PLoS ONE: poveikis NVV, TFF3 ir TACC1 dėl pacientams, sergantiems pirmine skrandžio vėžio Prognozė

Anotacija

Fonas

NPM, TFF3 ir TACC1 yra molekuliniai žymenys, kurie vaidina svarbų vaidmenį ląstelių diferenciacijos. Čia, mes ištirti jų prognostinę įtaką pacientams, sergantiems pirmine skrandžio vėžiu (GC) ir nustatė, ar jie gali būti naudojami kaip žymenys daugiau agresyvių skrandžio karcinoma aptikti saviraiškos mastą žmogaus skrandžio karcinoma pavyzdžius.

Metodologija /pagrindinės išvados

vėžinių audinių pavyzdžiai 142 GC pacientų buvo retrospektyviai atkurti ir immunohistochemically vertinamos. Koreliacija tarp NVV, TFF3 ir TACC1 per ekspresijos ir clincopathologic parametrus ir jų prognozinių reikšmių buvo tiriama su χ ^{2 Kaplan-Meier metodu, ir COX Uni- ir daugiamatis išgyvenimo modelių. NVV, TFF3 ir TACC1 išraiška buvo reikšmingai didesnis GC pacientams su prastai diferencijuotai histologinis tipas, nei pacientams, sergantiems gerai diferencijuoto histologinis tipas. NVV išraiška buvo reikšmingai didesnis pacientams, sergantiems kepenų metastazių arba pasikartojimo, nei pacientams, be metastazių. TFF3 išraiška buvo reikšmingai didesnis pacientams, sergantiems teigiamą limfmazgių metastazių, nei pacientams, sergantiems neigiamas limfmazgių metastazių. Amžiaus, limfmazgių metastazės, ir TFF3 ir TACC1 per-išraiškos buvo žymiai koreliuoja su žemo išlikimo (P < 0,05, P < 0,05, p = 0,005 ir p = 0,009, atitinkamai). Daugiamatė analizė parodė, kad limfmazgis metastazės ir TFF3 ir TACC1 per išraiška buvo nepriklausomi prognostiniai veiksniai.}

Išvados

TFF3 ir TACC1 per išraiška epitelinių ląstelių chirurginiu rezekcijos GC audiniuose buvo nepriklausoma prognozuoti Trumpos išgyvenimo GC pacientams. Prognozė buvo skurdesnė sergantiems pacientams teigiamas išraiška tiek TFF3 ir TACC1 nei pacientams, sergantiems teigiamą išraiška TFF3 ar TACC1 savarankiškai arba kartu su neigiamu išraiška TFF3 ir TACC1 pervežimas

nurodomoji dalis:. Ding A, Zhao W, shi X Yao R Zhou F Yue L et al. (2013) poveikis NVV, TFF3 ir TACC1 dėl pacientų Prognozė su pirminis navikas. PLoS ONE 8 (12): e82136. Doi: 10,1371 /journal.pone.0082136

redaktorius: Yves St-Pierre, INRS, Kanada

Įstojo: rugpjūčio 16, 2013; Priėmė: Balandis 21, 2013 m Paskelbta: Lapkritis 16, 2013

Visos teisės saugomos: © 2013 Ding et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis tyrimas remia Shandong gamtos mokslo fondo (2009HW024); Shandong Puikus jaunųjų mokslininkų tyrimų apdovanojimas fondas projektas (2006BSB14114; BS2010YY013). Shandong reikmenys pagrindinių problemų mokslo ir technologijų srityje (2010GSF10245; Y2006C23). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys (GC) yra 4 ^{-oji dažniausiai vėžiu visame pasaulyje (7,8% visų vėžio atvejų), o 2 -oji pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirties (9,7% visų mirčių nuo vėžio) visame pasaulyje [1]. Nors chirurginis yra perspektyvi alternatyva jaunesniųjų GC pacientams GC progresavimo kontrolė išlieka sudėtinga [2], [3]. GC patogenezę yra susijęs su daugeliu veiksnių. Neseniai buvo nustatyta įvairių biologinių veiksnių, dalyvaujančių GC patogenezėje, tačiau jų klinikinė reikšmė nebuvo patvirtinta. Geresnis supratimas apie biologinį pagrindą GC būtų naudinga.}

Nucleophosmin (GP), taip pat žinomas kaip numatrin ar NO38, yra iš nucleoplasmin (NVV) šeimos narys. Tai nucleolar fosfoproteinu nuolat shuttling tarp Branduolėlis ir citoplazmoje [4]. NVV daro daug funkcijų, įskaitant kartos ribosomų priežiūra genomo vientisumui bei pervežimas baltymų į branduolį [5]. Todėl nucleophosmin /B23 geną (B23), atrodo, dalyvauja ląstelių augimo, diferenciacijos kontrolės ir programuota ląstelių mirtis [6], [7]. NMP ekspresija arba mutuotos į žmogaus vėžio ląstelių, ir todėl yra kandidatas prognostinė žymeklį gaubtinės žarnos, kiaušidžių ir prostatos vėžio [8], [9]. Tačiau, kadangi dauguma šių išvadų buvo paplitimo remiantis netiesioginiais įrodymais su in vitro modelius, tiksli įnašas NVV į Tumorigenesis yra toli gražu nėra aišku daugiausia dėl to, kad atitinkamų klinikinių tyrimų stokos.

trilapis koeficientas 3 (TFF3 ) yra iš TFF genų šeimos narys, kuris koduoja mažų mucino-susijęs polipeptidų [10] serija. TFF3 yra daugiausia esančių virškinamajame trakte ir kitų epitelinio audinio, ir yra žinoma, vaidina svarbų vaidmenį išlaikant gleivinės vientisumą [11]. TFF3 turėtų sustiprinti ląstelių migraciją per moduliuojančius funkcijų El cad /kateninai kompleksų [12]. Neseniai buvo pranešta TFFs būti ekspresija tiek genų ir baltymų kiekiai žmogaus navikų, įskaitant žarnyno, kasos ir prostatos vėžio

Paversti rūgštus susukti -.
Ritė 1 (TACC1) iš pradžių buvo identifikuojamos kaip vienintelio koduojančioje sekoje nuosekliai esančią tarp 8p11 žmogaus krūties vėžio amplikono [13]. Ji yra išreikšta aukšto lygio embriogenezės metu ir tada žemyn-reguliuojamas diferencijuotų audinių [13] - [15]. TACC1 dalyvauja kelių vėžio, įskaitant krūties ir kiaušidžių vėžio ir leukemijos. Neseniai atliktas tyrimas [16], buvo nustatyta TACC1 būti iki reguliuojama ir veikti kaip krūties ir kiaušidžių vėžio onkogeno. Tačiau neseniai serijos analizė genų ekspresiją (SAGE) teigė, kad TACC1 buvo žemyn reguliuoja kiaušidžių navikų ir kiaušidžių vėžio ląstelių linijų [17]. Todėl, ar TCAA1 veikia kaip onkogeno [16] arba naviko slopintuvas [18] yra labai vėžio tipo priklauso [13].

Šiame tyrime mes ištirti raiškos lygius NVV, TFF3 ir TACC1 GC pacientams, taip pat analizuojami jų galimus koreliacijas su klinikiniais požymiais ir bendrojo išgyvenamumo (OS) GC pacientams.

medžiagos ir metodai

pacientai ir klinikinius mėginius

taip pat šis tyrimas buvo 142 pacientai (93 vyrai ir 49 moterys), gavę chirurginės rezekcija pirminės GC ne iš bendrosios chirurgijos katedros mūsų ligoninėje nuo 2007 liepos iki 2009 m rugsėjo tyrimo protokolas buvo patvirtintas etikos komiteto kontroliuojamų ligoninės Čingdao universiteto medicinos mokykla (Čingdao, Kinija). Pacientai pasirašė informuoto sutikimo. Vidutinis pacientų amžius buvo 59 metai (nuo 27 iki 89 metų). Naviko egzemplioriai buvo nustatytas 10% formaldehido tirpalu ir įdėta į parafiną. Nė vienas iš pacientų buvo skiriama chemoterapija arba radioterapija prieš operaciją. Į patologiniai diagnozės ir klasifikacijos buvo atliktos pagal Japonijos klasifikatoriaus Skrandžio karcinoma. Užbaigti demografiniai ir klinikiniai duomenys buvo renkami atgaline data. "Ankstyvas vėžio" buvo apibrėžiamas kaip vėžio invazijos apsiriboja submucosa ir "Advanced vėžys" buvo apibrėžiamas kaip vėžio invazijos į muscularis Propria ar serosa. Pabaigos data tolesnių buvo 2012 Liepa, o mediana viršų laikotarpis OS buvo 47 mėnesių (nuo 3-59 mėnesiai) su 3 metų postsurgical išgyvenimo rodiklis 64,2%.

imunohistocheminis

Array blokai buvo skaldyti į 4-mikrometrai skyriuose, deparaffinized ir hidratuotas ir rūšiavo etanolio. Antigenas paieška buvo atlikta pamerkiant citrato buferio skaidres (pH 6,0) ir microwaving 10 min. Deparaffinized ir, esant 4 ° C (1 lentelė) hidratuotą audinio skyriai buvo gydomi 0,3% vandenilio peroksidazės metanolyje 15 min, išplautos PBS ir inkubuojami su pirminių antikūnų prieš NVV, TFF3 ir TACC1 už per naktį. Antikūnų dažymo buvo aptiktas su avidino-biotino-peroksidazės komplekso (PV9005, pelės padidėjęs jautrumas, Pekino eglės Jinqiao, Kinija). Diaminobenzidinas buvo naudojamas vizualizuoti peroksidazės nusėdimas antigeno vietos, ir šios atkarpos buvo counterstained hematoksilinu.

imunohistocheminį dažymo buvo įvertintas pusiau kiekybiškai matuojant tiek dažymo (0, 1, 2, arba 3 intensyvumą ) ir dažymo (0, 0%, dydis; 1, 0-10%; 2, 10-50%; 3, 50-100%). Už intensyvumo ir dažymo kiek balų buvo padauginta duoti svertinį balą kiekvienu atveju (didžiausias galimas, 9). Dėl statistinės analizės, svertiniai balai buvo suskirstyti į dvi kategorijas, kur balai nuo 0 iki 3 buvo laikomas neigiamu ir nuo 4 iki 9 teigiamas.

Statistinė analizė

Visi statistinės analizės buvo atlikta naudojant Statistiniai paketas SAS versija 9.2. X2 bandymų ir Fišerio tikslusis testas buvo naudojamas išnagrinėti koreliacijas tarp molekulinių žymenų ir įvairių klinikos parametrų išraiška. Vienmatės analizė buvo atlikta naudojant Kaplan-Meier metodą, ir statistinis reikšmingumas tarp išgyvenimo kreivių buvo įvertintas žurnalo rangas testą. OS buvo nustatytas iš operacijos dienos iki vėžio mirties metu. Įvertinti nepriklausomas vertybes skirtingų kintamųjų išgyvenimo, daugiamatis analizė buvo atlikta atsižvelgiant į kitus kintamuosius naudojant Cox proporcinės rizikos modelį buvimą. Tik kintamieji didelės vertės iš požymį analizę buvo įtraukti į Cox regresinė analizė. p < 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas

Rezultatai

NPM, TFF3 and TACC1 išraiškos būdus naviko ląstelėse

išraiška NVV, TFF3 ir TACC1 buvo matuojamas pusiau kiekybinis. IHC analizes. NVV buvo lokalizuotas Branduolėlis, branduolio ir citoplazmos naviko epitelio ląstelių (teigiamas 47% vs 53% neigiama) (pav. 1). TFF3 buvo išreikšta navikas epitelio ląstelių (teigiamas 44% vs 56% neigiama) citoplazmoje, o ne dažymo buvo pastebėtas branduolį (1 pav.). TACC1 buvo išreikšta naviko epitelio ląstelių (teigiamas 49% vs 51% neigiama) citoplazmoje (pav. 1), ir ne dažymo buvo pastebėtas branduolį.

Ligonių klinikos Kintamieji

amžiaus mediana šiame tyrime dalyvavusių pacientų buvo 59 metų (nuo 27 iki 89 metų). Mediana tolesnių bendras išgyvenamumas buvo 47 mėnesių (nuo 3-59 mėnesių), o 3 metų postsurgical išgyvenamumas buvo 64,2%. Mediana naviko dydis buvo 35 mm (nuo 15-130 mm). Kalbant apie auglio stadijos, 14% (20/142) pacientų buvo ankstyvoje vėžio ir 86% (122/142) buvo pažangios vėžio. Limfmazgių metastazės buvo stebimas 55% (78/142) pacientų. Nutolę metastazių, įskaitant kepenų metastazėmis venų invazija ir pilvaplėvės metastazių, įvyko 15 pacientų.

koreliacijas tarp klinikos duomenis ir NVV, TFF3 raiškos ir TACC1

nacionalinių projektų vadovų, TFF3 ir TACC1 išraiška buvo žymiai didesnė pacientams su prasta diferencijuotai histologinis tipas GC nei pacientams, sergantiems gerai diferencijuoto histologinis tipas GC (NVV, 0,88 vs 0,12; TFF3, 0,90 vs 0,10; TACC1, 0,90 vs 0,10; p < 0,05). Tik NVV išraiška buvo reikšmingai didesnis pacientams, sergantiems kepenų metastazių (0,88 vs 0,12; p < 0,05) arba pasikartojimo (0,73 vs 0,27; p < 0,05). TFF3 buvo žymiai didesnis pacientams su teigiamais limfmazgių metastazių, nei pacientams, sergantiems neigiamas limfmazgių metastazių (TFF3, 0,61 vs 0,39; p < 0,05). TACC1 išraiška labai koreliuoja su venų invazijos (0,88 vs 0,12; P < 0,05), pacientė (0,69 vs 0,31; P < 0,05). Klinikiniai ir histopatologinių kintamieji yra parodyta 2 lentelėje

vienmatės analizės

Vienmatės analizė parodė, kad amžius, limfmazgių metastazės, TFF3 per saviraiškos ir TACC1 per išraiška buvo reikšmingai koreliavo su trumpu išlikimo laikas (3 lentelė, 2 pav.) Statistinei analizei, paskirta "didelės rizikos grupė" turėjo pakitusi išraišką 2 arba 3 baltymų. paskirta "mažos rizikos grupė" turėjo pakitusi išraišką 0 arba 1 baltymų. Prognozė buvo skurdesnė sergantiems pacientams teigiamas bendradarbiavimo išraiška NVV /TFF3, TFF3 /TACC1, NVV /TACC1 ir NVV /TFF3 /TACC1 nei pacientams, sergantiems teigiamą išraiška NVV, TFF3 ar TACC1 vieni, arba su neigiamu bendradarbiavimo išraiška šių žymenų (3 lentelė).

daugiamatė analizė

daugiamatė analizė parodė, kad limfmazgis metastazės ir TFF3 ir TACC1 išraiška naviko epitelio ląstelių buvo nepriklausomi prognostiniai veiksniai bendras išgyvenamumas (4 lentelė ), ir kad šanso santykis (ŠS) naviko susijusių mirčių padidėjo 3.409 karto, FF3 grupėje (p < 0,001; 95% PI 2,387-8,143). 3,311 kartus didesnis HR naviko susijusių mirties limfmazgių metastazių grupėje buvo obviouslyly reikšmingas (p < 0,001; 95% PI 2,148-8,651) (4 lentelė). 2,278 kartus didesnis HR naviko susijusių mirties TACC1 grupės taip pat buvo akivaizdžiai reikšmingas (p < 0,001; 95% PI 1,803-5,959).

Diskusijos

Taigi, egzaminas išraiškos konkrečių genų skrandžio karcinoma ląstelių gali padėti jums suprasti histopatologinių bruožus GC.Consequently, būtina studijuoti skirtingus molekulinius žymenis, kad būtų galima suprasti Tumorigenesis ir metastazių mechanizmą. Todėl mes ieškojo išbandyti tris molekulinių žymenų, susijusių su Tumorigenesis skydelį.

Nucleophosmin /B23 išraiška yra nucleolar fosfoproteinu nuolat shuttling tarp Branduolėlis ir citoplazmoje [4], ir tuo RNR ir baltymų kiekis gali prisidėti prie vėžio atsiradimo [19], [20], NVV buvo anksčiau siūlė kaip prognostinis faktorius prastos išlikimo ir yra susijęs su naviko progresavimo ir pasipriešinimo [21], [22]. Tačiau gauti šio tyrimo rezultatai skyrėsi keliais svarbiais aspektais iš šių ankstesnių tyrimų. Mes nustatėme, blogiau rezultatus pacientams, sergantiems NVV per saviraiškos, tačiau ji nėra nepriklausoma prognozė žymeklis, galbūt dėl ​​to, kad biologinę variaciją baltymų raiškos įvairių sričių naviko audinyje. Mūsų tyrimo duomenimis, NVV per išraiška buvo stebimas 73% pacientų su pasikartojimo, nurodant, kad NVV per išraiška buvo reikšmingai susijęs su pasikartojimo. Iš Tsui et al tyrimas [23] parodė, kad didelės NVV /B23 lygis koreliuoja su pasikartojimo šlapimo pūslės vėžį. Be to, ji yra intriguojantis spėlioti, kad NVV gali koreliavo su skatina kepenų metastazių šio vėžio. Šio tyrimo rezultatas rodo, kad NVV per išraiška gali pasirodyti prognozuoti bloga prognozė GC, nors tiksli pagrindinis mechanizmas neaiškus.

Ankstesni tyrimai [24], [25] parodė, kad TFF3 buvo dažnai per-išreikštas krūties vėžio ir kitų pirminių auglių. Mūsų rezultatai parodė, kad 44% skrandžio karcinoma išreiškė TFF3, ir dar svarbiau, kad TFF3 per išraiškos GC buvo nepriklausoma neigiama prognostinė rodiklis OS. Mirties rizika buvo reikšmingai padidėjo pacientams, sergantiems TFF3 per-išraiška. Be to, TFF3 per išraiška buvo antras didžiausias pavojus šalia limfmazgių metastazių pooperacinio išlikimui. Reikšminga koreliacija tarp TFF3 per saviraiškos ir blogos prognozės buvo pranešta anksčiau cholangiokarcinoma [26] ir endometrioid endometriumo karcinomos [27], kuri yra suderinama su mūsų rezultatas. Mūsų duomenys taip pat rodo, kad TFF3 per išraiška buvo susietas su daugiau agresyvių klinikos parametrus. Pavyzdžiui, TFF3 per išraiška buvo aptiktas maždaug 50% pacientų, kurių teigiamas limfmazgių metastazių vs.
Trečdaliu pacientų neigiami limfmazgių metastazių, nurodant, kad TFF3 per išraiška vaidina svarbų vaidmenį į limfmazgių metastazių GC pacientams. Tolesni tyrimai dėl molekulinės mechanizmą reikia tiksliau apibrėžti, kad trilapis peptidų išraiškos vaidmenį naviko progresavimo ir metastazių.

Ankstesni tyrimai [28], [29] pasiūlė galimą poveikį TACC1 apie ląstelių proliferaciją ir jos carcinogenetic savybės. Tačiau į mūsų žiniomis, nėra jokių kitų tyrimų ataskaitų tarp TACC1 per saviraiškos ir klinikinės reikšmės koreliacijos GC pacientams. Vienas iš žymesnių šio tyrimo yra puikus lytimi poveikis TACC1 per išraiška, o tai rodo, kad 69% iš moterų GC pacientų eksponuojami teigiamą TACC1 išraiška. Be to, pacienčių su TACC1 skaičius per išraiška buvo dvigubai didesnis nei vyrams neigiami TACC1 išraiška. Tačiau TACC1 per išraiška neturėjo esminės įtakos išlikimui su atsižvelgiant į lytį, o ne reikšmingą poveikį skirtingų amžiaus grupių išlikimą, o tai rodo, kad gali būti ir kitų mechanizmų, darantys įtaką GC pacientų išgyvenimą. Mūsų Dispersinės analizės rezultatas parodė, kad TACC1 per išraiška buvo nepriklausoma prognostinis faktorius GC, kuris yra suderinamas su ankstesniu išvados dėl prognostinės reikšmės TACC1 pastebėtas kiaušidžių navikų [30]. Be to, mūsų duomenys pateikti įrodymus, kad TACC1 per išraiška yra susijęs su venų invazijos, o tai reiškia galimą jos vaidmenį naviko metastazių.

Maždaug pusė vėžio egzempliorių buvo rasta su bendradarbiavimo išraiška šių dviejų žymenų. Vienmatės analizė rodo, kad didelės rizikos grupė buvo reikšmingai susijęs su trumpesniu pacientų bendro išgyvenamumo ir kad didelės rizikos grupė pasižymi prastesne prognozę nei mažos rizikos grupei. Ar kartu išraiška NVV, TFF3 ir TACC1 prisideda augimo privalumas naviko turi būti toliau lemia in vitro ir klinikinius tyrimus.

Taigi, TFF3 ir TACC1 per išraiška naviko epitelio ląstelės chirurginiu rezekcijos gastic adenokarcinoma gali savarankiškai nuspėti trumpesnį išgyvenamumą. NVV per išraiška yra gerokai koreliuoja su klinikiniais patologijos požymių GC. Šios pastabos rodo, kad per išraiška yra labai svarbi patogenezėje ir plėtros GC. Papildomos tyrimai yra reikalingi užtikrinti geresnį pagrindą daugiau veiksmingesnių terapinių strategijų GC ir kitų žmogaus piktybinių navikų.

• PLoS ONE: iš gydymu nesusijusios chirurgijos nepagydomas vaidmuo, besimptomė Išplėstinė Skrandžio Cancer
• PLoS ONE: Robotų palyginti Open pašalintas skrandis skrandžio vėžiu: metaanalizė