PLOS ONE: Relation entre P53 Statut et la réponse à la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer gastrique: une méta-analyse

Résumé

Contexte

Des études antérieures ont donné des résultats contradictoires concernant la relation entre le statut de p53 et la réponse à la chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer gastrique. Nous avons donc réalisé une méta-analyse pour expliquer la relation entre le statut de p53 et la réponse à la chimiothérapie.

Méthodes /Constatations

Treize études admissibles publiées antérieurement, y compris 564 cas, ont été identifiés et inclus dans ce méta-analyse. p53 statut positif (haute expression de la protéine p53 et /ou un gène p53 mutant) a été associée à une meilleure réponse chez les patients atteints de cancer gastrique ayant reçu une chimiothérapie (bonne réponse: le risque relatif [RR] = 0,704; 95 intervalles% de confiance [IC] = 0,550 -0,903; p = 0,006). Dans les analyses plus stratifiées, l'association avec une bonne réponse est restée dans la population d'Asie orientale (RR = 0,657; IC à 95% = 0,488 à 0,884; P = 0,005), tandis que dans le sous-groupe européen, les patients atteints de p53 séropositivité ont tendance à avoir une bonne réponse à la chimiothérapie, bien que cela n'a pas atteint la signification statistique (RR = 0,828, IC à 95% = 0,525 à 1,305; P = 0,417). Comme cinq études utilisées chimiothérapie néoadjuvante (NCT) et une radiochimiothérapie néoadjuvante utilisée (CNRT), nous avons également analysé ces données, et a constaté que l'état positif de p53 a été associée à une bonne réponse chez les patients atteints de cancer gastrique ayant reçu un traitement néoadjuvant base chimiothérapie (RR = 0,675, IC à 95% = 0,463 à 0,985;. P = 0,042)

Cette méta-analyse de Conclusion a indiqué que le statut de p53 peut être un biomarqueur prédictif utile pour réponse à la chimiothérapie dans le cancer gastrique. D'autres études prospectives avec des tailles d'échantillons plus importants et de meilleures conceptions d'études sont nécessaires pour confirmer nos conclusions

Citation:. Xu HY, Xu WL, Wang LQ, Chen Mo, Shen HL (2014) Relation entre P53 Statut et la réponse à La chimiothérapie chez les patients atteints de cancer gastrique: une méta-analyse. PLoS ONE 9 (4): e95371. doi: 10.1371 /journal.pone.0095371

Editeur: Klaus Roemer, Université de l'école de médecine de la Sarre, Allemagne

Reçu: 8 Janvier 2014; Accepté le 25 Mars 2014; Publié le 16 Avril, 2014

Droit d'auteur: © 2014 Xu et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Ce travail a été soutenu par la Fondation nationale des sciences naturelles (n ° 81101677,81070423). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

on estime que le cancer gastrique est le quatrième cancer le plus répandu dans le monde [1]. En 2013, on estime que 21.600 nouveaux cas se produiront et 10.990 cas finiront par mourir de leur maladie aux États-Unis [2]. Malgré les progrès dans le traitement chirurgical et de la chimiothérapie, le pronostic reste faible, d'autant plus que la plupart des tumeurs sont diagnostiquées tardivement et dans les stades localement avancés ou avancées. Actuellement, en raison de la capacité de réduire les lésions cancéreuses pour augmenter le taux de résection R0, la chimiothérapie néoadjuvante est recommandé que le traitement standard pour la gestion du cancer de l'estomac localement avancé [3]. La chimiothérapie peut également améliorer l'issue du cancer gastrique non résécable. Cependant, certaines études suggèrent que seuls les patients qui répondent à la chimiothérapie néoadjuvante avec une toxicité tolérable seront potentiellement bénéficier de cette approche, tandis qu'une proportion de patients ne parviennent pas à répondre à la chimiothérapie néoadjuvante, ou même progresser au cours du traitement [4] - [6]. Par conséquent, des marqueurs prédictifs pour identifier les patients qui pourraient bénéficier d'une chimiothérapie néoadjuvante sont activement recherchés.

À ce jour, p53, le gène le plus étudié, peut être le biomarqueur candidat principal pour prédire la réponse du cancer gastrique à la chimiothérapie [7]. P53 codant pour le gène est localisé sur le chromosome 17p et consiste en 11 exons et 10 introns. Il a des fonctions cellulaires importantes, y compris dans la régulation du cycle cellulaire, l'apoptose et la réparation d'ADN [8], [9]. p53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains, avec des altérations se produisent dans au moins 50% des tumeurs malignes humaines, jouant un rôle essentiel dans leur développement [10]. Les données expérimentales suggèrent que le statut de p53 est associée à la réponse tumorale aux agents génotoxiques [11] - [13]. Toutefois, les données relatives à l'utilisation du statut de p53 en tant que marqueur biologique pour prédire la réponse d'un cancer gastrique à la chimiothérapie ne sont pas concluants [14] - [19]. Certaines études ont révélé que les patients présentant des mutations de p53 ou surexpression avaient des taux de réponse plus élevés à la chimiothérapie que ceux ayant le statut de p53 normale; cependant, d'autres rapports ont tiré des conclusions différentes. Par conséquent, nous avons effectué une méta-analyse pour déterminer la valeur du statut de p53 dans la prédiction de la réponse à la chimiothérapie dans le cancer gastrique.

Matériel et méthodes

Publication Recherche

Des études ont été identifiées par une recherche informatisée de la PubMed, Embase et Web des bases de données scientifiques (jusqu'à 8 juin 2013) en utilisant les termes de recherche suivants: 'TP53', 'p53', 'protéine p53', 'mutation p53', 'gène 17p13 »,« la chimiothérapie »,« radiochimiothérapie »et« cancer de l'estomac. Toutes les études potentiellement admissibles ont été récupérés et leurs références ont été soigneusement étudiées pour identifier d'autres études admissibles. Lorsque plusieurs études de la même population de patients ont été identifiés, le rapport publié avec la plus grande taille de l'échantillon a été inclus.

inclusion et d'exclusion Critères

Études sélectionnées dans cette méta-analyse remplies toutes les conditions suivantes critère: (a) des études évaluant l'état de p53 pour prédire la réponse à la chimiothérapie ou chimio-radiothérapie dans le cancer gastrique; (b) des études portant sur la réponse thérapeutique clinique ou pathologique; (C) rétrospective ou étude de cohorte prospective; (D) les études, y compris des données suffisantes pour permettre l'estimation d'un rapport de risque (RR) avec des intervalles de confiance à 95% (IC à 95%); et (e) des études en anglais ou en chinois. Critiques, lettres à l'éditeur, et des articles publiés dans des livres ont été exclus

Extraction de données et définitions

En utilisant les critères d'inclusion énumérés ci-dessus, l'information suivante a été extraite de chaque étude:. Le premier auteur de le nom, l'année de publication, le pays d'origine, le nombre de patients analysés, le traitement, les méthodes de détection, p53 positive (surexpression ou mutation) taux, le type de réponse thérapeutique, les critères de réponse, et les principaux résultats. Cette information a été inscrite dans les tableaux montrant la réponse clinique ou pathologique à la chimiothérapie par rapport au statut de p53. Les données ont été soigneusement extrait de toutes les publications admissibles par deux enquêteurs. Tout désaccord entre les enquêteurs a été résolu par la discussion jusqu'à ce qu'un consensus a été atteint. Si elles ne sont pas parvenus à un accord, un troisième enquêteur a été consulté pour résoudre les divergences.

Comme indiqué précédemment [20], les définitions et les standardisations pour 'p53' et 'réponse à la thérapie »utilisée dans notre étude suivie ceux de l'étude menée par Pakos et al. [21]. Par souci de cohérence, nous avons utilisé «statut p53» pour désigner les deux marqueurs de gènes et des protéines. p53 état positif indique que les patients présentant une expression élevée de protéines et /ou des mutations dans le gène p53 p53. Bonne réponse a été définie comme une réponse complète (CR) et de réponse partielle (RP), ou de grade 1b + 2 + 3. Une mauvaise réponse a été définie comme une maladie stable (SD) et la maladie de progression (PD), ou de grade 0+ 1a selon les lignes directrices pour les études cliniques et pathologiques sur le carcinome gastrique par la JRSGC (Société de recherche japonais pour gastrique Carcinome), l'OMS (World Health Organization), ou RECIST (Response Evaluation Criteria dans les tumeurs solides) critères [22] - [25]. La classification de réponse est détaillée dans le tableau 1.

Analyse statistique

Le logiciel STATA la version 12 (StataCorp, College Station, TX) a été utilisé pour effectuer l'analyse des données. Nous avons évalué et quantifié l'hétérogénéité statistique pour chaque estimation globale en utilisant la I ^{2 statistique, et p > 0,10 a été définie comme aucune hétérogénéité. Le RR global a été calculé en utilisant un modèle à effets fixes (la méthode de Mantel-Haenszel) ou un modèle à effets aléatoires (la méthode DerSimonian et Laird), selon les résultats de l'hétérogénéité. L'analyse combinée a été réalisée en utilisant le modèle de Mantel-Haenszel et signalé comme RR avec IC à 95%. L'importance de la mise en commun RR a été déterminée par le test z et P < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. χ 2 et z représentés les statistiques de test de l'I 2 statistique de l'hétérogénéité et de test z pour l'importance de la mise en commun RR respectivement. Le graphique en entonnoir du Begg et le test de Egger ont été utilisées pour estimer le biais potentiel de publication. Nous avons également effectué une analyse de sensibilité en omettant chacune des études d'étude ou spécifiques pour trouver des valeurs aberrantes potentielles.}

Les de

Résultats

En utilisant différentes combinaisons de termes clés, soit un total de Eligible études de 240 articles ont été récupérés par une recherche documentaire de PubMed, Embase et Web des bases de données scientifiques. Comme il est indiqué dans l'organigramme de recherche (figure 1), 13 études ont finalement été incluses dans cette méta-analyse [15] - [19], [26] - [33]. Les caractéristiques des études admissibles sont résumées dans le tableau 2. Cinq utilisé NCT, celui utilisé CNRT, et sept utilisé CT (tableau 2). Les tailles d'échantillon dans les études admissibles variaient entre 23-131 patients (médiane = 36, moyenne = 43, écart type [] = 28). Dans l'ensemble, les études admissibles inclus 564 patients. Cinq études ont été menées dans les populations européennes (167 patients) [15], [16], [27], [28], [31], alors que huit étaient dans les populations d'Asie orientale (397 patients) [17] - [19], [26], [29], [30], [32], [33].

relation entre p53 Etat et la réponse à la chimiothérapie dans le cancer gastrique

Parmi les études de patients atteints de cancer gastrique qui ont reçu une chimiothérapie, 13 (impliquant 564 patients) a fourni des données pour le calcul du total OU (total OR = clinique OU + pathologique OU). p53 statut positif était significativement associée à une amélioration totale ou chez les patients traités par chimiothérapie (RR = 0,704; IC à 95% = 0,550-0,903; P = 0,006, Figure 2). En ce qui concerne les études rapportant à la fois des réponses cliniques et pathologiques, ces dernières données ont été utilisées, mais les données de réponse clinique a également été examiné avec des résultats similaires (données non montrées). l'expression de la protéine p53 mesurée par immunohistochimie (IHC) ne correspond pas directement à la mutation de p53 détectée par séquençage du gène [15], [16]. Comme toutes les études incluses dans cette méta-analyse employée IHC-basée détection de protéines, et seulement deux employés à la fois IHC et l'analyse génétique moléculaire, nous avons adopté les données générées en utilisant IHC ainsi que l'analyse statistique réalisée pour les données génétiques moléculaires avec des résultats similaires (RR = 0,720; IC à 95% = de 0,565 à 0,916;. P = 0,008)

Sous-groupe d'analyse

Asie de l'Est et des sous-groupes européens ont également été analysées séparément (tableau 3). p53 état positif a été associée à une meilleure réponse chez les patients atteints de cancer gastrique ayant reçu une chimiothérapie dans le sous-groupe Asie de l'Est (RR = 0,657, IC à 95% = de 0,488 à 0,884; P = 0,005; Figure 3). Dans le sous-groupe européen, cependant, les patients atteints de p53 séropositivité ont tendance à avoir des taux de réponse élevés à la chimiothérapie, mais les résultats ne sont pas statistiquement significative (RR = 0,828, IC à 95% = 0,525 à 1,305; P = 0,417).

Comme cinq études utilisées NCT et celui utilisé CNRT, nous avons également analysé ces données, et a constaté que p53 état positif a été associée à une meilleure réponse chez les patients atteints de cancer gastrique ayant reçu un traitement néoadjuvant base chimiothérapie (RR = 0,675, IC à 95% = 0,463 à 0,985, P = 0,042;. Figure 4)

Bias publication et analyse de sensibilité

le graphique en entonnoir du Begg et le test de Egger ont été utilisées pour estimer le biais de la publication de la littérature inclus dans cette étude . La forme du graphique en entonnoir a montré aucune preuve évidente de l'asymétrie (figure 5), et le test de Egger a indiqué une absence de biais de publication (P > 0,05). En outre, l'analyse de sensibilité a été réalisée afin d'évaluer l'influence des différentes études sur l'effet de synthèse. Aucune étude individuelle dominé cette méta-analyse, et la suppression de toute seule étude n'a eu aucun effet significatif sur les résultats globaux (données non présentées).

Discussion

statut p53 joue un rôle clé dans la la réponse à de nombreux médicaments anticancéreux. Toutefois, aucune conclusion cohérente en ce qui concerne l'effet des mutations de p53 sur la sensibilité ou la résistance des cancers gastriques aux médicaments anticancéreux ont été rapportés. À ce jour, la majorité des rapports cliniques disponibles impliquent la petite taille de l'échantillon, et étaient donc incapables de déterminer la valeur du statut de p53 pour prédire la réponse à la chimiothérapie. Ainsi, nous avons effectué une méta-analyse de 13 études pour évaluer systématiquement l'association entre le statut de p53 et la réponse à la chimiothérapie dans une large population de cancer gastrique.

Nos résultats montrent que p53 état positif peut prédire la réponse à la chimiothérapie dans les patients atteints d'un cancer gastrique. p53 état positif a été associé à une amélioration totale OR. Stratification selon l'appartenance ethnique a montré que p53 séropositivité était significativement associée à une augmentation ou dans les populations d'Asie orientale. En outre, par rapport à la chimiothérapie néoadjuvante, nos résultats ont montré que p53 séropositivité a été associée à une bonne réponse.

Bien que nous avons fait tout notre possible pour effectuer une analyse complète, certaines limitations demeurent dans cette étude. Tout d'abord, la méta-analyse peut avoir été influencée par le biais de publication, que nous avons limité la recherche documentaire aux études effectuées en anglais ou en chinois, et nous n'explorer les actes de conférences ou de livres abstraits. Bien que nous avons tenté d'identifier toutes les données pertinentes, certaines données manquantes sont inévitables. Cependant, en utilisant des méthodes statistiques, pas de biais de publication a été détectée, ce qui suggère que les résultats mis en commun sont susceptibles d'être impartial. Deuxièmement, dans cette méta-analyse, nous avons utilisé les données issues de la détection à base d'IHC de p53, qui a été réalisée dans toutes les études incluses. Cependant, les fréquences rapportées de coloration p53 positifs étaient variables, ce qui peut refléter l'utilisation d'anticorps différents, les normes de coloration, les critères de positivité, et l'inclusion des groupes différemment sélectionnés des groupes de patients atteints de cancer gastrique. Troisièmement, le critère de la réponse au traitement entre les études d'évaluation était très variable. La normalisation est donc d'une grande importance pour l'obtention d'une évaluation précise de la signification clinique de l'état de p53. En dépit de nos efforts considérables pour normaliser les définitions, une certaine variabilité entre les études était inévitable. En outre, de nombreux autres facteurs qui pourraient influer sur la sensibilité de la tumeur au traitement, tels que la taille de la tumeur, le sous-type histologique, l'âge du patient, chimiothérapie, la dose de la chimiothérapie ou la radiothérapie, et les cours de traitement, ne pouvaient pas être obtenus de manière suffisamment détaillée pour l'inclusion dans statistique analyses. Quatrièmement, comme notre analyse était d'observation dans la nature, nous ne pouvons pas exclure la confusion comme une explication possible des résultats observés.

Malgré ces limites, cette méta-analyse a plusieurs avantages. Ceci est la première méta-analyse pour évaluer l'utilité du statut p53 pour prédire la réponse des patients atteints d'un cancer gastrique à la chimiothérapie. En outre, comme mentionné ci-dessus, aucun biais de publication n'a été détectée. Les résultats ont montré que le statut de p53 pourrait être un biomarqueur prédictif utile pour évaluer la réponse à la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer gastrique, en particulier dans les populations asiatiques. Cependant, les futures études prospectives avec des tailles plus grandes de l'échantillon, de meilleurs plans d'étude et les méthodes de détection précises sont nécessaires pour confirmer nos conclusions.

Informations complémentaires
Liste S1.
PRISMA Liste
doi:. 10.1371 /journal.pone.0095371.s001
(PDF)

• PLOS ONE: Valeur pronostique du ratio des ganglions lymphatiques au stade III gastrique Cancer Patients Subissant Radical Resection
• PLOS ONE: microARN-338 inhibe la croissance, invasion et la métastase du cancer gastrique par ciblage NRP1 Expression