PLoS ONE: associatie tussen TLR4 (+ 896A /G en + 1196C /T) polymorfismen en Gastric Cancer Risk: Een geactualiseerde meta-analyse

De abstracte

Achtergrond

Toll-like receptor 4 (TLR4) is een receptor van lipopolysaccharide in de signalering transductie van maag epitheelcellen. Het speelt een sleutelrol bij activering van aangeboren immuniteit en pathogeen herkenning en fungeert aldus als een modulator in de ontwikkeling en progressie van maagkanker. Groeiende studies onderzocht is bij polymorfismen in TLR4 met gevoeligheid voor maagkanker, maar de resultaten zijn controversieel en conflicterende bleef. Om het effect van twee geselecteerde TLR4 (+ 896A /G en + 1196C /T) polymorfisme op maagkanker Er is een meta-analyse uitgevoerd.

Methods

Een uitgebreid onderzoek uitgevoerd om te onderzoeken identificatie van alle in aanmerking komende case-control publicaties onderzoek naar de associatie tussen TLR4 polymorfismen en maag risico op kanker. Odds ratio's (OR) en de bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) werden gebruikt om dergelijke vereniging te beoordelen.

Resultaten

Tot 26 maart 2014, 10 gepubliceerde case-control studies van PubMed en Embase beschikbaar waren, waarbij in totaal 1888 patiënten met maagkanker en 3433 controlepersonen. In de algemene meta-analyses, werd een significant verhoogd risico op kanker maag ontdekt in TLR4 + 896A /G polymorfisme (heterozygote model, AG vs. AA: OR = 1,67, 95% CI, 1,39-2,01; additief model, G vs. A : OR = 1,64, 95% CI, 1,37-1,95) en TLR4 + 1196C /T polymorfisme (heterozygote model, CT vs. CC: OR = 1,42, 95% CI, 1,11-1,81; additief model, T vs. C: OR = 1,36, 95% CI, 1,08-1,72), vergelijkbare resultaten werden verkregen in de subgroep analyses van blanke, terwijl er geen verenigingen in genetische modellen van niet-blanke werden gedetecteerd.

Conclusies

de algemene resultaten suggereren dat TLR4 polymorfismen (+ 896A /G en + 1196C /T) kan worden geassocieerd met een significant verhoogd risico gastrische kanker in blanke

Citation:. Zhou Q, Wang C, Wang X, X Wu , Zhu Z, B Liu, et al. (2014) Vereniging tussen TLR4 (+ 896A /G en + 1196C /T) polymorfismen en Gastric Cancer Risk: Een geactualiseerde Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (10): e109605. doi: 10.1371 /journal.pone.0109605

Editor: Jingwu Xie, Indiana University School of Medicine, Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 8 juli 2014; Aanvaard: 29 augustus 2014; Gepubliceerd: 7 oktober 2014

Copyright: © 2014 Zhou et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Data Availability:. De auteurs bevestigen dat alle gegevens waarop de bevindingen zijn volledig beschikbaar zonder beperking. Alle relevante gegevens zijn binnen het papier

Financiering:. Dit werk werd ondersteund door de National Natural Science Foundation of China (NSFC) - Nee 81.272.749 [LPS] http://www.nsfc.gov.cn/; Wetenschap en Technologie Commissie van Shanghai Gemeente (nr 11jc1407602). [LPS] http://www.stcsm.gov.cn/; National Natural Science Foundation of China (NSFC) - Nee 91.229.106 [BYL] http://www.nsfc.gov.cn/; Doctoral Innovation Fund projecten van Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (BXJ201318). [QZ] http://yjsy.shsmu.edu.cn/; Wetenschap en Technologie Commissie van Shanghai Gemeente (No. 14DZ2272200) [ZGZ] http://www.stcsm.gov.cn/. De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is een van de meest voorkomende kanker en de derde belangrijke oorzaak van kanker overlijden wereldwijd, met een geschatte 952.000 nieuwe gevallen en 723.000 doden vielen in 2012 [1]. Hoewel chirurgische resectie is de steunpilaar van de behandeling van maagkanker, overall 5-jaars relatieve overleving tarieven voor maagkanker patiënten blijven volkomen somber met ongeveer 60% in de Aziatische landen en 20% in de westerse landen [2]. Het is bekend dat maagkanker is een verwoestende en multifactoriële ziekte, die afkomstig zijn van zeer complexe interactie tussen genetische en omgevingsfactoren [3]. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) zijn de meest voorkomende vorm van genetische variaties en kunnen bijdragen aan de gevoeligheid van een individu om kanker.

Chronische ontsteking is bekend een cruciale rol bij het initiëren en bevorderen van verschillende menselijke kankers waaronder maagkanker spelen . TLRs activatie aanzienlijk bijdraagt ​​aan de initiatie en handhaving van inflammatoire respons kan ontregeling van TLR-signalering leidt tot een onevenwichtige toestand tussen pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokines, en een verhoogde gevoeligheid voor chronische ontstekingsziekten en kanker [4]. Verzameld bewijs heeft gesuggereerd dat SNPs in leucine-rich repeat (LRR) van TLRs kunnen upregulate of downregulate de receptor reactie vermogen om ligand van ziekteverwekkers die zij normaal [5] erkennen binden. Humane TLR4 gen is gelokaliseerd op chromosoom 9q32-q33 en bevat vier exons. Het wordt sterk tot expressie gebracht op monocyten, lymfocyten en splenocyten. Na binding met LPS of andere liganden en combinatie met CD14 en myeloïde differentiële proteïne-2 (MD-2), kunnen TLR4 relevante signalen die transcriptie van immuungerelateerde genen bevorderen transduceren en daardoor activeren en vergroot daaropvolgende immuunrespons zoals NF-KB en MAPK signaal paden [6], [7]. Veel recente studies hebben aangetoond dat de kritische rol van TLR4 in het ontstekingsproces gerelateerde immuunrespons op H. pylori besmetting in de pathogenese van maagkanker. TLR4 polymorfismen H. Pylori aanvallen van de gastheer aangeboren immuuncellen, en overleving bij maagkanker epitheel lang ontsnappen, wat leidt tot chronische ontsteking en veroorzaakt ernstige gastritis, hypochlorhydria, maagatrofie, intestinale metaplasie en dysplasie, precancereuze letsels die maagkanker [8] - [12]

Veel SNPs in TLR4 zijn gevonden en onderzocht, maar twee van de meest voorkomende SNPs in het vierde exon van de coderende sequentie, + 896A /G (ID: rs4986790. ) en + 1196C /T (ID: rs4986791), werden onderzocht en gerapporteerd op grote schaal voor de maagkanker gevoeligheid [8], [13], [14]. Tot op heden diverse studies gericht op de associatie van TLR4 (+ 896A /G en + 1196C /T) polymorfismen precancereuze letsels, maagkanker, over verschillende etnische groepen [13] - [16], echter, vanwege de beperkingen onderwerpen, de resultaten waren inconsistent en controversieel. Zo waren er twee meta-analyses deze verbanden tussen TLR4 + 896A /G polymorfisme en het risico op kanker, maar het resultaat bleef gedeeltelijk tegenstrijdig [14], [17]. De klinische heterogeniteit afgeleid van opgenomen studies op diverse histologische vormen van kanker zou kunnen invloed hebben op de betrouwbaarheid en stabiliteit van de algemene resultaten. Bovendien heeft de vorige meta-analyses niet voor alle in aanmerking komende publicaties in verband met maagkanker en dus verminderde de effectiviteit en de waarschijnlijkheid van het detecteren van de authentieke associatie tussen TLR4 gen polymorfismen en maag risico op kanker. Om te verduidelijken en kwantificeren van de authentieke effect van TLR4 (+ 896A /G en + 1196C /T) polymorfismen op gevoeligheid voor maagkanker, voerden we een meta-analyse met inbegrip van alle in aanmerking komende case-control studies. Voor zover wij weten, dit was de meest uitgebreide meta-analyse met betrekking tot dit onderwerp. Alle potentiële genetische modellen [18] en de publicatie vooringenomenheid detectiemethoden werden gebruikt in onze meta-analyse, waarvan de resultaten robuuster en betrouwbaarder gemaakt.

Materialen en methoden

Identificatie en in aanmerking komen van relevante studies

Een systematische zoektocht werd uitgevoerd met behulp van de PubMed en Embase databases (laatste zoekopdracht is bijgewerkt op 26 maart 2014), met de volgende zoekopdracht: TLR4 [All Fields] AND ( "polymorfisme, genetische" [MeSH Woorden] OR ( "polymorfisme" [All Fields] AND "genetische" [All Fields]) OR "genetisch polymorfisme" [All Fields] OR "polymorfisme" [All Fields]) AND ( "maag nieuwvormingen" [MeSH Woorden] OR ( "maag "[All Fields] AND" gezwellen "[All Fields]) OR" maag gezwellen "[All Fields] OR (" maag "[All Fields] AND" kanker "[All Fields]) OR" maagkanker "[All Fields] ). Met het oog op het identificeren van de extra in aanmerking komende studies, noemde de verwijzingen in de publicaties of verslag artikelen over dit onderwerp werden met de hand ook doorzocht. Onze zoektocht bleef beperkt tot Engels-talige artikelen. De geïdentificeerde studies in onze meta-analyse voldeden aan de volgende criteria: (1) studies die de associatie van TLR4 polymorfismen (+ 896A /G of + 1196C /T) met maag risico op kanker; (2) case-control studies en studies opgenomen beschikbare genotype frequenties; (3) opname van de uitgebreide gegevens naar odds ratio (OR) en 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) te berekenen; (4) publicaties met full-text artikel. Belangrijke criteria voor het uitsluiten van onderzoeken waren: (1) precancereuze letsels of goedaardige tumoren; (2), zonder de controle te onderwerpen; (3) gedupliceerd eerdere publicaties; (4) de controle onderwerpen niet aan de Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE). Eindelijk, 10 case-control gepubliceerde studies van PubMed en EMbase beschikbaar waren, met in totaal 1888 patiënten met maagkanker en 3433 controlepersonen voor de TLR4 polymorfismen (+ 896A /G en + 1196C /T). De PRISMA checklist beschikbaar was als aanvullend materiaal, zoals weergegeven in Checklist S1.

Data-extractie

Twee onderzoekers (QZ en CCW) voerde de data-extractie onafhankelijk, en vervolgens uitgevoerd consensus besluit om het op te lossen meningsverschillen. Alle studie personeel verblind waren gedurende de meta-analyse. Voor elk onderzoek werd de volgende informatie verzameld: de naam van de eerste auteur, jaar van uitgave, land, etniciteit, ontwerp, genotyperingsmethode, aantal gevallen en controles, genotype en allel frequenties voor patiënten en controles, en HWE van de controles

meta-analyse

de HWE herberekend in de huidige meta-analyse op basis van de HWE principe en formule [19]. En P
-waarde meer dan 0,05 werd beschouwd als HWE voldoen. Meta-analyse voor TLR4 polymorfismen werd uitgevoerd met behulp van de software Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). De associatie van de TLR4 polymorfismen (+ 896A /G en + 1196C /T) met risico op maagkanker werd geschat door odds ratio's (OR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI). De betekenis van gepoolde OR werd gemeten door het Z-test en statistische significantie werd bepaald als een 2-zijdige P
-waarde minder dan 0,05. We meten de associatie van allel G en T-allel (additief model) met maag risico op kanker, en maakte een vergelijking met heterozygote model (AG vs. AA) en (CT vs. CC). Heterogeniteit veronderstelling werd uitgevoerd met een χ ^{2-gebaseerde Q-toets. Als de P
-waarde > 0,05 voor Q-test, waaruit blijkt dat alle onderzoeken waren gebrek aan heterogeniteit, daarna werd vaste effect model aangenomen studies (de Mantel-Haenszel methode) samen te voegen [20], of anders de random-effect model (de DerSimonian en Laird methode) werd gebruikt [21]. Subgroep meta-analyses op basis van verschillende rassen (blanke en niet-blanke) zijn uitgevoerd op basis van deze genetische modellen. Bovendien werd een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd om de stabiliteit van de resultaten te evalueren door uitsluiting van één studie tegelijk werden de samengevoegde UPR herberekend de gewijzigde effect van afzonderlijke studie van het onderzoeksresultaten. Bovendien werd de potentiële publicatiebias gediagnosticeerd en gemeten met behulp van de Begg en Mazumdar rangcorrelatietoets [22] en Trechter percelen en Egger's regressietest [23].}

Resultaten

Kenmerken van de in aanmerking komende studies

Een totaal van 41 studies werden geïdentificeerd door het gebruik van verschillende combinaties van MeSH termen op PubMed en EMbase. Volgens de inclusiecriteria en uitsluiting 10 case-control studies die bestond uit een totaal van 1888 patiënten met maagkanker en 3433 controlepersonen werden in deze meta-analyse [11], [16], [23] - [30]. Literatuur zoekstrategie en opgenomen of uitgesloten studies werden gepresenteerd in figuur 1. Gedetailleerde informatie, zoals de naam van de auteur, jaar van uitgave, regio, etniciteit, ontwerp, genotyperingsmethode, cijfers over de cases en controles werden samengevat in Tabel 1. Het jaar van publicatie van de subsidiabele studies varieerden van 2007 tot aangenomen ziekenhuis op basis van controle 2014. Twee studies, terwijl de andere acht studies aangenomen basis van de bevolking controle. Alle gevallen gediagnosticeerd met maagkanker werden ook gevalideerd door pathologisch onderzoek. Ieder van hen heeft bloedmonsters voor genotypering. Alle kwaliteit scores van geselecteerde artikelen waren hoger dan 25 (matig-hoge kwaliteit) [31]. De resultaten van HWE test in de controlepopulatie en de genotype frequenties van TLR4 + 896A /G en + 1196C /T polymorfisme opnieuw berekend geëxtraheerd uit alle in aanmerking komende publicaties en worden getoond in Tabel 2. Alle aanmerking studies met de HWE (alle P Restaurant >. 0,05)

Kwantitatieve gegevens synthese

De totale frequentie van de G-allel in TLR4 + 896A /G polymorfisme bedroeg 7% in de gevallen en 5% in de controlegroep. De frequentie van het T allel in TLR4 + 1196C /T polymorfisme was 5% in de gevallen en 4% in de controlegroep. Voor TLR4 + 896A /G polymorfisme, individuen die de variant AG genotype hadden een significant verhoogd risico op kanker maag vergeleken met het AA-genotype (heterozygoot model) (AG vs. AA: OR = 1,67, 95% CI = 1,39-2,01, P
= 0,000) (Figuur 2A). De betekenis ook bekend dat zij in het additieve model voor de vergelijking van G allel A allel (G vs. A: OR = 1,64, 95% CI = 1,37-1,95, P
= 0,000) (figuur 2B ). Bovendien is het voor TLR4 + 1196C /T polymorfisme werd een verhoogd risico op kanker maag gevonden voor de vergelijking van CT met CC genotype (heterozygoot model) (CT vs. CC: OR = 1,42, 95% CI = 1,11-1,81, P
= 0,005) (figuur 2C), evenals voor de vergelijking van T allel C allel (additieve model) (T vs. C: OR = 1,36, 95% CI = 1,08-1,72, P
= 0,010) (Figuur 2D). Daarnaast subgroep meta-analyses volgens verschillende rassen (blanke en niet-blanke) zijn uitgevoerd op basis van deze genetische modellen. Wij vonden significante positieve correlatie tussen de twee geselecteerde TLR4 polymorfismen en een verhoogd risico op maagkanker bij blanken, maar niet in niet-blanke. De significante associatie van de dominante model (AG + GG versus AA: OR = 1,68, 95% CI = 1,40-2,02, P
= 0.000 en CT + TT vs. CC: OR = 1,40, 95% CI = 1,10-1,78, P
= 0.006) met maag risico op kanker werd ook waargenomen. In alle genetische vergelijkingen vaste effectmodel (Mantel-Haenszel methode) als gevolg van geen duidelijke heterogeniteit (Q-proef: P
> 0,05, I ^{2 < 50%) (Tabel 3). Er was echter geen significant verschil in homozygote model (GG vs. AA en TT vs.CC) of recessief model (GG vs. AG + AA en TT vs. CT + TT). Er waren twee studies die het verband tussen TLR4 + 896A /G polymorfisme en H. pylori-infectie bij maagkanker patiënten [26], [29], en één studie voor TLR4 + 1196C /T polymorfisme [29]. Er werd echter geen significant verband waargenomen in de algemene resultaten leverde TLR4 + 896A /G polymorfisme het risico van infectie met H. pylori bij maagkanker patiënten (: AG vs. AA, Figuur 3B: G A vs. figuur 3A) te verhogen.}

sensitiviteitsanalyse

Wij hebben een gevoeligheidsanalyse aan de wortel van heterogeniteit te evalueren. Er was geen heterogeniteit in heterozygote, dominante modellen en additieve modellen in TLR4 + 896A /G en TLR4 + 1196C /T polymorfismen. Bovendien geen enkele studie kwalitatief invloed op de gepoolde OR, zoals blijkt uit gevoeligheidsanalyse (figuur 4), waaruit bleek dat de resultaten van deze meta-analyse betrouwbaar en stabiel. Echter, was er aanzienlijke heterogeniteit in homozygote en recessief model, omdat dat de homozygote genotype GG en TT in veel studies afwezig waren.

Publication vooringenomenheid

Publication vooroordelen binnen elke studie wellicht niet alle studies vertegenwoordigen. We voerden Begg's trechter plot en lineaire regressie-test Egger naar de publicatie vertekening van alles inbegrepen studies te beoordelen. . Zoals aangetoond in Figuur 5, heeft de trechter plots geen aanwijzingen duidelijke asymmetrie onder de heterozygote en additieve model (Figuur 5A weergegeven AG vs. AA: z = 0,78, P = 0,436
Figuur 5B G. vs. A:. z = 0,78, P
= 0,436; Figuur 5C CT vs. CC: z = 0,52, P
= 0,602; figuur 5D T vs. C:. z = 0.730, P
= 0,466). -test Egger suggereerde ook dat er was geen duidelijke statistische publicatie vertekening onder de heterozygote en additieve modellen (figuur 6A AG vs. AA: t = 0,97, P
= 0,358; figuur 6B G vs. A:.. t = 1.05, P
= 0,322; figuur 6C CT vs. CC:. t = 0,71, P
= 0,501; figuur 6D T vs. C:. t = 0,97, P
= 0,365).

Discussie

uitgebreide genetische en epidemiologische gegevens blijkt dat chronische ontsteking oplegt groot risico voor de ontwikkeling en progressie van de vele soorten van kanker [32], [33] , vooral voor maagkanker [34], [35]. TLR4 speelt een centrale rol in de aangeboren immuniteit verdediging van het lichaam tegen ziektekiemen. De erkenning van TLR4 door de ligand resulteert in een cascade reactie met de IL-1R familie activatie en vervolgens de activering van NF-KB [36], hetgeen een belangrijke mediator van inflammatie geïnduceerde ontwikkeling maagkanker [7], [37 ]. Echter, de functie van TLR4 op eiwitniveau worden aangetast door SNPs in TLR4-gen, vervolgens leidt tot een veranderde gevoeligheid voor chronische ontstekingsziekten en kanker [38], [39]. Het oorzakelijk verband tussen H. pylori en maagkanker is bevestigd. Recente studies hebben aangetoond dat SNPs binnen TLR4 significant geassocieerd met maag- chronische ontsteking en HP infectiegerelateerde mucosa laesies [12], [40] - [42]. Meerdere SNPs binnen TLR4 zijn geïdentificeerd, en de twee meest voorkomende (+ 896A /G en + 1196C /T) daarvan die zijn opgericht in het vierde exon van de coderende sequentie beïnvloed de stabiliteit van TLR4 extracellulaire domein en leiden tot adenine-guanine (A -G) cytosine en thymine (C-T) uitwisseling, respectievelijk, en dus uiteindelijk leiden tot aminozuursubstituties: glycine voor asparaginezuur op positie 299 en isoleucine voor threonine op positie 399 [43], [44]. Wildtype TLR4 bezit een bepaald gebied met negatieve lading op positie 299, die afwezig is in + 896A /G polymorfisme ervan, zodat de polymorfisme verhoogt de rotationele vrijheid en de hoek van de peptidebinding in de LPS /MD-2 complex inbindgebied [ ,,,0],45]. Bijgevolg kan de interactie van TLR4 met LPS worden gemoduleerd door de rotatie en veranderde lading, waardoor de functionele bijzonderheden van doelcellen met + 896A /G polymorfisme [46]. In tegenstelling tot + 896A /G polymorfisme, wordt de vertakte zijketen geconserveerd + 1196C /T polymorfisme echter de verhoogde driedimensionale bulk in deze regio waarschijnlijk voorkomen liganden of cofactoren van docking [45]. Beide + 896A /G en + 1196C /T TLR4 polymorfisme kan resulteren in het verlies van docking, waarvan niet kan worden uitgesloten door het resterende functionele interacties, en wordt geverifieerd door het feit dat het relevante dubbel gemuteerde TLR4 molecuul permanent reageert slecht op de stimulatie van ligand dan TLR4 moleculen die ofwel de + 896A /G of + 1196C /T-mutatie [45] bezitten. Personen met TLR4 polymorfismen bezit een verhoogde gevoeligheid voor ernstige maagontsteking, hypochlorhydria, maagatrofie en verdere ontwikkeling van intestinale metaplasie [8], [10], waarvan de laatste twee de belangrijkste precancereuze pathologische wijzigingen geassocieerd met maagkanker worden beschouwd.

Hoewel de belangrijke rol van TLR4 polymorfismen in de ontwikkeling van maagkanker is gemeld afgelopen jaren, de resultaten niet. Garza-Gonzalez et al gemeld dat er geen correlatie tussen TLR4 polymorfismen en maagkanker in Mexicaanse etniciteit [27], maar Trejo-de la et al benadrukte dat beide SNPs (+ 896A /G en + 1196C /T) binnen TLR4 had een verhoogde gevoeligheid voor gastro-duodenale ziekten zoals maagzweer en maagkanker [24]. Andere studies suggereerden dat slechts één van deze twee polymorfismen (ofwel + 1196C /T of + 896A /G) had associatie met een verhoogd risico op precancereuze letsels en maagkanker [4], [16]. Houd et al aangegeven dat TLR4 + 896A /G polymorfisme geassocieerd met verhoogde gevoeligheid voor maagatrofie gevolgd maagkanker [26]. Onlangs hebben verschillende studies aangetoond dat zowel + 896A /G en + 1196C /T SNPs waren gerelateerd aan verhoogd maagkanker risico [11], [29], [30], terwijl de Oliveira et al heeft aangegeven niet + 1196C /T, maar + 896A /G geassocieerd met zo'n verhoogd risico op een Braziliaanse populatie [25]. Daarom hebben we een uitgebreide meta-analyse van de correlatie tussen de TLR4 polymorfismen (+ 896A /G en + 1196C /T) en de maag risico op kanker. Voor zover wij weten, was dit de meest complete en bijgewerkte meta-analyse van het onderzoek naar de relatie tussen TLR4 polymorfismen en maag risico op kanker. Omdat de studies waarbij in onze meta-analyse volledig voldeed aan alle selectiecriteria het, de resultaten van deze gecombineerde studies waren sterker dan die van enkele studie. Na het doorzoeken van de PubMed en EMbase, een totaal van 10 case-control studies waren beschikbaar, waaronder 1.888 maagkanker patiënten en 3.433 controlepersonen van 2007 tot 2014. In overeenstemming met de conclusies van het resultaat van de genoemde studies, onze resultaten tonen aan dat zowel de + 896A /G en + 1196C /T TLR4 polymorfismen zijn geassocieerd met een significant verhoogd maagkanker, vooral voor genotype model (heterozygoot: AG vs. AA, dominant GG + AG vs. AA, heterozygote CT vs. CC, dominant CT + TT vs . CC) en additieve model (G vs. A en T vs C). Daarom dienen deze twee polymorfismen worden beschouwd als de meest significante polymorfismen in TLR4. In de algemene + 896A /G en + 1196C /T meta-analyses toonden we aan dat de kleine allelen duidelijk het risico van maagkanker in vergelijking met bekende allelen kunnen verhogen, blijkt dat deze twee genetische varianten kritisch gevoeligheid voor maagkanker kan wijzigen . In de subgroep meta-analyses vonden we significant positieve correlaties tussen de twee geselecteerde TLR4 polymorfismen en een verhoogd risico op maagkanker bij blanken, maar niet in niet-blanke. Het verschil tussen de twee rassen kunnen worden toegeschreven aan de verschillen in levensstijlen en diverse omgevingsfactoren blootstelling van de verschillende etnische populaties.

Er zijn echter verscheidene beperkingen van de huidige meta-analyse, waarmee rekening moet worden gehouden overweging. Omdat de homozygote genotypen van TLR4-gen (GG en TT) waren bijna volledig afwezig in de bestudeerde populatie, homozygote en recessieve modellen waren afwezig in de huidige studie. Om dit resultaat te bevestigen, moet meer gevallen over uitgebreide populatie (Westerse landen en Aziatische landen) worden opgenomen in de studie over de associatie van TLR4 SNPs met maagkanker. Bovendien, artikelen in andere talen (geen Engels) werden uitgesloten, waarvan de resultaten kunnen afwijken. Trouwens, subgroepanalyse volgens maagkanker website (cardia en noncardia) en histologische type en risicofactor analyse voor verschillende precancereuze letsels afhankelijk van het type, kunnen wij zorgen voor meer waardevolle informatie, maar de steekproefgrootte en de individuele oorspronkelijke gegevens beperkingen belemmeren een statistisch significante analyse. Tenslotte TLRs induceren de expressie van ontstekingsbevorderende genen op maagslijmvlies, en de interacties tussen milieu carcinogenen (biologische, chemische en fysische stimulaties) en gastheercellen die kunnen worden gebruikt om het mechanisme te ontrafelen waardoor TLR4 + 896A /G en + 1196C /T polymorfisme verhogen risico op maagkanker. Meer originele gegevens moeten worden verkregen om het gen-omgeving interacties en de daaropvolgende maag carcinogenese interpreteren.

Tot slot, deze meta-analyse toont aan dat TLR4 + 896A /G en + 1196C /T polymorfismen waarschijnlijk de gevoeligheid te verhogen maagkanker vooral bij blanken, terwijl de gevoeligheid voor maagkanker in de Chinese en andere Aziatische bevolking moeten worden bewezen in de toekomst grootschalige studies. Hoewel genoomwijde associatiestudies (GWAS) zijn belangrijke procedures voor de ontdekking van de genetische variaties en de betrouwbaarheid van de meta-analyse, er zijn geen beschikbare eerdere GWAS over dit onderwerp, dus hebben we uitgevoerd gevoeligheidsanalyse en publicatie vooringenomenheid test om dergelijke te voorkomen mogelijke discrepantie in deze meta-analyse, die geen duidelijke selectiebias stelt en bevestigt de betrouwbaarheid en stabiliteit van de resultaten. Omdat maagkanker is een multifactoriële en multistep ziekte, is het belangrijk om goed ontwerp en grootschalige studies, inclusief integrale individuele gegevens, homogene patiënten en onderliggende bronpopulatie gebaseerde controles gestandaardiseerde genotyperingsmethoden grondig bekend is bij TLR4 polymorfismen met maag voeren het risico op kanker.

Ondersteunende informatie
Checklist S1.
PRISMA meta-analyse checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0109605.s001
(docx)

Dankwoord

Wij danken alle mensen die in geholpen deze studie.

• PLoS ONE: Voorspelling van maagkanker Development door Serum Pepsinogen Test en Helicobacter pylori Seropositiviteit in Oost-Aziaten: een systematische review en meta-Analysis
• PLoS ONE: Chemotherapie of doelgerichte therapie als tweede lijn behandeling van gevorderde maagkanker. Een systematische review en meta-analyse van Gepubliceerd Studies