génotype fréquences de TLR4 + 896A /G et + 1196C /polymorphismes T ont été recalculées et extraits de toutes les publications admissibles, et ont été présentés dans le tableau 2. Toutes les études admissibles rencontré le HWE (tous P
>. 0,05)

synthèse des données quantitatives

La fréquence globale de G allèle TLR4 + 896A /G polymorphisme était de 7% dans les cas et 5% chez les témoins. La fréquence de l'allèle T au TLR4 + 1196C /T du polymorphisme était de 5% dans les cas et 4% chez les témoins. Pour TLR4 + 896A /G polymorphisme, les individus porteurs de la variante AG génotype avaient un risque significativement accru de cancer gastrique par rapport au génotype AA (modèle hétérozygote) (AG vs AA: OR = 1,67, IC à 95% = 1,39 à 2,01, P
= 0,000) (figure 2A). L'importance ont également été détectés dans le modèle additif pour la comparaison des allèle G avec allèle (G vs. A: OR = 1,64, IC à 95% = 1,37 à 1,95, P
= 0,000) (figure 2B ). De plus, pour TLR4 + 1196C /T polymorphisme, un risque accru de cancer de l'estomac a été trouvé pour la comparaison des CT avec génotype CC (modèle hétérozygote) (CT vs. CC: OR = 1,42, IC à 95% = 1,11 à 1,81, P
= 0,005) (figure 2C), ainsi que pour la comparaison de l'allèle T avec C allèle (modèle additif) (T vs C: OR = 1,36, IC à 95% = 1,08 à 1,72, P
= 0,010) (figure 2D). Par ailleurs, sous-groupe méta-analyses en fonction des différentes races (caucasienne et non caucasienne) ont été menées sur la base de ces modèles génétiques. Nous avons trouvé des corrélations significativement positives entre les deux polymorphismes TLR4 sélectionnés et un risque accru de cancer de l'estomac chez les Caucasiens, mais pas dans la non-caucasienne. L'association significative du modèle dominant (AG + GG vs AA: OR = 1,68, IC à 95% = 1,40 à 2,02, P
= 0,000 et CT + TT vs CC: OR = 1,40, IC à 95% = 1,10 à 1,78, P
= 0,006) avec le risque de cancer de l'estomac a également été observée. Dans toutes les comparaisons génétiques, modèle à effet fixe (méthode de Mantel-Haenszel) a été utilisé à la suite d'aucune hétérogénéité évidente (Q test: P
> 0,05, I ^{2 < 50%) (tableau 3). Cependant, il n'y avait pas de différence significative dans le modèle homozygote (GG AA et par rapport à vs.CC TT) ou d'un modèle récessif (GG AG + vs TT AA et par rapport à TC + TT). Il y avait deux études portant sur l'association entre TLR4 + 896A /G polymorphisme et l'infection par H. pylori chez les patients atteints de cancer gastrique [26], [29], et une étude pour TLR4 + 1196C /T polymorphisme [29]. Cependant, aucune association significative n'a été observée dans les résultats globaux, TLR4 + 896A /G polymorphisme n'a pas augmenté le risque d'infection par H. pylori chez les patients atteints de cancer gastrique (Figure 3A: AG contre AA, figure 3B: G vs. A).}

analyse de sensibilité

Nous avons effectué une analyse de sensibilité pour évaluer la racine de l'hétérogénéité. Il n'y avait aucune hétérogénéité dans hétérozygote, les modèles dominants et des modèles additifs dans TLR4 + 896A /G et TLR4 + 1196C /polymorphismes T. D'ailleurs, aucune étude qualitative a affecté le OU commun, tel que démontré par une analyse de sensibilité (figure 4), ce qui suggère que les résultats de cette méta-analyse sont fiables et stables. Cependant, il y avait une hétérogénéité significative dans le modèle homozygote récessif et parce que le GG génotype homozygote et TT dans de nombreuses études étaient absents.

biais Biais de publication

Publication au sein de chaque étude pourrait ne pas représenter toutes les études. Nous avons effectué le graphique en entonnoir de Begg et un test de régression linéaire de Egger pour évaluer le biais de publication de toutes les études incluses. . Comme le montre la Figure 5, les parcelles d'entonnoir ne présentent pas de preuve d'asymétrie évidente dans les modèles hétérozygotes et additifs (figure 5A AG vs AA: z = 0,78, P
= 0,436; Figure 5B G. vs. A:. z = 0,78, P
= 0,436; Figure 5C CT vs. CC: z = 0,52, P
= 0,602; Figure 5D T vs C:. z = 0.730, P
= 0,466). Le test de Egger a également suggéré qu'il n'y avait pas de biais de publication statistique évidente dans les modèles hétérozygotes et additifs (figure 6A AG vs AA: t = 0,97, P
= 0,358; Figure 6B G vs. A:.. t = 1,05, P
= 0,322; Figure 6C CT vs. CC:. t = 0,71, P
= 0,501; Figure 6D T vs C:. t = 0,97, P
= 0,365).

Discussion

preuves génétiques et épidémiologiques approfondies indique que l'inflammation chronique impose un grand risque pour le développement et la progression de nombreux types de cancers [32], [33] , en particulier pour le cancer gastrique [34], [35]. TLR4 joue un rôle clé dans l'immunité innée défense du corps contre les organismes pathogènes. La reconnaissance de TLR4 par ses résultats ligand dans une réaction en cascade comprenant l'activation de la famille IL-1R, et suivie par l'activation du NF-kB [36], qui est un médiateur clé du développement du cancer gastrique induite par une inflammation [7], [37 ]. Cependant, la fonction de TLR4 au niveau de la protéine va être affectée par les SNP dans le gène TLR4, ce qui conduit par la suite à une altération de la sensibilité aux maladies inflammatoires chroniques et des cancers [38], [39]. Le lien de causalité entre H. pylori et le cancer gastrique a été confirmée. Des études récentes ont révélé que les SNP au sein de TLR4 est significativement associée à chronique inflammation gastrique et l'infection HP lésions liées à la muqueuse [12], [40] - [42]. Plusieurs SNP au sein de TLR4 ont été identifiés, et les deux plus fréquente (+ 896A /G et + 1196C /T) de ceux qui ont été fondées dans le quatrième exon de séquence codante affecter la stabilité du TLR4 domaine extracellulaire et provoquer adénine-guanine (A -G) et la cytosine-thymine (T) C-échange, respectivement, et donc finalement provoquent des substitutions d'acides aminés: glycine pour aspartique à la position 299 et l'isoleucine pour la thréonine en position 399 [43], [44]. De type sauvage TLR4 possède un domaine particulier avec charge négative à la position 299, qui est absente dans + 896A /G polymorphisme, et donc comme le polymorphisme améliore la liberté de rotation et l'angle de la liaison peptidique dans la zone de liaison complexe LPS /MD-2 [ ,,,0],45]. En conséquence, l'interaction de TLR4 avec le LPS peut être modulée par la rotation et la charge modifiée, ce qui se traduit par des particularités fonctionnelles des cellules cibles avec + 896A /G polymorphisme [46]. Par opposition à + 896A /G polymorphisme, la chaîne latérale ramifiée est conservée dans + 1196C /T du polymorphisme, cependant, l'augmentation de masse en trois dimensions dans cette zone, ce qui empêche probablement des ligands ou des cofacteurs d'accoster [45]. Deux + 896A /G et + 1196C /polymorphismes T TLR4 peut entraîner la perte d'accostage, qui ne peut être empêchée par les interactions fonctionnelles restantes, et il est vérifié par le fait que la molécule TLR4 doublement mutée cible réagit de façon permanente plus faible au la stimulation du ligand de TLR4 que les molécules qui possèdent soit la 896A + /G ou + 1196C /T mutation [45]. Les personnes atteintes de polymorphismes TLR4 possèdent une sensibilité accrue à l'inflammation sévère gastrique, hypochlorhydrie, atrophie gastrique et le développement ultérieur de la métaplasie intestinale [8], [10], dont les deux derniers sont considérés comme les changements pathologiques précancéreuses les plus critiques associés au cancer gastrique.

Bien que le rôle important des polymorphismes TLR4 dans le développement du cancer gastrique a été rapporté au cours des dernières années, les résultats sont contradictoires. Garza-Gonzalez et al ont rapporté qu'il n'y avait pas de corrélation entre les polymorphismes TLR4 et le cancer gastrique dans l'appartenance ethnique du Mexique [27], cependant, Trejo-de-la et al insisté pour que les deux SNP (+ 896A /G et + 1196C /T) au sein de TLR4 avaient une sensibilité accrue aux maladies gastro-duodénaux, y compris l'ulcère duodénal et le cancer gastrique [24]. D'autres études ont suggéré que seule une de ces deux polymorphismes (soit + 1196C /T + ou 896A /g) avait une association avec un risque accru de lésions précancéreuses et le cancer gastrique [4], [16]. Tenir et al indique que TLR4 + 896A /G polymorphisme a été associée à une susceptibilité accrue à l'atrophie gastrique et la carcinogenèse gastrique ultérieure [26]. Récemment, plusieurs études ont montré que les deux + 896A /G et + 1196C /T SNP étaient liés à un risque accru gastrique du cancer [11], [29], [30], tandis que de Oliveira et al a montré non + 1196C /T, mais + 896A /G pour être associé à une telle augmentation du risque dans une population brésilienne [25]. Par conséquent, nous avons réalisé une méta-analyse complète sur la corrélation entre les polymorphismes TLR4 (+ 896A /G et + 1196C /T) et le risque de cancer de l'estomac. Pour autant que nous savons, ce fut la méta-analyse la plus complète et mise à jour de l'enquête de l'association entre les polymorphismes TLR4 et le risque de cancer de l'estomac. Parce que les études impliquant dans notre méta-analyse complètement satisfaites tous les critères de sélection, les résultats de ces études regroupées étaient plus puissants que ceux de l'étude unique. Après une recherche PubMed et Embase, un total de 10 études cas-témoins sont disponibles, y compris 1888 patients atteints de cancer gastrique et 3433 sujets témoins de 2007 à 2014. Conformément aux conclusions ont donné lieu des études mentionnées, nos résultats démontrent que les deux + 896A /G et + 1196C /T des polymorphismes de TLR4 sont associés à un cancer gastrique a augmenté de manière significative, en particulier pour le modèle de génotype (hétérozygote: AG par rapport à AA dominante: GG + AG par rapport à l'AA, hétérozygote: CT c CC dominante: TC + TT vs . CC) et modèle additif (G vs. A et T vs C). Par conséquent, ces deux polymorphismes doivent être considérés comme des polymorphismes les plus significatifs dans le TLR4. Dans la 1196C globale + 896A /G et + /T méta-analyses, nous avons démontré que les allèles mineurs pourraient évidemment augmenter le risque de cancer de l'estomac en comparaison avec les principaux allèles, montrant que ces deux variantes génétiques peuvent gravement modifier la susceptibilité au cancer gastrique . Dans les sous-groupes de méta-analyses, nous avons trouvé des corrélations significativement positives entre les deux polymorphismes TLR4 sélectionnés et un risque accru de cancer de l'estomac chez les Caucasiens, mais pas dans la non-caucasienne. L'écart entre les deux races peut être attribuée aux différences de styles de vie et divers facteurs d'exposition environnementale des différentes populations ethniques.

Cependant, il existe plusieurs limites de la méta-analyse, qui doit être pris en considération. Parce que les génotypes homozygotes du gène TLR4 (GG et TT) étaient presque totalement absents dans la population étudiée, les modèles homozygotes et récessifs étaient absents dans la présente étude. Pour confirmer ce résultat, plus de cas sur la population globale (pays occidentaux et les pays asiatiques) devraient être inclus dans l'étude sur l'association de TLR4 SNP avec le cancer gastrique. En outre, des articles dans d'autres langues (non anglais) ont été exclus, ce qui peut dévier les résultats. Par ailleurs, l'analyse de sous-groupe selon le site gastrique du cancer (cardia et noncardia) et le type histologique, et l'analyse des facteurs de risque pour les différentes lésions précancéreuses selon son type, pourrait nous fournir des informations plus utiles, mais la taille de l'échantillon et les limites des données originales individuelles entraver statistiquement analyse significative. Enfin, les TLR induisent l'expression des gènes pro-inflammatoires sur la muqueuse gastrique, et les interactions entre les cancérogènes environnementaux (biologiques, chimiques et stimulations physiques) et des cellules hôtes, qui pourraient être utilisés pour élucider le mécanisme par lequel TLR4 + 896A /G et + 1196C /T polymorphismes augmentent le risque de développer un cancer gastrique. Plus de données originales doivent être obtenues pour interpréter les interactions gène-environnement et la carcinogenèse gastrique ultérieure.

En conclusion, cette méta-analyse démontre que TLR4 + 896A /G et + 1196C /T polymorphismes augmentent probablement la sensibilité à la cancer gastrique principalement chez les Caucasiens, alors que la susceptibilité au cancer gastrique en chinois et d'autres besoins de la population asiatique à être prouvée dans les futures études à grande échelle. Bien que les études d'association pangénomique (GWAS) sont des procédures importantes pour la découverte de variations génétiques et la fiabilité de la méta-analyse, il n'y a pas précédente GWAS disponibles sur ce sujet, l'analyse de sensibilité ainsi, nous avons effectué et le test de biais de publication pour éviter une telle écart potentiel dans cette méta-analyse, ce qui suggère pas de biais de sélection évidente et confirme la fiabilité et la stabilité de nos résultats. Puisque le cancer gastrique est une maladie multifactorielle et en plusieurs étapes, il est important d'effectuer bien-conception et à grande échelle des études, y compris des données complètes individuelles, les patients homogènes et des contrôles basés population source sous-jacents, les méthodes de génotypage normalisés pour révéler bien l'association des polymorphismes TLR4 avec gastrique le risque de cancer.

Informations complémentaires
Liste S1.
PRISMA liste méta-analyse
doi:. 10.1371 /journal.pone.0109605.s001
(DOCX)

Remerciements

Nous remercions toutes les personnes qui ont contribué à cette étude.

• PLOS ONE: Prévision de développement du cancer gastrique par Serum Pepsinogène Test et Helicobacter pylori Séropositivité chez les Asiatiques de l'Est: Une revue systématique et méta-analyse
• PLOS ONE: La chimiothérapie ou la thérapie ciblée en deuxième ligne de traitement du cancer avancé de l'estomac. Une revue systématique et méta-analyse des études publiées