PLoS ONE: Ryšys tarp P53 statuso ir atsako į chemoterapiją sergantys skrandžio vėžiu: metaanalizė

Anotacija

Fonas

Ankstesni tyrimai davė prieštaringus rezultatus, susijusius su tarp p53 statusą ir atsako santykį su chemoterapija pacientams su skrandžio vėžiu. Todėl mes atlikome meta-analizę išdėstyti tarp p53 statusą ir atsako į chemoterapiją santykius.

Metodai /Išvados

Trylika anksčiau paskelbti atitinkantys tyrimai, įskaitant 564 atvejais buvo nustatyti ir įtraukti į šį metaanalizė. p53 teigiamas statusas (aukštas išraiška p53 baltymo ir /arba mutantas geną p53) buvo susijęs su patobulinta atsako skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, kuriems buvo taikyta chemoterapija (geras atsakymas: rizikos santykis [RR] = 0.704; 95% patikimumo intervaluose [KI] = 0.550 -0,903; p = 0,006). Be toliau susisluoksniavusi analizių, asociacija su gera atsakas išliko Rytų Azijos gyventojų (SR = 0,657; 95% PI = 0,488-0,884; p = 0,005), tuo tarpu Europos pogrupio pacientams su p53 pozityvų statusą linkę turėti geras atsakas į chemoterapiją, nors tai nebuvo statistiškai reikšmingas (SR = 0,828, 95% PI = 0,525-1,305; p = 0,417). Kaip naudojama indukcinę chemoterapiją (NCT) penkiuose tyrimuose ir vienas naudojamo neoadjuvantas chemoradioterapija (NCRT), mes taip pat išanalizavo šiuos duomenis ir nustatė, kad p53 teigiamas statusas buvo susijęs su gerą atsakymą skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, kuriems chemoterapija pagrindu neoadjuvantinės gydymą (RR = 0.675, 95% PI = 0,463-0,985.; p = 0,042)

Išvada

metaanalizė parodė, kad p53 statusas gali būti naudinga prognozuojantys biologinis atsako į chemoterapiją skrandžio vėžio. Daugiau perspektyviniai tyrimai su didesniais imties dydžių ir geresnių studijų dizaino privalo patvirtinti savo išvadas

nurodomoji dalis:. Xu HY Xu skalbimų Wang LQ Chen MB Shen HL (2014) Sąryšis tarp P53 statuso ir atsako į chemoterapija pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu: metaanalizė. PLoS ONE 9 (4): e95371. Doi: 10,1371 /journal.pone.0095371

redaktorius Klaus Roemer, universitetas Saro medicinos mokyklos, Vokietija

Įstojo: Sausis 8, 2014 m Priėmė: Kovo 25, 2014 m Paskelbta: Balandžio 16, 2014

Visos teisės saugomos: © 2014 Xu et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis darbas parėmė Nacionalinis gamtos mokslo fondo (Nr 81101677,81070423). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Manoma, kad skrandžio vėžys yra ketvirtoji dažniausia vėžio pasaulyje [1]. 2013, maždaug 21.600 naujų atvejų įvyks ir 10,990 atvejų ilgainiui miršta nuo jų ligos Jungtinėje [2] narėms. Nepaisant pažangos chirurginio gydymo ir chemoterapijos, prognozė išlieka prasta, ypač, nes dauguma navikų diagnozuojama vėlai ir vietiškai išplitusio ar stadijose. Šiuo metu dėl galimybės trauktis vėžinių pakitimų padidinti R0 rezekcijos norma, neoadjuvantu chemoterapija Rekomenduojama kaip standartinis gydymas lokaliai išplitusiu skrandžio [3] vėžio valdymą. Chemoterapija taip pat gali pagerinti neįmanomu skrandžio vėžio rezultatus. Tačiau kai kurie tyrimai rodo, kad tik tie pacientai, kurie reaguoja į neoadjuvantas chemoterapija su toleruotinos toksiškumo bus potencialiai pasinaudoti šiuo metodu, o pacientų, nesugeba reaguoti į neoadjuvantas chemoterapijos arba net pereiti gydymo metu [4] - [6]. Todėl prognozinės žymekliai nustatyti tuos pacientus, kurie būtų naudingi neoadjuvantas chemoterapija yra aktyviai ieškoma.

Iki šiol, p53, labiausiai studijavo genas, gali būti pagrindinis kandidatas biologinis prognozuoti skrandžio vėžio atsaką į chemoterapiją [7]. Genas, koduojantis p53 yra chromosomoje 17P ir susideda iš 11 egzonų ir 10 intronai. Jis turi svarbių ląstelių funkcijas, įskaitant ląstelių ciklo reguliavimo, apoptozės, ir DNR reparacijos [8], [9]. P53 yra genas dažniausiai mutavo žmogaus vėžio, su pakitimai vyksta ne mažiau kaip 50% žmogaus piktybinių navikų, žaisti kritinių vaidmenis jų vystymosi [10]. Eksperimentiniai duomenys rodo, kad p53 statusas yra susijęs su naviko atsakas į genotoksinėmis medžiagų [11] - [13]. Tačiau, duomenų, susijusių su p53 statuso gali būti naudojama kaip biologinių požymių, prognozuoti skrandžio vėžio atsaką į chemoterapijos yra nepakankamos [14] - [19]. Kai kurie tyrimai nustatė, kad pacientams, sergantiems p53 mutacijos ar raiškos turėjo didesnes atsako dažnis chemoterapijos negu normalaus p53 statuso; Tačiau kitos ataskaitos atkreipė skirtingas išvadas. Todėl mes atlikome metaanalizę nustatyti p53 statuso vertę prognozuojant atsaką į chemoterapiją skrandžio vėžio.

Medžiagos ir metodai

Leidinys Paieška

buvo nustatyti Studijos kompiuterizuota paieška PubMed, EMBASE ir Web of Science duomenų bazėse (iki Bir 8, 2013), naudojant šiuos paieškos terminus: "TP53", "p53", "Baltymas p53", "p53 mutacija", "17p13 genų "," chemoterapija "," chemoradioterapija "ir" skrandžio vėžys ". Visi potencialiai tinkamos tyrimai buvo paimti ir jų prašymai buvo kruopščiai ištirtos siekiant nustatyti kitus reikalavimus atitinkančius studijas. Kai buvo nustatyta nemažai tyrimų tos pačios pacientų populiacijos, buvo įtrauktas paskelbta ataskaita su didžiausia imties dydis.

įtraukimo ir neįtraukimo kriterijai

Studijos pažymėtus šiuo metaanalizę įvykdyti visas toliau išvardytas charakteristikas kriterijai: (a) tyrimai, vertinantys p53 statusą prognozuoti atsaką į chemoterapiją ar chemoradioterapija skrandžio vėžio; (b) tyrimai su klinikinių ar patologinių gydomojo; (C) retrospektyvinė arba būsimasis grupės tyrimas; (D) tyrimų, kuriuose dalyvavo atitinkami duomenys leidžia rizikos santykis (RR) su 95% patikimumo intervaluose (95% PI) apskaičiavimas; ir (E) studijos anglų ar kinų. Atsiliepimai, laiškai redakcijai, ir paskelbti straipsniai knygose buvo atmesti

Duomenų gavyba ir apibrėžimai

Naudojant pirmiau išvardytus įtraukimo kriterijus, ši informacija buvo išgauti iš kiekvieno tyrimo. Pirmoji autoriaus pavardė, paskelbimas metais, kilmės šalis, pacientų skaičius analizuojami, gydymas, aptikimo metodai, p53 teigiamas (raiška arba mutacija) norma, tuo terapinio atsako tipo, atsako kriterijai, pagrindiniai rezultatai. Ši informacija buvo įrašytas į lenteles, kuriose klinikinių ar patologinių atsaką į chemoterapiją atžvilgiu p53 statusą. Duomenys buvo kruopščiai išgauti iš visų tinkamų leidinių du tyrėjai. Bet koks nesutarimas tarp tyrėjų buvo išspręsta diskusijų, kol buvo pasiektas sutarimas. Jei jie nesugebėjo susitarti, buvo konsultuojamasi trečioji tyrėjas išspręsti neatitikimus.

Kaip pranešta anksčiau [20], apibrėžimai ir standartizacijas už "p53" ir "atsako į gydymą" naudojamas mūsų tyrime, po tie darbo pagal Pakos et al tyrimas. [21]. Siekiant nuoseklumo, mes naudojome "p53 statusą" kreiptis į abiejų genų ir baltymų žymekliais. p53 teigiamas būsena reiškia, ligonių, sergančių didelio išraiška p53 baltymų ir /arba mutacijų p53 geno. Geras atsakymas buvo apibrėžiamas kaip visiškas atsakas (CR) ir dalinis atsakas (DA), arba klasė 1B + 2 + 3. Prastas atsakas buvo apibrėžtas kaip stabilios ligos (SD) ir pažangos ligos (PD), arba klasė 0+ 1a pagal klinikinės ir patologinių tyrimų skrandžio karcinoma Iki JRSGC (Japonijos mokslinių tyrimų draugijos skrandžio karcinoma), gaires PSO (Pasaulio sveikatos organizacija), arba RECIST (atsako vertinimo kriterijus solidinių navikų) kriterijai [22] - [25]. Atsako klasifikacija nurodyta 1 lentelėje

Statistinė analizė

Programinė įranga STATA versija 12 (StataCorp, College Station, TX) buvo naudojamas atlikti duomenų analizę. Vertinome ir kiekybiškai statistinę heterogeniškumas kiekvieno jungtinės sąmatą naudojant aš ^{2 statistiką, ir p > 0,10 buvo apibrėžiamas kaip be heterogeniškumo. Bendrus ÷ buvo apskaičiuota taikant fiksuoto poveikis modelį (židinio-Haenzel metodas) arba atsitiktinis poveikis modelį (DerSimonian ir Laird metodas), pagal heterogeniškumas rezultatus. Duomenų analizė buvo atlikta naudojant Mantel-Haenzel modelį ir pranešė, kaip RR su 95% NVS. Įvairių bendrų RR reikšmė buvo nustatomas pagal z bandymo ir P < 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas. χ 2 ir z atstovavo testo statistiką I 2 statistikas heterogeniškumo ir z testas iš Suminė RR reikšmės atitinkamai. Į Begg anketa piltuvėlis sklypas ir EGGER testas dirbo įvertinti galimą paskelbimo šališkumo. Mes taip pat atliko jautrumo analizę, praleisdama kiekvieno tyrimo arba specialius tyrimus rasti potencialių išsiskiriančiomis.}

Rezultatai

Tinkamos tyrimai

Naudojant skirtingų kombinacijų pagrindinių sąlygų, iš viso 240 straipsniai buvo atkuriami pagal literatūros paieška PubMed, EMBASE ir Web of Science duomenų bazėse. Kaip nurodyta paieška diagramą (1 paveikslas), 13 studijos pagaliau buvo įtrauktas į šį metaanalizę [15] - [19], [26] - [33]. Reikalavimus atitinkančių tyrimų charakteristikos yra apibendrintos 2 lentelėje Penki Naudota NCT, vienas naudojamas NCRT ir septyni naudojamas KT (2 lentelė). Dydžiai mėginio tinkamų studijų svyravo nuo 23-131 pacientų (vidutinis = 36, tai = 43, standartinis nuokrypis [SD] = 28). Apskritai, atitinkantys tyrimuose dalyvavo 564 pacientai. Penki tyrimai buvo atlikti Europos gyventojų (167 pacientų) [15], [16], [27], [28], [31], o aštuoni buvo Rytų Azijos gyventojų (397 pacientų) [17] - [19], [26], [29], [30], [32], [33].

Santykiai tarp p53 statuso ir atsako į chemoterapiją skrandžio vėžys

tarp skrandžio vėžiu sergančių pacientų tyrimų kurie gavo chemoterapiją, 13 (įtraukiant 564 pacientų) prisidėjo duomenis iš visų apskaičiuoti arba (iš viso ARBA = klinikinių arba + patologiniais arba). p53 teigiamas statusas buvo reikšmingai susijęs su patobulinta visiškus arba tarp pacientų, gydytų chemoterapija (RR = 0.704; 95% PI = 0,550-0,903; p = 0,006, 2 pav.) Atsižvelgiant į tyrimų ataskaitų ir klinikiniai požymiai ir patologiniai atsakymus, buvo naudojamas pastarasis duomenys, tačiau klinikiniai duomenys apie atsaką taip pat buvo tiriama su panašiais rezultatais (duomenys neparodyti). Baltymas p53 raiška matuojama imunohistocheminis (IHC) nėra tiesiogiai atitinka p53 mutacija aptikta genų sekos [15], [16]. Kadangi visi tyrimai įtraukti į šią metaanalizę dirba IHC pagrindu baltymų aptikimo, ir tik du dirbo tiek IHC ir molekulinė genetinė analizė, mes priėmėme generuojamus duomenis naudojant IHC ir taip pat atliko statistinė analizė molekulinių genetinių duomenų, turinčių panašias rezultatus (RR = 0.720, 95% PI = 0,565-0,916.; p = 0,008)

pogrupis analizė

Rytų Azijos ir Europos pogrupiai taip pat buvo analizuojami atskirai (3 lentelė). p53 teigiamas statusas buvo susijęs su patobulinta atsako skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, kuriems buvo taikoma chemoterapija, į Rytų Azijos pogrupio (SR = 0,657, 95% PI = 0,488-0,884; p = 0,005; 3 pav.) Europos pogrupyje, tačiau pacientams, sergantiems p53 pozityvų statusą linkę turėti aukštus atsako dažnis chemoterapijos, tačiau rezultatai nebuvo statistiškai reikšmingas (SR = 0,828, 95% PI = 0,525-1,305; p = 0,417).

Kaip naudojamų NCT penkiuose tyrimuose ir vienas naudojamo NCRT, mes taip pat išanalizavo šiuos duomenis ir nustatė, kad p53 teigiamas statusas buvo susijęs su patobulinta atsako skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, kuriems chemoterapija pagrindu neoadjuvantinės gydymą (SR = 0,675, 95% PI = 0,463-0,985, p = 0,042;. 4 paveikslą)

Leidinys Paklaida ir jautrumo analizė

Begg anketa piltuvėlis sklypas ir EGGER testas dirbo įvertinti paskelbimo šališkumo literatūroje įtraukti į šio tyrimo , Iš piltuvėlio sklypo forma neparodė akivaizdžių įrodymų asimetrijos (5 paveikslas), o EGGER testas rodė jų paskelbimo šališkumo nėra (P > 0,05). Be to, jautrumo analizė buvo atlikta siekiant įvertinti atskirų tyrimų santraukos poveikio įtaką. Jokia atskira studija dominuoja ši metaanalizė, ir nė vieno tyrimo pašalinimas neturėjo reikšmingos įtakos bendriems rezultatams (duomenys neparodyti).

Diskusijos

P53 statusas vaidina svarbų vaidmenį atsakas į daugelį vaistų nuo vėžio. Tačiau buvo pranešta ne nuosekliai išvada dėl p53 mutacijos poveikį jautrumo ar atsparumo skrandžio vėžio į priešvėžinių vaistų. Iki šiol turimų klinikinių dauguma atvejų apima mažų imčių dydžiai, ir todėl buvo apdorojami siekiant nustatyti p53 statuso vertę prognozuoti atsaką į chemoterapiją. Taigi, mes atlikome metaanalizę 13 tyrimų sistemingai įvertinti ryšį tarp p53 statusą ir atsako į chemoterapiją dideliu gyventojų skrandžio vėžio asociacija.

Mūsų rezultatai rodo, kad p53 teigiamas statusas gali prognozuoti atsaką į chemoterapiją pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu. p53 teigiamas statusas buvo susijęs su patobulinta bendra OR. Stratifikacija pagal tautybę parodė, kad p53 teigiamas statusas buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia OR Rytų Azijos populiaciją. Be to, atsižvelgiant į neoadjuvantas chemoterapijos, mūsų rezultatai parodė, kad p53 teigiamas statusas buvo susijęs su gera reakcija.

Nors mes padarėme viską, kad atlikti išsamią analizę, kai kurie apribojimai išliks šiame tyrime. Pirma, meta-analizė gali turėti įtakos paskelbimo šališkumo, nes mes ribotas literatūros paiešką atliktų anglų arba kinų studijas ir mes ne ištirti konferencijų medžiaga ar abstrakčios knygas. Nors mes bandėme nustatyti visus reikšmingus duomenis, kai trūkstami duomenys yra neišvengiamas. Tačiau, naudojant statistinius metodus, neskelbiami šališkumo buvo aptikta, o tai rodo, kad Apibendrinus rezultatus gali būti nešališkas. Antra, šiame meta-analizės mes naudojamas duomenys, gauti iš IHC-pagrįstą aptikimo p53, kuris buvo atliktas visose apėmė tyrimus. Tačiau užregistruoti dažniai teigiamą p53 dažymo buvo kintamasis, kuris gali atspindėti įvairių antikūnų, dažymo standartus, kriterijus naudoti pozityvumo, o kitaip pasirinktų grupių skrandžio vėžio pacientų grupių įtrauktį. Trečia, vertinimo kriterijus atsaką į gydymą tarp tyrimuose buvo labai nepastovios. Todėl standartizacija yra labai svarbus norint gauti tiksliai įvertinti klinikinę reikšmę p53 statusą. Nepaisant mūsų didelių pastangų standartizuoti apibrėžimus, kai tarp tyrimų kintamumas buvo neišvengiamas. Be to, daugelis kitų veiksnių, kurie gali turėti įtakos naviko jautrumą gydymui, pavyzdžiui, naviko dydį, histologinio potipio, pacientų amžių, chemoterapijos, dozės chemoterapija ar radiacija, ir gydymo kursų, negalėjo gauti pakankamai išsamiai įtraukti į statistinių analizuoja. Ketvirta, mūsų analizė buvo stebėjimo pobūdžio, mes negalime atmesti kebli kaip galimą paaiškinimą stebimų rezultatų.

Nepaisant šių apribojimų, ši metaanalizė turėjo keletą privalumų. Tai yra pirmas meta-analizė, siekiant įvertinti p53 statuso naudingumą prognozuoti skrandžio vėžiu sergantiems pacientams atsaką į chemoterapija. Taip pat, kaip minėta, ne tik publikacijų šališkumas buvo aptikta. Rezultatai parodė, kad p53 statusas gali būti naudinga prognozuojantys biologinis įvertinti atsaką į chemoterapiją skrandžio vėžiu sergančių pacientų, ypač Rytų Azijos populiaciją. Tačiau ateities perspektyviniai tyrimai su didesniais imties dydį, geresnių studijų dizaino ir tikslias nustatymo metodų turi patvirtinti mūsų išvadas.

Pagalbinė informacija
Kontrolinis sąrašas S1.
PRISMA Kontrolinis
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0095371.s001
(PDF)

• PLoS ONE: prognostinė vertė iš limfmazgių santykis III etapas skrandžio vėžiu pacientams, kuriems atliekama Radical Resection
• PLoS ONE: MicroRNA-338 Slopina augimo, invazija ir metastazių skrandžio vėžio nukreipiant NRP1 raiškos