PLoS ONE: polimorfizama ERCC1 i XPF gena i rizik od raka želuca u istočnoj kineskoj Population

Sažetak Netlogu

Pozadina pregled

NASLIJEĐENA funkcionalne jednom nukleotidu gena (SNP-ova) u popravak DNA gena mogu mijenjati popravak DNA kapacitet i na taj način pridonijeti riziku od raka pregled

Metode pregled

Tri ERCC1 pregled funkcionalne SNP. (rs2298881C > a, rs3212986C > i rs11615G >) i dva XPF pregled / ERCC4 pregled funkcionalne SNP-a (rs2276466C > G i rs6498486A &C) genotipizirane za 1125 želučanog adenokarcinoma slučajevima i 1196 oboljelih od raka, bez kontrole od strane TaqMan analize. Tečajevi omjera (OR) i intervali 95% pouzdanosti (CI) korišteni su za procjenu rizik povezanosti i lažno pozitivan izvještaj vjerojatnosti (FPRP) izračunate su za procjenu značajnih otkrića. pregled

Rezultati

ERCC1 pregled rs2298881C i rs11615A varijante genotipova bile su povezane s povećanim rizikom od nastanka karcinoma želuca (korigirani OR = 1,33, 95% CI = 1,05-1,67 za rs2298881 AC /CC i prilagođen OR = 1,23, 95% CI = 1,05-1,46 za rs11615 AG /AA, u usporedbi s njihovim zajedničkim genotipom AA i GG, respektivno). Bolesnici s 2-3 ERCC1 pregled genotipova rizika imali su značajnu povećani rizik (podešava ili = 1,56, 95% CI = 1,27-1,93), u usporedbi s onima s 0-1 genotipova ERCC1 pregled rizika, a taj rizik bio značajno u podskupinama nikad drinkers, non-želučanog cardia adenokarcinom (NGCA) i kliničkoj fazi i + II. Svi ti rizici nisu zabilježene za XPF pregled SNP. Pregled

Zaključci pregled

Ovi rezultati sugeriraju da funkcionalna ERCC1 pregled SNP mogu pridonijeti riziku od raka želuca. Veće i dobro dizajnirane studije s različitim etničkim populacijama su potrebni za provjeru valjanosti naše rezultate pregled

Izvor:. On J, Xu Y, Qiu L-X, Li J, Zhou X-Y, Sun M-H, et al. (2012) polimorfizama u ERCC1 Netlogu i XPF
Geni i rizik od raka želuca u istočnoj kineskoj populaciji. PLoS ONE 7 (11): e49308. doi: 10,1371 /journal.pone.0049308 pregled

Urednik: Xiao-Ping Miao, Huazhong Sveučilišta znanosti i tehnologije, Kina pregled

Primljeno: 18. srpnja 2012; Prihvaćeno: 8. listopada 2012; Objavljeno: 15. studeni 2012 pregled

Copyright: © 2012 On et al. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo istraživanje bio podržan od sredstava iz Kine tisuća talenata program na Sveučilištu Fudan i potpore od strane Ministarstva zdravstva (grant broj 201002007). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca je drugi vodeći uzrok smrti od raka povezanih širom svijeta, a procjenjuje se da gotovo milijun novih slučajeva, što čini 10% svih smrtnih slučajeva vezanih za rak dogodila u 2008, a oko 40% svih slučajeva dogodio u Kini [1], rang treći najčešći rak u Kini. [2] Do danas, etiologija karcinoma želuca ostaje nejasno, iako je trenutno predložena faktori rizika uključuju pušenje i prehrambene nedostatke [3], [4], gastroezofagealni refluks i pretilost [5], indeks masovno visoke tjelesne [6], i Helicobacter pylori pregled ( H. pylori pregled) infekcija [7]. Vrlo je vjerojatno da genetska varijacija može utjecati na osjetljivost na rak želuca [8]. Pregled

popravak DNA imaju važnu ulogu u održavanju stabilnosti i cjelovitosti ljudskog genoma. Kod ljudi, ima najmanje pet glavnih popravak DNA putevi koji se sastoji od više od 130 gena, od kojih je nukleotida ekscizija popravak (pričuva) put uklanja širok izbor DNA oštećenja, uključujući i pozamašan adukte, križnih veza, oksidativnog oštećenja DNA, alkilirajući štete i timidin dimeri [9] - [11]. Osim toga, barem sedam kseroderma pigmentna (XP) upotpunjavanju skupina su identificirani, što su one ograničavaju brzinu u ner mehanizma [12]. Na primjer, ekscizija popravak grupa cross-besplatan 1 ( ERCC1 pregled) gen kodira podjedinicu ner kompleksa potrebna za rez korak Ner. Još važnije, ERCC1 protein oblici heterodimer s XPF endonukleazom (također poznat kao ERCC4) da bi se kataliziralo 5 'rez u postupku excising DNA lezija [13]. Budući da je ERCC1 protein je kritična za Ner i mogu utjecati na genomske nestabilnosti, varijacije u ERCC1 pregled vjerojatno će igrati važnu ulogu u održavanju genomske stabilnosti koji je poremećen u karcinogeneze [14], [15]. Pregled

Tri zajednička ERCC1 pregled varijante, naime rs11615, rs321986 i rs3212961, prethodno istražena, jer su vjerojatno funkcionalna [16]. Naime, dvije case-control studije izvijestio povezanost ERCC1
rs11615 varijanta genotipova i želučane rizik od raka, uključujući jednoj studiji od 126 slučajeva [17] i još jedan od 314 slučajeva [18] u talijanskim stanovništvom. Za povezanosti ERCC4 pregled polimorfizama i rizika od raka, prethodne studije su uglavnom usmjerena na funkcionalnom SNP rs1800067G >. A i malo case-control studija prijavljenih na rak želuca do sada [19], [20]

Kako bi se dodatno procijeniti udruge ERCC1 pregled i ERCC4 pregled polimorfizama s rizikom od raka želuca, proveli smo case-control studiju genotipa pet potencijalnih funkcionalnih SNP-ova, tri u ERCC1 pregled i dvije u ERCC4
u istočne kineske Han populacije 1125 slučajeva raka želuca i 1196 oboljelih od raka, bez kontrole. pregled

materijali i metode

studije Stanovništvo pregled

ispitanici su regrutirani iz tijeku case-control studija kao što je ranije [21] što je opisano. Ovo istraživanje je uključeno 1125 nepovezanih etničkih Han Kineza bolesnika s nedavno dijagnosticiran i patohistološki potvrdili osnovnu želučane adenokarcinom regrutirani iz Fudan University Shanghai Cancer Center (FUSCC) u razdoblju od siječnja 2009. do ožujka 2011. godine svi pacijenti su iz istočne Kine, uključujući Šangaj, Zhejiang, Jiangsu i okolne regije. Zbog želuca adenokarcinom račune za gotovo 98,5% svih bolesnika s rakom želuca viđenih na našoj bolnici, isključeni smo iz sudjelovanja one pacijente koji su imali interstitialoma, želučani adenosarkom, adenoskvamozni karcinom, karcinom pločastih stanica, metastazirao rak od drugih organa ili bilo patohistološku dijagnozu osim želuca adenokarcinoma. Dodatnih 1196 kontrola starenjem (± 5 godina) i seks podudara raka bez etničkih Han Kinezi sa pismenog pristanka bili regrutirani iz Taizhou uzdužna (TZL) studija provedena na isto razdoblje u istočnoj Kini, koja je odobrena od strane Etičko povjerenstvo Ljudska Sveučilišta Fudan kao što je ranije [22] što je opisano. Svi uzorci krvi od bolesnika s želučanim adenokarcinoma osigurana su od strane banke tkiva FUSCC. Svi pacijenti su potpisali pismeni informirani pristanak za doniranje svojih bioloških uzoraka u banku tkiva FUSCC. Odziv je otprilike 91% za slučajeve i 90% za kontrole. Ovo istraživanje protokol je odobren od strane Institutional Review Board of FUSCC pregled

SNP Izbor i genotipa pregled

Odabrali smo potencijalno funkcionalne SNP-ova interesa pomoću NCBI dbSNP bazu podataka i SNPinfo sa sljedećim kriterijima:. ( 1) maloljetnik alel frekvencija prijavljen u HapMap je ≥5% za kineske predmeta; (2) utječu na transkripcijski faktor aktivnost vezanja mjesta (TFBS) u području promotora potencijalnog; (3) utječe na mikrornk (Mirna) aktivnost vezanja stranice; i (4) nije uključena u objavljenoj GWASs. Za ERCC1 pregled gena, odabrali smo rs2298881C > A koji mogu utjecati na aktivnost TFBS, uz ostale dvije široko ispitivanih potencijalno funkcionalnih SNP (rs3212986C > A i rs11615G > A, bivši može biti povezano s stabilnost prijepisa promjene, a drugi može biti povezan s mRNA razine promjenama). Za ERCC4 pregled gena, odabrali smo rs2276466C > G i rs6498486A &C; bivši može utjecati na aktivnost vezanja stranice Mirna, dok drugi mogu utjecati na TFBS aktivnost kao što je predviđeno u SNPinfo. Ovih pet potencijalno funkcionalne SNP i zarobljeni drugih 49 SNP-ova u obližnjim gena (Tablica S1 za ERCC1 pregled i Tablica S2 za ERCC4 pregled) i genotipizirane su ranije opisano [21]. Pregled

Statistička analiza pregled

Mi smo koristili χ ^{2 testa za usporedbu razlike u frekvencijama alela i genotipova, kao i demografskim i drugim kovarijanata između predmeta i kontrole. Dobrota-of-fit χ 2 test je korišten za izračunavanje Hardy-Weinberg ravnoteže genotipa distribucija u kontrolama. Izračunali smo sirova i prilagođen omjer vjerojatnosti (OR) i 95% intervali pouzdanosti (CI) po univarijatne i multivarijatne logističke regresije modela, odnosno procijeniti povezanost između genotipova i rizik od želučanog adenokarcinoma sa i bez podešavanja i stratificirani po dobi, spolu pušenje /status, primarno sijelo tumora i klinički stadij piti. Također smo proveli homogenosti testove za otkrivanje razlika u procjenama rizika među podskupine. Budući da su odabrane SNP pojavljuju se u istom bloku, analiza haplotipova nije proveden. Pregled}

Mi izračunati lažno pozitivan izvještaj vjerojatnost (FPRP) [23] za sve značajne nalaza. Postavili smo 0,2 kao prag FPRP i dodijeljen prethodno vjerojatnost od 0,01 za otkrivanje ili 1,50 (za efekte rizika) ili 0,67 (za zaštitni učinak) za povezanost s genotipova pod istragom. Samo značajni rezultati s FPRP vrijednost < 0,2 smatrani su pažnje udruga pregled

Izvršili smo sve analizira sa SAS softvera (verzija 9.1; SAS Institute, Cary, NC)., A svi statistički testovi bili obostrani, i p pregled vrijednosti manje od 0,05 smatrane su statistički značajne. pregled

Rezultati

karakteristike pacijenata

Predstavljaju se raspodjela demografskim karakteristikama ispitanika u tablici S3, i bili su slični onima koji su prikazani u prethodno izvješće [21]. Ukratko, trenutni case-control studija uključila 1196. raka bez kontrole i 1125 slučajeva raka želuca, uključujući i 305 (27,1%), želučani cardia adenokarcinom (OKS) i 820 (72,9%) NGCA, od kojih je 476 (42,3%) bili su TNM faza i + II, a 649 (57,7%) su u fazi III + IV prema 7 ^{th Edition od AJCC [24]. pregled}

pridruživanju između odabranih SNP-ova i rak želuca rizik pregled

genotipa distribucija pet odabranih SNP u slučajevima i kontrole prikazane su u tablici 1. u promatranom genotip raspodjela među kontrolama su se složili s Hardy-Weinberg ravnoteže ( p pregled = 0.550 za rs2298881, P pregled = 0,859 za rs3212986, P pregled = 0.990 za rs11615, P pregled = 0,288 za rs2276466 i P pregled = 0,398 za rs6498486). Genotipa distribucije bile značajno različite za ERCC1
rs2298881 ( P pregled = 0,037) i ERCC1
rs11615 ( P pregled = 0,0496) između predmeta i kontrole, ali ne i za ostale tri SNP-a. Kada je rs2298881AA genotip je korišten kao referenca, neusvojena genotipova C bili su povezani s povećanim rizikom od želučanog adenokarcinoma (prilagođen OR = 1,37, 95% CI = 1.08-1.74 za AC, korigirani OR = 1,26, 95% CI = 0.98- 1,63 za CC i prilagođen OR = 1,33; 95% CI = 1,05-1,67 za AC /CC nakon prilagodbe za dob, spol, pušenje i status za piće); kada rs11615GG genotip je korišten kao referenca, u jednoj varijanti genotipova povezana s povećanim rizikom od želučanog adenokarcinoma (korigirani OR = 1,25, 95% CI = 1.05-1.48 za AG korigirani OR = 1,13, 95% CI = 0.78- 1,63 za AA i prilagođen OR = 1,23; 95% CI = 1,05-1,46 za AG /AA). Ipak, nisu pronađeni povezanost s rizikom od želučanog adenokarcinoma za ostale tri SNP-a (Tablica 1). Bolesnici s 2-3 genotipova rizika ERCC1 pregled imale značajan povećani rizik (prilagoditi ili = 1,56, 95% CI = 1.27-1.93), u usporedbi s onima koji su sa svega 0-1 genotipova rizika. Pregled

Stratifikacija Analiza pregled

Mi dalje ocjenjuje povezanost između varijantnih genotipova triju odabranih SNP-u ERCC1 pregled i želuca rizik od raka stratificiran prema podskupinama dob, spol, pušenje i status piće, sijelo tumora i klinički fazi, uz pretpostavku dominantan genetski model koji se temelji na rezultatima iz univarijantne analize (tablica 2). U rs2298881 varijanta genotipovi AC /CC bila povezana s povećanim rizikom (podešene ORS osim ako nije drugačije navedeno), koji je izraženije u žena (OR = 1,64, 95% CI = 1,05-2,56), sadašnji pušači (OR = 1,49, 95% CI = 1,03-2,14), nikada ne piju (OR = 1,31, 95% CI = 1,00-1,71), NGCA (OR = 1,33, 95% CI = 1,03-1,71) i klinički stadij i + II (OR = 1,58, 95% CI = 15.1.-18.2.). Vrlo slični rezultati su pronađena za rs11615 varijanta genotipova AG /AA, posebno u mlađoj grupi (OR = 1,34, 95% CI = 1,07-1,69), ženke (OR = 1,38, 95% CI = 1,02-1,88), sadašnji pušači (OR = 1,38, 95% CI = 1,06-1,80), ikad piju (OR = 1,67, 95% CI = 1,20-2,31), NGCA (OR = 1,23, 95% CI = 1,03-1,47) i klinički stadij i + II (OR = 1,33, 95% CI = 1,08-1,65). Kada su svi genotipovi rizika se spoje u novu varijablu, otkrili smo da su pacijenti koji nose 2-3 genotipova rizika imali su očitije rizik u starijoj skupini (OR = 1,62, 95% CI = 1,19-2,20), ženke (OR = 1,82, 95% CI = 1,22-2,72), sadašnji pušači (OR = 1,76, 95% CI = 1,26-2,47), ikad piju (OR = 1,75, 95% CI = 1,16-2,64), NGCA (OR = 1,59, 95% CI = 1,26-2,01) i klinički stadij i + II (OR = 1,78, 95% CI = 1.33-2.38). Međutim, daljnje homogenosti testovi pokazali nikakve razlike u procjenama rizika među slojevima bez statističkih dokaza o interakcijama između tih varijabli i genotipova varijantu riziku (podaci nisu prikazani). Pregled

Vrijednosti FPRP na različitim prethodnim razinama vjerojatnosti za značajnije nalaze prikazani su u tablici 3. za prethodne vjerojatnosti od 0,01, uz pretpostavku da je za određene genotip bio je 1,50 (rizik) ili 0,67 (zaštita), uz statističke snage 0,361, a FPRP vrijednosti bile su 0.007 za udruge od ERCC1
2-3 genotipova rizika, s povećanim rizikom od želučanog adenokarcinoma u svih pojedinaca. Također smo pronašli značajnu povezanost sa želučanom rizik adenokarcinom od nikada piju, NGCA i klinički stadij I + II kod bolesnika s 2-3 genotipova rizika. Ove značajne udruge su smatrane značajan, jer je vjerojatnost lažno pozitivan rezultat bio < 20%. Nasuprot tome, veći vrijednosti FPRP uočene su i za ostale značajne povezanosti ERCC pregled 1 varijante i želučani adenokarcinom, što ukazuje na neku moguću pristranost u tih pozitivnih nalaza. Pregled

Rasprava pregled

U tom studija, otkrili smo da ERCC1 pregled rs2298881C i rs11615A varijante genotipova bile su povezane s izrazito povećanim rizikom od želučanog adenokarcinoma te da je povećan rizik povezan s 2-3 genotipova rizika je očitije u nikad ne piju, NGCA i kliničke faze I + II. Prema našim saznanjima, ovo je prvo istraživanje koje ERCC1 pregled pronađeni su introna rs2298881 C /A i kodiranje regija rs11615 G /A polimorfizmi da je povezan s želučanim rizik adenokarcinom. Zbog ERCC1 igra ključnu ulogu u Ner, ovi rezultati su biološki moguć. Pregled

ERCC1 pregled je preslikati na kromosomu 19q13.32, koji se sastoji od 10 eksona i kodiranje 297 acetaldehid proizvod amonijaka, dok ERCC4, pregled, nalazi se na 16p13.12 sastoji se od 11 eksona i kodira 916 acetaldehid proizvod amonijaka. ERCC1 pregled kodira podjedinicu za ner kompleksa koji je bio potreban za urezivanja korak ner puta [15], [25]. Važno je, heterodimer od ERCC1 /XPF katalizira 5 'rez u procesu excising DNK lezija u rekombinacijskog popravka DNA te u popravku međusobno cjedilu međuveza [26] - [28]. Prema tome, moguće je da bi se funkcionalan ERCC1 pregled varijanti također može igrati ulogu u rizika od pojave raka. Na primjer, ERCC1 pregled Asn118Asn (rs11615) SNP je izvijestila da je povezan s nekom specifičnom podtip raka pluća, kao i ranog početka raka pluća [29]. Isto tako, ERCC1 pregled, 19.007 C (rs11615) alel je utvrđeno da je povezan s povišenim rizikom od raka pluća u azijskim populacijama [16]. Do danas, u objavljenim studijama o povezanosti ERCC1 pregled rs11615T &C, rs3212986C > A i rs3212961A &C polimorfizma i raka rizika [16], samo dvije studije usmjerene na ERCC1 pregled polimorfizama i rizik od karcinoma želuca, oba od kojih proučavao rs11615T > C samo u relativno malom Italija stanovništva, uključujući i jedan [17] sa samo 126 želučane slučajeva raka, a druga od samo 314 slučajeva [18], ali nijedna od tih dviju studija uključila SNP-ova u okviru istrage u ovom istraživanju. pregled

Kada smo spojili te tri odabrane ERCC1 pregled SNP, otkrili smo da su pacijenti s 2-3 genotipova rizika značajno povećan rizik od karcinoma želuca u usporedbi s one s 0-1 genotipova rizika. U stratificiranom analize, mi također utvrdio da je učinak rs2298881 AC /CC genotipa na rizik od raka bio je izraženije u podskupinama žena, tekućih-pušači, nikad ne piju, NGCA i klinički stadij I + II i da prilično slične rezultate su za rs11615 varijanta genotipova AG /AA, osobito u mlađih ispitanika, ženke, aktualni pušači, uvijek piju, NGCA i klinička faza i + II. Međutim, nakon FPRP je izračunata za ove značajne nalaza, samo nalazima jer nikada piju, NGCA i klinički stadij I + II ostala značajna za pacijente s 2-3 genotipova rizika. Dakle, neki od naših nalaza iz stratificirani analize može biti slučajan nalaz zbog smanjenih dimenzija uzorka u podskupine. Na primjer, otkrili smo da su sve piju imali očitije rizika (OR = 1,75, 95% CI = 1,16-2,64) nego nikada-alkoholičara (OR = 1,51, 95% CI = 1,18-1,93); Međutim, na temelju izračuna FPRP, rizik pronađena za stalno piju nije bila značajna za prethodne vjerojatnosti od 0.01. To se može pripisati smanjenju veličine uzorka, jer bilo je više nikad ne piju nego ikad-alkoholičara u našoj studiji. Duhanski dim vezane karcinogeni mogu izazvati različite vrste oštećenja DNA koja se uglavnom uklonjen od ner puta [30]. Ako nepopravljenog, kao oštećenje DNK može dovesti do mutacije i na taj način inicijacije karcinogeneze. Na primjer, DNA adukti identificirane u krv fetusa može povećati kasniji rizik od razvoja raka u odrasloj dobi [31]. Za pušača, utjecaj genetske nestabilnosti na rizik od raka može biti povećan za akumuliranu oštećenja DNA uzrokovane nastavak pušenja. Ženke mogu biti osjetljiviji na rabljeni dim ili pod utjecajem unutarnje zagađenje zraka iz unventilated ugljena gorivo peći i od kuhanja para [32]. Rak želuca uključuje NGCA i OKS i OKS je lokaliziran na gastroezofagealnog spoja i razlikuje se od NGCA u epidemiološkim karakteristikama i kliničke slike [4], [33]. Konačno, otkriće da pacijenti s 2-3 genotipova rizika ERCC1
je povećan rizik od raka u ranoj fazi može sugerirati da se promatrana rizik može biti genetska osjetljivost kao uzrok karcinogenezu u ciljanom tkivu nego tumor progresija koja bi mogla biti potaknut dodatnim mutacije [34]. pregled

Ukratko, ova velika bolnica-based case-control studija pruža statističke dokaze da je ERCC1
rs2298881 i rs11615 SNP, ali ne ERCC4 pregled, SNP, bili su povezani s rizikom od nastanka karcinoma želuca u istočnoj kineskoj populaciji, posebno za koji nikad nisu pili, bolesnici s NGCA i ranim kliničkim fazama. Međutim, ova studija imala je nekoliko ograničenja. Prvo, pacijenti su bili odabrani od FUSCC koja nije imala dobro definiranu slivnom području za slučajeve u istočnoj Kini kao TZL studija za kontrole, što može imati za izbor pristranost i informacija pristranost. Drugo, samo tri potencijalnih funkcionalnih SNP ERCC1 Netlogu i dva ERCC4 pregled su ispitivani u ovom istraživanju, koje ne pokrivaju sve SNP-ova u ERCC1 /XPF
kompleksa , Konačno, nismo imali pouzdane i dovoljno informacija o drugim izloženosti okoliša, kao što su unosu, zanimanje i H. pylori
infekcije, s obzirom na prirodu retrospektivnu studiju dizajna. Budući da naši pacijenti su uglavnom iz istočne Kine, bilo bi idealno da su multi-centar sa sjedištem replikaciju za provjeru valjanosti naše rezultate. Bez takvog replikacije, naši rezultati treba uzeti u obzir preliminarni. S takvim preliminarnim rezultatima ovog istraživanja, nadamo se još istraživanje raka centara ili laboratorije u Kini i drugim krajevima svijeta s visokom incidencijom raka želuca mogli potvrditi svoje rezultate sa većim veličinama uzorka, Potpunije informacije o unosu, zanimanje i H. pylori infekcije. pregled

popratne podatke pregled Tablica S1. pregled SNP zarobljen od strane odabranog tri ERCC1 pregled funkcionalne SNP kao što to predviđa SNPinfo softver pregled, doi:. 10,1371 /journal.pone.0049308.s001 pregled (DOC) pregled Tablica S2. pregled SNP zarobljen od strane odabranog dva ERCC4 pregled funkcionalne SNP kao što to predviđa SNPinfo softver pregled, doi:. 10,1371 /journal.pone.0049308.s002 pregled (DOC) pregled Tablica S3. pregled Frekvencija distribucija demografskim karakteristikama slučajeva rak želuca i kontrole raka bez pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0049308.s003 pregled (DOC) pregled