PLoS One: Összefüggés P53 állapota és a kemoterápiára adott válasz a gyomorrákos betegeknél: A meta-analízis

absztrakt katalógusa

Háttér katalógusa

A korábbi vizsgálatok egymásnak ellentmondó eredményeket hoztak közti kapcsolatról p53 státusz és a kemoterápiára adott válasz a gyomorrákos betegeknél. Ezért végzett meta-analízis kifejteni közötti kapcsolat p53 státusz és a kemoterápiára adott válasz. Katalógusa

Módszerek /álláspontja katalógusa

Tizenhárom korábban publikált támogatható tanulmányok, beleértve 564 esetben tártak fel, és ebbe meta-analízis. p53 pozitív állapot (magas expressziója a p53 fehérje és /vagy egy mutáns p53-gén) összefüggésbe hozták jobb reakció gyomorrákos betegeknél, akik kemoterápiás kezelésben részesült (jó válasz: kockázat arány [RR] = 0,704; 95% -os megbízhatósági intervallumok [CI] = 0.550 -0,903; p = 0,006). További rétegzett elemzés társítva jó válasz maradt a kelet-ázsiai népesség (RR = 0,657; 95% CI = 0,488-0,884, p = 0,005), míg az Európai alcsoportban betegek p53 pozitív állapota inkább jó válasz a kemoterápiára, de ez nem érte el a statisztikai szignifikancia (RR = 0,828, 95% CI = 0,525-1,305; P = 0,417). Mivel az öt vizsgálatban alkalmazott neoadjuváns kemoterápia (NCT) és egy használt neoadjuváns sugárkezeléssel (NCRT), azt is elemezték ezeket az adatokat, és megállapította, hogy a p53 pozitív állapota járt együtt a helyes válasz az gyomorrákos betegek, akik a kemoterápia alapú neoadjuváns kezelés (RR = 0,675, 95% CI = 0,463-0,985, p = 0,042). katalógusa

Következtetés katalógusa

Ez a meta-analízis szerint a p53 státusz hasznos lehet prediktív biomarker kemoterápiára adott válasz a gyomorrák. További prospektív vizsgálatok Nagyobb mintaszám és jobb tanulmányi terveket meg kell erősítenie a vizsgálat eredményeit. Katalógusa

Citation: Xu HY, Xu WL, Wang LQ, Chen MB, Shen HL (2014) közötti kapcsolat P53 státus és az kemoterápia gyomorrákos betegeknél: meta-analízis. PLoS ONE 9 (4): e95371. doi: 10,1371 /journal.pone.0095371 katalógusa

Szerkesztő: Klaus Roemer, University of Saarland Medical School, Németország katalógusa

Beérkezett: január 8, 2014; Elfogadva: március 25, 2014; Megjelent: április 16, 2014 katalógusa

Copyright: © 2014 Xu et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: Ez a munka támogatta a Nemzeti Természettudományi Alapítvány (No. 81101677,81070423). A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: A szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. Katalógusa

Bevezető

Úgy becsülik, hogy a gyomorrák a negyedik leggyakoribb rák a világon, [1]. 2013-ban a becslések szerint 21600 új esetet fog bekövetkezni, és 10.990 esetben előbb-utóbb meghal a betegség az Egyesült Államokban. [2] Fejlődése ellenére sebészeti kezelés és kemoterápia, prognózis továbbra is alacsony, különösen mivel a legtöbb tumor kerül diagnosztizálásra későn és lokálisan előrehaladott vagy előrehaladott szakaszában van. Jelenleg, mivel képes zsugorodni rákos elváltozások növelése R0 reszekciós ráta, neoadjuváns kemoterápia ajánlott, mint a standard kezelésére a lokálisan előrehaladott gyomorrákban [3]. Kemoterápia is javítani eredményét rezekálható gyomorrák. Azonban egyes tanulmányok azt sugallják, hogy csak azok a betegek, akik reagálnak a kemoterápiára tolerálható toxicitás potenciálisan előnyös ez a megközelítés, míg a betegek egy része nem reagálnak a kemoterápiára, vagy akár haladás terápia során [4] - [6]. Ennélfogva a prediktív markerek azonosítása azoknak a betegeknek, akik számára előnyös lenne a neoadjuváns kemoterápia aktívan kérik. Katalógusa

A mai napig, a p53, a leginkább tanulmányozott gén lehet az elsődleges jelölt biomarker előrejelzésére a válasz gyomorrák kemoterápiára [7]. A kódoló gén p53 található a 17p-kromoszómán, és áll 11 exont és 10 intront tartalmaz. Ez fontos celluláris funkciókat, beleértve a sejtciklus szabályozásában, az apoptózis, és a DNS-javítás [8], [9]. A p53 gén leggyakrabban mutált az emberi rákban, a változtatások előforduló legalább 50% a humán daganatos betegségek, játszik kritikus szerepet a fejlesztési [10]. A kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy a p53 az állapot összefügg a tumor válasz genotoxikus ágensek [11] - [13]. Az adatok azonban használatával kapcsolatos p53 állapot, mint biológiai marker megjósolni a válasz gyomorrák kemoterápiára nem meggyőzőek [14] - [19]. Egyes vizsgálatok szerint a betegek a p53 mutációk vagy túltermelése volt magasabb válaszadási arányt a kemoterápiára, mint a normális p53 állapot; azonban más jelentések vonta különböző következtetéseket. Ezért végzett meta-analízis értékének meghatározásához p53 státusz előrejelzésében a kemoterápiára adott válasz gyomorrákban. Katalógusa

Anyagok és módszerek katalógusa

A közzététel Keresés katalógusa

Tanulmányok azonosítottak számítógépes keresés a PubMed, EMBASE, és a Web of Science adatbázis (akár 8 június 2013) a következő keresési feltételek: 'TP53 "," p53 "," p53 fehérje "," p53 mutáció "," 17p13 gén "," kemoterápia "," radiokemoterápia "és" gyomorrák '. Minden potenciálisan támogatható vizsgálatok letölteni és azok referenciáit gondosan kutatott azonosítani más támogatható vizsgálatok. Ha több tanulmány az azonos betegpopuláció azonosítottak, a közzétett jelentés a legnagyobb minta méretét tartalmazza. Katalógusa

felvételi és kizárási kritériumok

Tanulmányok kiválasztott metaanalízis teljesül valamennyi következő kritériumoknak: (a) a tanulmányok értékelő p53 állapot előrejelzésére a választ, hogy a kemoterápia vagy sugárkezeléssel a gyomorrák; (B) bevonásával végzett klinikai vagy patológiai terápiás választ; (C) a visszamenőleges vagy előretekintő tanulmányt; (D) tanulmányok, beleértve a megfelelő adatok, hogy a becslés egy kockázati arány (RR) 95% -os konfidencia intervallum (95% CI); és (e) vizsgálatok az angol vagy kínai. Vélemények, a levelek a szerkesztőhöz, és megjelent cikkek könyveket kizárták. Katalógusa

Adatkiemelés és definíciók katalógusa

A felvétel fent felsorolt, a következő információt kivont egyes tanulmányok: az első szerző eredetű, a megjelenés éve, a származási országot, a betegek száma elemezte a kezelés, a kimutatási módszerek, p53 pozitív (túltermelése vagy mutáció) aránya, az a fajta terápiás válasz, a válasz kritériumoknak, és a főbb eredményekről. Ezt az információt a megadott táblázatok klinikai vagy patológiai kemoterápiára adott válasz tekintetében p53 állapotát. Az adatokat gondosan kivont összes támogatható publikációk két nyomozó. Közötti nézeteltérés a kutatók sikerült megvitatni, amíg konszenzus született. Ha nem sikerült megállapodásra jutni, egy harmadik vizsgáló konzultációra került sor, hogy megoldja a ellentmondások. Katalógusa

Amint azt korábban jeleztük [20], a definíciók és szabványosításra irányuló "p53" és "a kezelésre adott válasz" használt a vizsgálatba, majd azok a tanulmány Pakos et al. [21]. A következetesség szoktuk "p53 állapot" utal mindkét gén és fehérje markerek. p53 pozitív állapota azt jelzi, a betegek nagy expressziós p53 protein és /vagy mutációk a p53 gén. Jó válasz definíciója teljes válasz (CR) és a részleges válasz (PR), vagy fokozattól 1b + 2 + 3. Gyenge válasz definíciója stabil betegség (SD) és a haladás-kór (PD), illetve grade 0+ 1a irányelveinek megfelelően a klinikai és patológiai vizsgálatok gyomor carcinoma a JRSGC (japán Research Society for gyomorrák), a WHO (World Health Organization), vagy RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid tumorok) kritériumok [22] - [25]. A válasz besorolást az 1. táblázat tartalmazza katalógusa

Statisztikai elemzés katalógusa

A szoftver STATA version 12 (StataCorp, College Station, TX) használtuk, hogy végre az adatok elemzését. Megvizsgáltuk és mennyiségileg statisztikai heterogenitása az egyes összevont becslése az I ^{2 statisztika, és p > 0,10 definiáltuk nem heterogenitás. Az egyesített RR felhasználásával számították rögzített hatások modell (Mantel-Haenszel módszer), vagy egy random-hatás modell (a DerSimonian és Laird módszer) szerint a heterogenitás eredményeket. Összesített analízis segítségével végeztük Mantel-Haenszel modell és jelenteni, mint RR 95% CI. A jelentősége az egyesített RR úgy határoztuk meg, a z teszt és a P < 0,05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. χ 2 és z képviselte a vizsgálati statisztika az I 2 statisztika heterogenitás és z-teszt jelentőségét az egyesített RR ill. A Begg tölcsér telek és Egger tesztet alkalmazott becslése lehetséges publikációs torzítás. Azt is végzett érzékenységi elemzés elhagyásával egyes tanulmányok vagy specifikus tanulmányok találni a potenciális kiugró. Katalógusa}

Eredmények katalógusa

A támogatható tanulmányok katalógusa

A különböző kombinációi kulcsfogalmak, összesen 240 cikkek nyertük vissza a szakirodalmi kutatás a PubMed, EMBASE, és a Web of Science adatbázis. Amint azt a keresési folyamatábra (1. ábra), 13 tanulmány végül ebbe a meta-analízis [15] - [19], [26] - [33]. A jellemzői a támogatható vizsgálatok 2. táblázat foglalja össze Five használt NCT, egy használt NCRT, és hét használt CT (2. táblázat). A mintanagyság a támogatható vizsgálatok mozgott 23-131 beteg (medián = 36, átlag = 43, szórás [SD] = 28). Összességében a támogatható vizsgálatokban 564 beteg. Öt vizsgálatokat végeztek az európai lakosság körében (167 beteg) [15], [16], [27], [28], [31], míg nyolc volt a kelet-ázsiai népek (397 beteg) [17] - [19], [26], [29], [30], [32], [33]. katalógusa

közötti kapcsolat p53 állapota és a kemoterápiára adott válasz gyomorrákban katalógusa

Ezek a vizsgálatok a gyomorrákos betegek akik kemoterápiában részesült, 13 (beleértve 564 beteg) járult adatok számításához teljes vagy (teljes vagy = klinikai vagy patológiai + OR). p53 pozitív állapota szignifikánsan összefüggött a javított vagy teljes kezelt betegek között a kemoterápia (RR = 0,704; 95% CI = 0,550-0,903, p = 0,006, 2. ábra). Tekintettel a tanulmányok jelentési mind a klinikai és patológiai válaszok, az utóbbi adatokat használt, de a klinikai válasz adatokat is megvizsgálták, és hasonló eredményeket kaptunk (az adatokat nem mutatjuk be). p53 fehérje expresszióját mérjük immunhisztokémiai (IHC) közvetlenül nem felel meg a p53 mutáció által észlelt gén szekvenálás [15], [16]. Mint minden vizsgálatban szereplő metaanalízis alkalmazott IHC-alapú fehérje detektálás, és csak két alkalmazott két IHC és molekuláris genetikai analízis, azt elfogadta az előállított adatok felhasználásával IHC is végzett statisztikai elemzés a molekuláris genetikai adatok, hasonló eredményekkel (RR = 0,720; 95% CI = 0,565-0,916, p = 0,008). katalógusa

alcsoport elemzés katalógusa

kelet-ázsiai és európai alcsoportok is külön elemezni (3. táblázat). p53 pozitív állapot társult jobb reakció gyomorrákos betegek, akik a kemoterápia a kelet-ázsiai alcsoport (RR = 0,657, 95% CI = 0,488-0,884, p = 0,005; 3. ábra). Az Európai alcsoportban azonban betegek p53 pozitív állapota többnyire magas válaszadási arány a kemoterápia, de az eredmények nem érte el a statisztikai szignifikancia határát (RR = 0,828, 95% CI = 0,525-1,305, p = 0,417). Katalógusa

Mivel az öt vizsgálatban használt NCT és egy használt NCRT, mi is elemeztük ezeket az adatokat, és megállapította, hogy a p53 pozitív állapota társult jobb reakció gyomorrákos betegek, akik a kemoterápia alapú neoadjuváns kezelés (RR = 0,675, 95% CI = 0,463-0,985, p = 0,042; 4. ábra). katalógusa

publikációs torzítás és Sensitivity Analysis katalógusa

a Begg tölcsér telek és Egger tesztet alkalmazott becslésére publikációs torzítás az irodalom ebben a tanulmányban foglalt . Az alak a tölcsérgörbe nem mutatott egyértelmű bizonyíték aszimmetria (5. ábra), és az Egger-féle vizsgálat jelezte hiánya publikációs torzítás (P > 0,05). Ezen túlmenően, érzékenységi elemzést végeztünk, hogy értékelje a hatása az egyes tanulmányok a összefoglaló hatást. Nem egyéni tanulmányi uralja metaanalízis, és az eltávolítása egyetlen tanulmány sem volt szignifikáns hatása az általános eredményt (nem közölt adatok). Katalógusa

Vita katalógusa

p53 állapot kulcsszerepet játszik a a válasz sok rákellenes gyógyszerek. Azonban nem következetes vonatkozó következtetést a hatás a p53 mutációk a érzékenység vagy rezisztencia a gyomor rák, hogy rákellenes gyógyszerek számoltak be. A mai napig a legtöbb rendelkezésre álló klinikai jelentés magában foglalja a kis esetszám, és ezért nem tudja meghatározni az értékét p53 állapot előrejelzésére kemoterápiára adott válasz. Így végzett meta-analízis 13 tanulmány rendszeresen értékelik a szövetség között p53 státusz és a kemoterápiára adott válasz egy nagy populáció gyomorrákban. Katalógusa

Az eredmények azt mutatják, hogy a p53 pozitív státusz megjósolni válasz kemoterápia gyomorrákos betegeknél. p53 pozitív státus jár a jobb vagy teljes. A rétegződés szerint etnikai kimutatta, hogy a p53 pozitív állapota szignifikánsan összefüggött a megnövekedett vagy a kelet-ázsiai populációk. Ezen kívül, tekintettel a neoadjuváns kemoterápia, eredményeink azt mutatták, hogy a p53 pozitív állapot társult a jó választ. Katalógusa

Bár mindent megtettünk minden tőlünk telhetőt, hogy végre egy átfogó elemzést, bizonyos korlátozások továbbra is ebben a vizsgálatban. Először is, a metaanalízis is befolyásolta publikációs torzítás, hiszen korlátozott a szakirodalom keresést végzett vizsgálatok angol vagy kínai, és nem tárta fel konferencia vagy absztrakt könyveket. Bár igyekeztünk azonosítani az összes vonatkozó adatot, néhány hiányzó adat elkerülhetetlen. Ugyanakkor a statisztikai módszerek, nem publikációs torzítás volt kimutatható, ami arra utal, hogy az egyesített eredmények valószínűleg torzítatlan. Másodszor, ez a meta-analízishez származó adatok IHC-alapú kimutatására p53, amely végre az összes feldolgozott vizsgálatok. Azonban a jelentett frekvenciái pozitív p53 festés változó volt, ami tükrözi a használata különböző antitestek, festési szabványok, kritériumok pozitivitás, és a felvétele eltérően kiválasztott csoportok gyomorrák betegcsoportok. Harmadszor, az értékelési kritérium a kezelésre adott válasz között a vizsgálatok rendkívül változó volt. Szabványügyi ezért nagy jelentősége megszerzésének pontos értékelést a klinikai jelentősége p53 állapotát. Annak ellenére, hogy jelentős erőfeszítéseket, hogy egységesítsék meghatározások bizonyos változatosságot kutatások körében elkerülhetetlen volt. Ezen kívül számos más tényező, amely hatással lehet a tumor érzékenységét a kezelésre, mint a tumor mérete, szövettani altípus, a beteg életkora, kemoterápia, adag a kemoterápia vagy a sugárkezelés, és kúrát, nem lehetett szerezni kellő részletességgel történő felvétel statisztikai elemzéseket. Negyedszer, a mi elemzés megfigyeléses jellegű, nem lehet kizárni a zavaró, mint egy potenciális magyarázatot a megfigyelt eredményeket. Katalógusa

Annak ellenére, hogy ezeket a korlátozásokat, a meta-analízis volt több előnye van. Ez az első meta-analízis, hogy értékelje a hasznosságát p53 állapot előrejelzésére a válasz a gyomor rákos betegek kemoterápia. Továbbá, mint már említettük, nem publikációs torzítás volt kimutatható. Az eredmények azt mutatták, hogy a p53 állapot lehet egy hasznos prediktív biomarker értékelésére válaszul kemoterápia gyomor rákos betegek, különösen a kelet-ázsiai populációk. Azonban a jövőben prospektív vizsgálatok nagyobb mintanagyság, jobb tanulmányi tervek, és pontos kimutatási módszerek szükségesek, hogy erősítse meg a vizsgálat eredményeit. Katalógusa

alátámasztó információk katalógusa ellenőrzőlista S1.
PRISMA ellenőrzőlista. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0095371.s001 katalógusa (PDF) hotelben

• PLoS One: prognosztikai értéke nyirokcsomó arány a Stage III gyomorrákos betegek gyökeres Resection
• PLoS One: a mikro-RNS-338 gátolja, invázió és metasztázis gyomorrák megcélozva NRP1 Expression