PLoS ONE: Relatie tussen P53 Status en respons op chemotherapie bij patiënten met maagkanker: A Meta-Analysis

De abstracte

Achtergrond

Eerdere studies hebben tegenstrijdige resultaten over de relatie tussen p53-status opgeleverd en de reactie op chemotherapie bij patiënten met maagkanker. Daarom voerden een meta-analyse van de relatie tussen positie en p53 respons op chemotherapie toelichten.

Methods /Beoordeling

Dertien eerder gepubliceerde studies in aanmerking, waaronder 564 gevallen werden geïdentificeerd en in dit meta-analyse. p53-positieve status (hoge expressie van p53 eiwit en /of een mutant p53-gen) werd in verband gebracht met een verbeterde respons bij maagkanker patiënten die chemotherapie kregen (goede respons: risico-verhouding [RR] = 0,704; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI] = 0,550 -0,903; p = 0,006). In verdere gestratificeerde analyses samen met een goede respons bleef in de Aziatische bevolking (RR = 0,657; 95% Cl = 0,488-0,884; p = 0,005), terwijl in de Europese subgroep patiënten met p53 positieve status neiging om een ​​goede hebben respons op chemotherapie, hoewel dit niet statistisch significant was (RR = 0,828, 95% CI = 0,525-1,305; P = 0,417). Zoals vijf studies gebruikt neo-adjuvante chemotherapie (NCT) en één gebruikte neoadjuvante chemoradiotherapie (NCRT), analyseerden we ook deze gegevens, en vond dat p53-positieve status werd geassocieerd met een goede respons bij maagkanker patiënten die chemotherapie-based neoadjuvant behandeling kregen (RR = 0,675, 95% CI = 0,463-0,985;. P = 0,042)

Conclusie

Deze meta-analyse gaf aan dat p53-status kan een nuttig voorspellend biomarker voor de respons op chemotherapie bij maagkanker zijn. Verdere prospectieve studies met grotere steekproeven en een betere studie ontwerpen zijn nodig om onze bevindingen te bevestigen

Visum:. Xu HY, Xu WL, Wang LQ, Chen MB, Shen HL (2014) Relatie tussen P53 Status en Response to chemotherapie bij patiënten met maagkanker: een meta-analyse. PLoS ONE 9 (4): e95371. doi: 10.1371 /journal.pone.0095371

Editor: Klaus Roemer, Universiteit van Saarland Medical School, Duitsland

Ontvangen: 8 januari 2014; Aanvaard: 25 maart 2014; Gepubliceerd: 16 april 2014

Copyright: © 2014 Xu et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd gesteund door de National Natural Science Foundation (No. 81101677,81070423). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

schatting maagkanker is de vierde meest voorkomende kanker ter wereld [1]. In 2013 zal naar schatting 21.600 nieuwe gevallen voordoen en 10.990 gevallen zal uiteindelijk sterven van hun ziekte in de Verenigde [2] Staten. Ondanks de vooruitgang in de chirurgische behandeling en chemotherapie, de prognose blijft slecht, vooral omdat de meeste tumoren te laat en in lokaal gevorderd of gevorderd stadium worden gediagnosticeerd. Momenteel, vanwege de mogelijkheid om kankerletsels krimpen R0 resectie verhogen, neoadjuvante chemotherapie wordt aanbevolen als standaardbehandeling voor het beheer van lokaal gevorderde maagkanker [3]. Chemotherapie kan ook het verbeteren van de uitkomst van inoperabele maagkanker. Echter, sommige studies suggereren dat alleen die patiënten die reageren op neoadjuvante chemotherapie met aanvaardbaar toxiciteit potentieel zullen profiteren van deze aanpak, terwijl een deel van de patiënten niet reageren op neo-adjuvante chemotherapie, of zelfs de voortgang tijdens de behandeling [4] - [6]. Derhalve voorspellende merkers die patiënten die baat hebben bij neoadjuvante chemotherapie identificeren wordt actief gezocht.

Tot op heden, p53, het meest bestudeerde gen, kan de primaire kandidaat biomarker voor het voorspellen van de reactie van maagkanker chemotherapie [7]. Het gen codeert voor p53 bevindt zich op chromosoom 17p en bestaat uit 11 exons en 10 introns. Het heeft belangrijke cellulaire functies, waaronder regulering van de celcyclus, apoptose en DNA herstel [8], [9]. p53 gen het meest frequent gemuteerde menselijke kanker, met afwijkingen bij minstens 50% van humane maligniteiten, spelen cruciale rol in de ontwikkeling [10]. Experimenteel bewijs suggereert dat p53 status geassocieerd met tumor respons op genotoxische middelen [11] - [13]. Echter, gegevens over het gebruik van p53 status als biologische marker om de reactie van maagkanker chemotherapie voorspellen onduidelijk [14] - [19]. Sommige studies bleek dat patiënten met p53-mutaties of overexpressie hadden hogere respons op chemotherapie dan mensen met een normaal p53-status; Echter, andere rapporten trok andere conclusies. Daarom voerden we een meta-analyse om de waarde van p53 status te bepalen voorspellen reactie op chemotherapie bij maagkanker.

Materialen en Werkwijzen

Publication zoeken

Studies werden geïdentificeerd door een geautomatiseerde zoek naar de PubMed, Embase en Web of Science databases (tot 8 juni 2013) met de volgende zoektermen: 'TP53', 'p53', 'p53-eiwit', 'p53 mutatie', '17p13 gen ',' chemotherapie ',' chemoradiotherapie 'en' maagkanker. Alle potentieel in aanmerking komende studies werden opgehaald en hun verzoeken zijn zorgvuldig onderzocht om andere in aanmerking komende studies te identificeren. Wanneer meerdere studies van dezelfde patiëntenpopulatie werden geïdentificeerd, werd het gepubliceerde rapport met de grootste steekproefgrootte inbegrepen.

in- en uitsluiting Criteria

Studies geselecteerd in deze meta-analyse aan alle van de volgende criteria: (a) studies ter evaluatie van p53-status voor het voorspellen van de respons op chemotherapie of chemoradiotherapie bij maagkanker; (B) studies met klinische of pathologische therapeutische respons; (C) retrospectieve of prospectieve cohortstudie; (D) studies met inbegrip van adequate gegevens naar de inschatting van het risico ratio (RR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% CI) mogelijk te maken; en (e) studies in het Engels of Chinees. werden uitgesloten recensies, brieven aan de redactie en artikelen gepubliceerd in boeken

Data Extraction en definities

Met behulp van de criteria voor opname bovenstaande, de volgende informatie werd gehaald uit elke studie:. de eerste auteur achternaam, de publicatie jaar, het land van herkomst, het aantal patiënten geanalyseerd, de behandeling, de opsporingsmethoden, p53 positief (overexpressie of mutatie) tarief, de aard van de therapeutische respons, de respons criteria, en de belangrijkste resultaten. Deze informatie is in de tabellen van klinische of pathologische respons op chemotherapie ten opzichte van p53-status ingevoerd. De gegevens werden zorgvuldig gewonnen uit alle in aanmerking komende uitgaven door twee onderzoekers. Elke onenigheid tussen de onderzoekers werd opgelost door overleg tot een consensus werd bereikt. Als ze niet in geslaagd een akkoord te bereiken, werd een derde onderzoeker geraadpleegd om de verschillen op te lossen.

Zoals eerder gemeld [20], de definities en normeringen voor 'p53' en 'respons op de therapie' gebruikt in onze studie volgde die van het onderzoek van Pakos et al. [21]. Voor consistentie, gebruikten we 'p53-status' om te verwijzen naar zowel de genen en eiwitten markers. p53 positieve status geeft patiënten met hoge expressie van p53 proteïne en /of mutaties in het p53-gen. Goede respons werd gedefinieerd als volledige reactie (CR) en partiële respons (PR) of klasse 1b + 2 + 3. Slechte respons werd gedefinieerd als een stabiele ziekte (SD) en de voortgang ziekte (PD), of graad 0+ 1a volgens de richtlijnen voor de klinische en pathologische studies over maagkanker door de JRSGC (Japanse Research Society for maagcarcinoom), de WHO (World Health Organization), of RECIST (Response Beoordelingscriteria in solide tumoren) criteria [22] - [25]. De respons indeling wordt gedetailleerd beschreven in tabel 1.

Statistische analyse

De software STATA versie 12 (StataCorp, College Station, TX) werd gebruikt om de data-analyse uit te voeren. We geëvalueerd en gekwantificeerd statistische heterogeniteit voor elke gepoolde schatting met behulp van de I ^{2 statistiek, en p > 0,10 werd gedefinieerd als geen heterogeniteit. De samengevoegde RR werd berekend met een vaste effecten model (de Mantel-Haenszel methode) of een random-effects model (de DerSimonian en Laird werkwijze) volgens de heterogeniteit resultaten. Gepoolde analyse werd uitgevoerd met de Mantel-Haenszel model en gerapporteerd als RR met 95% CI. De betekenis van de gepoolde RR bepaald door de z-toets en P < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. χ 2 en z vertegenwoordigde de test statistieken van de I 2 statistiek voor heterogeniteit en z-test voor respectievelijk de betekenis van de gepoolde RR. De Begg's trechter plot en test Egger's werden ingezet om potentiële publicatie vertekening te schatten. We hebben ook uitgevoerd gevoeligheidsanalyse door het weglaten van elke studie of specifiek onderzoek naar mogelijke uitschieters te vinden.}

Resultaten

In aanmerking komende Studies

Met behulp van verschillende combinaties van de belangrijkste termen, een totaal van 240 artikelen werden opgehaald door een literatuurstudie van de PubMed, Embase en Web of Science databases. Zoals in de zoektocht stroomschema (figuur 1), werden uiteindelijk 13 studies in deze meta-analyse [15] - [19], [26] - [33]. De kenmerken van de in aanmerking komende studies zijn samengevat in Tabel 2. vijf gebruikte NCT, die gebruikt NCRT en zeven gebruikte CT (Tabel 2). De steekproefomvang in aanmerking komende studies varieerde 23-131 patiënten (mediaan = 36, gemiddelde = 43, standaard deviatie [SD] = 28). Over het algemeen, de in aanmerking komende studies omvatten 564 patiënten. Vijf studies werden uitgevoerd in Europese populaties (167 patiënten) [15], [16], [27], [28], [31], terwijl acht waren in Oost-Aziatische populaties (397 patiënten) [17] - [19], [26], [29], [30], [32], [33].

Relatie tussen p53 status en de respons op chemotherapie bij maagkanker

Onder de studies van maagkanker patiënten die chemotherapie kregen, 13 (waarbij 564 patiënten) bijgedragen gegevens voor de berekening van de totale OR (totaal OR = klinische of pathologische + OR). p53 positieve status was significant geassocieerd met een verbeterde volledige of bij patiënten die met chemotherapie (RR = 0,704; 95% Cl = 0,550-0,903; P = 0,006, figuur 2). Wat betreft studies rapporteren zowel klinische en pathologische reacties, werd deze gegevens gebruikt, maar de klinische respons gegevens werden eveneens onderzocht met vergelijkbare resultaten (gegevens niet getoond). p53-eiwitexpressie gemeten met immunohistochemie (IHC) niet rechtstreeks overeen met p53 mutaties gedetecteerd door sequentiebepaling van genen [15], [16]. Zoals alle studies meta-analysemethode opgenomen IHC-eiwitten detectie, en slechts twee werkzaam zowel IHC en moleculair genetische analyse hebben we de gegevens gegenereerd met behulp van IHC en ook uitgevoerd statistische analyse voor moleculaire genetische informatie met vergelijkbare resultaten (RR aangenomen = 0.720; 95% CI = 0,565-0,916;. P = 0,008)

subgroepanalyse

Oost-Aziatische en Europese subgroepen werden ook apart geanalyseerd (tabel 3). p53-positieve status werd geassocieerd met een verbeterde respons bij maagkanker patiënten die chemotherapie in de Oost-Aziatische subgroep ontvangen (RR = 0,657, 95% CI = 0,488-0,884; P = 0,005; figuur 3). In de Europese subgroep, echter patiënten met p53-positieve status hadden de neiging om een ​​hoge respons op chemotherapie, maar het resultaat was niet statistisch significant (RR = 0,828, 95% CI = 0,525-1,305; P = 0,417) niet bereiken.

Als vijf studies gebruikt NCT en één gebruikt NCRT, analyseerden we ook deze gegevens, en vond dat p53-positieve status werd geassocieerd met een verbeterde respons bij maagkanker patiënten die chemotherapie-based neoadjuvant behandeling kregen (RR = 0,675, 95% CI = 0,463-0,985, P = 0,042;. figuur 4)

Publication Bias en gevoeligheidsanalyse

de Begg's trechter plot en test Egger werden gebruikt om de publicatie vertekening van de literatuur te schatten opgenomen in deze studie . De vorm van de trechter plot vertoonde geen duidelijke tekenen van asymmetrie (figuur 5), en test de Egger gaf een afwezigheid van publicatie voorspanning (P > 0,05). Bovendien werd een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd om de invloed van individuele studies over het effect samenvatting beoordelen. Geen individuele studie domineerde deze meta-analyse, en het verwijderen van een enkele studie had geen significant effect op de totale resultaten (gegevens niet getoond).

Discussie

p53-status speelt een belangrijke rol in de reactie op vele antikankergeneesmiddelen. Er is echter geen consistente conclusie met betrekking tot het effect van p53-mutaties op de gevoeligheid voor of resistentie tegen maagkanker antikanker drugs gerapporteerd. Tot op heden zijn de meeste beschikbare klinische rapporten omvatten kleine steekproeven, en derhalve kan de waarde van p53 ervan te bepalen voor het voorspellen van de respons op chemotherapie. Zo voerden we een meta-analyse van 13 studies systematisch evalueren de associatie tussen p53-status en de reactie op chemotherapie bij een grote populatie met maagkanker.

De resultaten tonen aan dat p53 positieve status respons op chemotherapie kunnen voorspellen patiënten met maagkanker. p53-positieve status werd geassocieerd met een verbeterde totale OR. Indeling op basis van etniciteit is gebleken dat p53-positieve status was significant geassocieerd met verhoogd of in Oost-Aziatische bevolkingsgroepen. Daarnaast, met betrekking tot de neo-adjuvante chemotherapie, onze resultaten toonden aan dat p53-positieve status werd geassocieerd met een goede respons.

Hoewel we ons uiterste best doen om een ​​uitgebreide analyse uit te voeren, een aantal beperkingen in deze studie blijven. In de eerste plaats kan de meta-analyse zijn beïnvloed door de publicatie bias, omdat we beperkt het literatuuronderzoek naar studies die zijn uitgevoerd in het Engels of Chinees, en we hadden geen conference proceedings of abstracte boeken te verkennen. Hoewel we geprobeerd om alle relevante gegevens te identificeren, sommige ontbrekende gegevens zijn onvermijdelijk. Het gebruik van statistische methoden werden geen publicatiebias gedetecteerd, wat suggereert dat de gecombineerde resultaten waarschijnlijk onpartijdige worden. Ten tweede, in deze meta-analyse gebruikten we gegevens afkomstig van IHC-gebaseerde detectie van p53, die bij alle studies inbegrepen. Echter, de gerapporteerde frequenties positieve p53 kleuring varieerden, waarbij het gebruik van verschillende antilichamen, kleuring normen, criteria voor positiviteit, en het opnemen van verschillend geselecteerde groepen maagkanker patiëntengroepen kunnen weerspiegelen. Ten derde, de evaluatiecriterium van de respons op de behandeling bij de studies was zeer variabel. Standaardisatie is daarom van groot belang voor het verkrijgen van een nauwkeurige evaluatie van de klinische betekenis van de p53-status. Ondanks de aanzienlijke inspanningen om de definities standaardiseren, enige variatie tussen studies was onvermijdelijk. Daarnaast kunnen vele andere factoren die invloed kunnen tumor gevoeligheid voor behandeling, zoals tumorgrootte, histologische subtype, leeftijd van de patiënt, chemotherapie, dosis chemotherapie of bestraling en kuren, niet worden verkregen welke voldoende gegevens opgenomen in statistische analyses. Ten vierde, als onze analyse was observationele in de natuur, we kunnen niet uitsluiten verwarrende als een mogelijke verklaring voor de waargenomen resultaten.

Ondanks deze beperkingen, deze meta-analyse had een aantal voordelen. Dit is het eerste meta-analyse om de bruikbaarheid van p53 evaluatie te komen voor het voorspellen van de respons van maagkanker patiënten chemotherapie. Ook, zoals hierboven vermeld, werd geen publicatiebias gedetecteerd. De resultaten toonden aan dat p53 status van een bruikbare voorspellende biomarker voor het evalueren respons op chemotherapie bij maagkanker patiënten, vooral in Aziatische populaties kunnen zijn. Echter, de toekomst prospectieve studies met een grotere steekproefomvang, betere studie ontwerpen, en accurate detectiemethoden zijn nodig om onze bevindingen te bevestigen.

Ondersteunende informatie
Checklist S1.
PRISMA Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0095371.s001
(PDF)

• PLoS ONE: prognostische waarde van de lymfkliertest Ratio in Fase III MaagKanker patiënten die een radicale resectie
• PLoS ONE: MicroRNA-338 remt groei, invasie en uitzaaiing van maagkanker door zich te richten Nrp1 Expression