PLoS ONE: Utjecaj NPM, TFF3 i TACC1 na prognozu bolesnika s primarnim želučani Cancer

Sažetak pregled

Pozadina pregled

NPM, TFF3 i TACC1 su molekularni markeri koji igraju važnu ulogu u ćeliji diferencijacija. Ovdje, istražili smo njihovu prognostičku utjecaj u bolesnika s primarnim karcinomom želuca (GC) i utvrditi da li su se mogli upotrijebiti kao markeri za više agresivnih želučanog karcinoma otkrivanjem razinu ekspresije u uzorcima ljudske karcinom želuca. Pregled

Metodologija /glavnih nalaza

primjerci tumorskog tkiva od 142 GC bolesnika retroaktivno dohvatiti i imunohistokemijski vrednovati. Korelacija između NPM, TFF3 i TACC1 Prekomjerna ekspresija i clincopathologic parametara i njihovih prognostičke vrijednosti, i to s modelima χ ^{2, Kaplan-Meier metodi, a Cox jedno-i multivarijatne preživljavanja. NPM, TFF3 i TACC1 izraz lica bio je značajno veći u GC bolesnika s loše diferenciranim histološka tipa nego u bolesnika s dobro diferenciranim histološka tipa. NPM izraz bio značajno veći u bolesnika s jetrenom metastaza ili recidiva nego u bolesnika bez metastaza. TFF3 izraz bio značajno veći u bolesnika s pozitivnim limfnim čvorovima metastaze nego u bolesnika s negativnim limfnim čvorovima metastaza. Dob, limfni čvor metastaza, te i TFF3 TACC1 prekomjerna ekspresija se značajno koreliraju s niskom preživljavanju (P < 0.05, P 0.05, p = 0.005 i p = 0,009, respektivno). Multivarijatna analiza je pokazala da je limfni čvor metastaza i TFF3 i TACC1 prekomjerna ekspresija bili neovisni prognostički čimbenici. Pregled}

Zaključci

TFF3 i TACC1 nad-ekspresija u stanicama epitela kirurški reseciranih GC tkiva bila je samostalna prediktor kratkog opstanak u GC pacijenata. Prognoza je lošija u bolesnika s pozitivnom ekspresijom TFF3 i TACC1 nego da u bolesnika s pozitivnom ekspresijom TFF3 ili TACC1 sama ili s negativnim izrazom TFF3 i TACC1

Izvor:. Ding A, Zhao W, shi X, Yao R, Zhou F, Yue L, et al. (2013) Utjecaj NPM, TFF3 i TACC1 na prognozu bolesnika s primarnim rakom želuca. PLoS ONE 8 (12): e82136. doi: 10,1371 /journal.pone.0082136 pregled

Urednik: Yves St-Pierre, INRS, Kanada pregled

Primljeno: 16. kolovoza 2013. godine; Prihvaćeno: 21. listopada 2013; Objavljeno: 16. prosinca 2013 pregled

Copyright: © 2013 Ding et al. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ova studija je podržan od strane Shandong Natural Science Foundation (2009HW024); Projekt Shandong izvrsni mladi znanstvenik Research Award fond (2006BSB14114; BS2010YY013). Shandong latiti ključnih problema u znanosti i tehnologije (2010GSF10245; Y2006C23). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca (GC) je 4 ^{th najčešćih karcinoma u svijetu (7.8% svih slučajeva raka) i 2 nd vodeći uzrok smrti od raka (9,7% svih smrtnih slučajeva raka) u svijetu [1]. Iako je kirurška resekcija je izvediv izbor za pacijente GC ranoj fazi, kontrola GC napredovanja i dalje je teška [2], [3]. Patogeneza GC je povezana s više čimbenika. Odnedavna biološki čimbenici koji su uključeni u patogenezu GC su identificirani, ali njihov klinički značaj nije potvrđena. Bolje razumijevanje biološke temelju GC će biti od pomoći. Pregled}

Nucleophosmin (NMP), također poznat kao numatrin ili NO38 je član nucleoplasmin (NPM) obitelji. To je nucleolar fosfoproteina stalno prevoze između jezgra je i citoplazmi [4]. NPM vrši mnoge funkcije, uključujući generacije ribosoma, održavanje genomske integriteta i transport proteina u jezgru [5]. Stoga, čini se nucleophosmin /B23 gen (B23), biti uključeni u kontrolu staničnog rasta, diferencijacije i programiranu smrt stanice [6], [7]. NMP je prekomjerno eksprimiran ili mutiran kod humanih stanica karcinoma, i stoga je kandidat prognostički marker u karcinomima debelog crijeva, jajnika i prostate [8], [9]. Međutim, budući da je većina tih zaključaka su pretežno temelji na posrednim dokazima s in vitro modelima, točan doprinos NPM do nastanka tumora je daleko od jasno uglavnom zbog nedostatka odgovarajućih kliničkih studija. Pregled

faktor trolista 3 (TFF3 ) je član obitelji gena TFF koja kodira za niz malih mucina povezana polipeptida [10]. TFF3 uglavnom prisutan u gastrointestinalnom traktu i drugim epitelnim tkivima, a poznato je da ima važnu ulogu u održavanju cjelovitosti sluznice [11]. TFF3 trebao bi se poboljšala migraciju stanica kroz modulacije funkcije E-kadherina /katenina kompleksa [12]. Nedavno je TFFs su izvijestili da dolazi do preekspresije na oba gena i proteinskih razina u ljudskih neoplazmi, uključujući rak crijevnih, gušterače i prostate pregled

transformirati kiseli smotan -, pregled zavojnice 1 (TACC1) je izvorno identificiran kao jedini odsječka za kodiranje stalno nalazi unutar produkta amplifikacije s rakom 8p11 majčino [13]. Se izrazio u visokim razinama tijekom embriogeneze i regulirani prema dolje u diferenciranim tkivima [13] - [15]. TACC1 sudjeluje u nekoliko vrsta raka uključujući rak dojke i jajnika i leukemije. U nedavnoj studiji [16], TACC1 je utvrđeno da se regulira prema gore i djelovati kao onkogena u dojke i raka jajnika. Međutim, nedavno serijski analiza ekspresije gena (kadulja) predložio da TACC1 je dolje regulirana u tumorima jajnika i jajnika staničnim linijama karcinoma [17]. Dakle, da li TCAA1 funkcionira kao onkogena [16] ili tumor supresor [18] je vrsta ovisna o vrlo raka [13]. Pregled

U ovom istraživanju, istraživali smo razine ekspresije NPM, TFF3 i TACC1 u GC pacijenata, ali i analizirali njihove potencijalne korelacija s kliničkim značajkama i ukupno preživljenje (OS) GC pacijenata. pregled

Materijali i metode

Pacijenti i kliničkim uzorcima pregled

Uključeno u ovo istraživanje bili su 142 bolesnika (93 muških i 49 ženskih) koji su primili kirurške resekcije primarnog GC na odjelu opće kirurgije u našoj bolnici između srpnja 2007. i rujna 2009. protokol istraživanje je odobren od strane Etičkog povjerenstva o povezanim bolnice u Qingdao Medicinski fakultet Sveučilišta u (Qingdao, Kina). Pacijenti su potpisali informirani pristanak. Srednja dob je 59 godina (27 do 89 godina). Uzorci tumora su fiksirane u 10% otopini formaldehida i uklopljene u parafin. Nijedan od pacijenata primili kemoterapiju ili radioterapiju prije operacije. Patološke dijagnoze i klasifikacije su izrađene prema japanskoj klasifikaciji karcinom želuca. Kompletan demografski i klinički podaci su prikupljeni retrospektivno. "Rano rak" definiran je kao rak invazije ograničenu u sluznicu i "napredni rak" definiran je kao rak invazije u muskularis propria ili seroze. Datum završetka praćenja je srpanj 2012. godine, a medijan praćenja rok za OS je 47 mjeseci (raspon 3-59 mjeseci) s 3 godine postoperativnom stopa preživljavanja od 64,2%. Pregled

Imunohistokem pregled

Array blokovi su izrezana na 4-ĩm sekcije, deparafmizirane i hidratiziranom u ocjenjuju etanola. Antigen dohvat je izveden uranjanjem preparata u citratnom puferu (pH 6,0) i mikrovalnoj 10 minuta. Deparafmizirani odjeljke hidrirani tkiva su tretirane s 0,3% vodikovim peroksidaze u metanolu tijekom 15 minuta, isprane u PBS i inkubirani sa primarnim antitijelima protiv NPM, TFF3 i TACC1 preko noći na 4 ° C (tablica 1). Antitijelo bojanje je otkrivena s avidin-biotin-peroksidaza (PV9005, miš preosjetljivosti, Beijing jele Jinqiao, Kina). Diaminobenzidin je korišten za vizualizaciju taloženje peroksidaze na antigenu, a ti dijelovi su prebrojane s hematoksilinom. Pregled

Imunokemijsko bojenje je procijenjena semikvantitativno mjerenjem kako intenzitet bojenja (0, 1, 2, ili 3 ) i opseg bojenja (0, 0%, 1, 0-10% 2, 10-50%, 3, 50-100%). Bodovi za intenzitetu i opsegu bojenja su pomnožene dati ponderirani rezultat za svaki slučaj (maksimalno moguće, 9). Za statističku analizu, ponderirani rezultati su svrstani u dvije kategorije u kojima se smatralo desetine 0-3 negativna, a 4-9 pozitivna. Pregled

Statistička analiza pregled

Sve statističke analize provedene su pomoću statistički paket SAS verzija 9.2. X2 testa i Fisherov egzaktni test kako bi se ispitala korelacija između ekspresije molekularnih markera i razne kliničkopatološkim parametrima. Jednosmjerna analiza je provedena pomoću Kaplan-Meier metodi, a statistička značajnost između krivulja preživljavanja procijenjena je na test log rank. OS je određena od datuma operacije do vremena smrti od raka. Za procjenu nezavisni vrijednosti različitih varijabli na preživljavanje, multivarijatna analiza provedena je u prisutnosti drugih varijabli koje koriste Cox proporcionalnih rizika model. Samo varijable značajne vrijednosti od univarijantne analize su ušli u Cox regresijska analiza. p < 0,05 smatrana je statistički značajna pregled

Rezultati pregled

NPM, TFF3 and TACC1 izraz uzoraka u stanicama tumora

Izražavanje NPM, TFF3 i TACC1 mjerena je polu-kvantitativna. IHC analize. NPM je lokaliziran u jezgra je, jezgre i citoplazme epitelnih stanica tumora (pozitivan 47% vs 53% negativno) (slika. 1). TFF3 je izražen u citoplazmi tumorskih epitelnih stanica (pozitivan 44% vs 56% negativno), i bez bojanja uočeno u jezgri (Slika. 1). TACC1 je izražen u citoplazmi epitelnih stanica tumora (pozitivan 49% vs 51% negativno) (slika. 1), i bez bojanja zabilježeno je u jezgri. Pregled

Pacijent kliničkopatološkim varijable

Prosječna dob pacijenata u ovom istraživanju bila je 59 godina (27 do 89 godina). Medijan praćenja ukupno preživljenje je 47 mjeseci (raspon 3-59 mjeseci), a tri godine poslije operacijske stopa preživljavanja je 64,2%. Medijan je tumor 35 mm (raspon 15-130 mm). S obzirom na tumor fazi, 14% (20/142) bolesnika bili su u ranom stadiju raka i 86% (122/142) su bili u uznapredovalim rakom. Limfni čvor metastaze zabilježeno je 55% (78/142) bolesnika. Udaljene metastaze, uključujući i jetre metastaze, venske invazije i peritonejsku metastaze, dogodio se u 15 bolesnika. Pregled

korelacije između kliničkopatološkim podataka i iskaza NPM, TFF3 i TACC1 pregled

NPM, TFF3 i TACC1 izrazi bili značajno viša u bolesnika s lošim diferenciranim histološka tipa GC od onih u bolesnika s dobro diferenciranim histološka tipa GC (NPM, 0,88 vs 0,12; TFF3, 0,90 vs 0,10; TACC1, 0,90 vs 0,10; P < 0,05). Jedini izraz NPM bio je značajno viši u bolesnika s jetre metastaza (0.88 vs. 0.12 P < 0.05) ili ponavljanja (0.73 vs. 0.27 P 0,05). TFF3 bila je značajno viša u bolesnika s pozitivnim limfnim čvorovima metastaze nego u bolesnika s negativnim limfnim čvorovima metastaza (TFF3, 0,61 vs 0,39; p < 0,05). TACC1 ekspresija značajno korelira s venskom invazije (0.88 vs. 0.12; P 0,05) i ženskih bolesnika (0,69 vs. 0,31 P 0,05). Kliničke i patohistološke varijable prikazane su u tablici 2. pregled

Jednosmjerna analiza pregled

Jednosmjerna analiza je pokazala da je dob, limfni čvor metastaze, TFF3 Prekomjerna ekspresija i TACC1 prekomjerna ekspresija značajno korelira s kratkim opstanak vrijeme (Tablica 3, Slika 2). Za statističku analizu, imenovani "grupe visokog rizika" imao je promijenjena ekspresija 2 ili 3 proteina. imenovani "grupa niskog rizika" imao je promijenjena ekspresija 0 ili 1 proteina. Prognoza je lošija u bolesnika s pozitivnim ko-ekspresiji NPM /TFF3, TFF3 /TACC1, NPM /TACC1 i NPM /TFF3 /TACC1 nego u bolesnika s pozitivnom ekspresijom NPM, TFF3 ili TACC1 sama, ili s negativnim ko-izražavanja od tih markera (Tablica 3). pregled

Multivarijatna analiza pregled

Multivarijatna analiza je pokazala da je limfni čvor metastaza i izraz TFF3 i TACC1 u epitelnim stanicama tumora bili su neovisni prognostički čimbenici za ukupno preživljavanje (Tablica 4 ) i da je odnos rizika (HR) smrt povezanih s tumorima povećava do 3.409 puta kod FF3 skupini (P < 0.001; 95% CI 2,387-8,143). Povećanje 3,311 puta u HR smrti povezanih s tumorima u limfni čvor metastaza skupine bio obviouslyly značajna (P < 0.001; 95% CI 2,148-8,651) (Tablica 4). 2,278 puta više u HR smrti povezanih s tumorima u TACC1 skupini je također očito značajno (P 0,001; 95% CI 1,803-5,959). Pregled

Rasprava pregled

U skladu s tim, ispitivanje izraza specifičnih gena u stanicama karcinoma želuca može vam pomoći razumjeti patohistološke karakteristike GC.Consequently, bitno je proučiti različite molekularne markere da bi mogli razumjeti mehanizam tumorigenezi i metastaza. Dakle, tražili smo se testirati panel tri molekularnih markera povezanih s tumorigenezi. Pregled

Nucleophosmin /B23 izraz je nucleolar fosfoproteina stalno prevoze između jezgra je i citoplazmi [4], a na RNA i proteina razina može doprinosi početku raka [19], [20], NPM ranije predložen kao prognostički faktor slabe preživljavanje i odnosi se kod napredovanja tumora i otpornost [21], [22]. Međutim, rezultati dobiveni u ovom istraživanju razlikuju se u nekoliko važnih karakteristika iz tih ranijih studija. Pronašli smo lošiji ishod u bolesnika s NPM nad-izražavanja, ali to nije samostalna marker prognoza, vjerojatno zbog biološke varijacije ekspresije proteina u različitim područjima tumorskog tkiva. U našoj studiji, NPM prekomjerna ekspresija zabilježena je u 73% bolesnika s recidivom, što znači da NPM prekomjerna ekspresija bila je značajno povezana s recidiva. Proučavanje Tsui et al [23] također je pokazala da visoka razina NPM /B23 je povezana s recidiva raka mokraćnog mjehura. Osim toga, to je intrigantno nagađati da je NPM možda povezana sa promovirati u jetri metastaze ovog raka. Rezultat ovog istraživanja pokazuje da NPM prekomjerna ekspresija može dokazati da se prediktor lošeg prognozi GC, premda točan temeljni mehanizam ostaje nejasno. Pregled

Prethodne studije [24], [25] pokazalo je da TFF3 je često prekomjerno izražen u raka dojke i drugih primarnih tumora. Naši rezultati pokazuju da je 44% želučanih karcinoma izrazio TFF3, a što je još važnije da TFF3 povećanom ekspresijom u GC bila samostalna negativan prognostički pokazatelj za OS. Rizik od smrti je značajno povećana u bolesnika s TFF3 nad-ekspresiju. Osim toga, TFF3 prekomjerna ekspresija je drugi najveći rizik pokraj limfnih čvorova metastaze za postoperativne opstanak. Značajne korelacije između TFF3 Prekomjerna ekspresija i lošom prognozom su prethodno iskazane u holangiokarcinomom [26] i endometrioid karcinoma endometrija [27], što je u skladu s našim rezultatom. Naši podaci također pokazuju da TFF3 prekomjerna ekspresija bila povezana s agresivnijim kliničkopatološkim parametara. Na primjer, TFF3 prekomjerna ekspresija otkrivena je u oko 50% bolesnika s pozitivnim limfnim čvorovima metastaze vs.
Jednu trećinu u bolesnika s negativnim limfnim čvorovima metastaza, što znači da TFF3 prekomjerna ekspresija igra važnu ulogu u limfnih čvorova metastaze u GC pacijenata. Daljnja istraživanja na molekularnoj mehanizma potrebno je definirati preciznije ulogu izražavanja trolist peptida u progresiji tumora i metastaza. Pregled

Prethodne studije [28], [29] predložili su mogući učinak TACC1 na proliferaciju stanica i njegova carcinogenetic svojstva. Međutim, koliko je nama poznato, ne postoje druge studije izvještavaju povezanost TACC1 Prekomjerna ekspresija i kliničkog značaja u GC pacijenata. Jedan od značajnijih nalaza ove studije je velika spol vezane utjecaj na TACC1 prekomjerna ekspresija, što pokazuje da je 69% od GC pacijenata ženskih izlagao pozitivan TACC1 izraz. Osim toga, broj ženskih pacijenata s TACC1 prekomjerna ekspresija bilo dvostruko u muških bolesnika sa negativnim ekspresije TACC1. Međutim, TACC1 prekomjerna ekspresija nije imala značajan utjecaj na preživljavanje s obzirom na spol za razliku od značajnog utjecaja na preživljavanje različitih dobnih skupina, što ukazuje da postoji svibanj biti drugih mehanizama koji utječu na preživljavanje GC pacijenata. Rezultat našeg multivarijatne analize su pokazali da TACC1 prekomjerna ekspresija bila samostalna prognostički čimbenik GC, što je u skladu s ranijim nalazom na prognostički značaj TACC1 promatrati u tumorima jajnika [30]. Nadalje, naši podaci su pružili dokaz da TACC1 prekomjerna ekspresija povezana s venskom invazije, što znači njegovu moguću ulogu u tumorskih metastaza. Pregled

Otprilike pola uzoraka raka nađeni su ko-ekspresiji ovih dviju oznaka. Jednosmjerna analiza pokazuje da je skupina visokog rizika je značajno povezana s kraćim pacijenta ukupnog preživljavanja, a ta skupina visokog rizika pokazuje lošiju prognozu nego nisko rizičnu skupinu. Bilo u kombinaciji, izraz NPM TFF3 i TACC1 doprinosi Prednost je rast tumora mora dalje odrediti in vitro i kliničkim ispitivanjima. Pregled

Zaključno TFF3 i TACC1 povećanom ekspresijom u tumoru epitelnim stanicama kirurški reseciranih gastic adenokarcinom mogao samostalno predvidjeti kraće preživljavanje. NPM prekomjerna ekspresija je povezan s kliničkim patologija obilježja GC. Ova zapažanja ukazuju da prekomjerna ekspresija je presudna za patogenezu i razvoj GC. Dodatna istraživanja potrebna su kako bi osigurao bolju osnovu za razvoj učinkovitijih terapijskih strategija za GC i drugih ljudskih malignih bolesti. Pregled