PLoS ONE: Prognostički značaj MET pojačanje i izražavanja u rak želuca: sustavni pregled s Meta-Analysis

Sažetak pregled

U pozadini, a cilj

MET, receptora faktora rasta hepatocita je receptor tirozin kinaze prekomjerno eksprimira i aktivira u podskupu raka želuca. Nekoliko studija istražuju odnos između MET pojačanja i izraza s klinički ishod u bolesnika s karcinomom želuca, no dala proturječne rezultate. Izvršili smo sustavni pregled i meta-analizu da se utvrdi utjecaj MET pojačanja i izražavanja na prognozu karcinoma želuca. pregled

Metode

MEDLINE i EMBASE su tražili studije koje su istraživali povezanost između MET pojačanje i izraz s preživljavanje u bolesnika s karcinomom želuca do 1. travnja 2013. Podaci pojedinih pokazatelja opasnosti (HRS) i 95% intervala pouzdanosti (cIS) za meta-analize su iz publikacija i kombinirati u skupljenim sati.

Rezultati

bilo je uključeno četrnaest studija koje uključuju 2.258 bolesnika s rakom želuca. Predloženo je da MET pojačana ekspresija imala nepovoljan utjecaj na preživljavanje pacijenata s rakom želuca, s HRS-a (95% CI) od 2,57 (95% CI: 1.97-3.35) u ukupnom poretku, 2,82 (95% CI: 1,86-4,27) među studijama pomoću pojačanje za mjeru skali od MET i 2,42 (95% CI: 1.66-3.54) za izražavanje. Magnituda udruge je smanjena, dok su ostali statistički značajna u visokoj kvaliteti studija ili u većim veličine studija uzorka i odgovarajuće HRS-a bili su 2.18 (1.76, 2.70) i ​​2,35 (1,93, 2,87), odnosno, bez značajnog heterogenosti. Pregled

Zaključak pregled

Nalazi iz ovog istraživanja pokazuju da više gena pojačanje i izraz MET kod raka želuca je pokazatelj loše prognoze pregled

Izvor:. Peng Z, Zhu Y, Wang Q, Gao J, li Y, li Y, et al. (2014) Prognostički značaj MET pojačanje i izražavanja u rak želuca: sustavni pregled s meta-analiza. PLoS ONE 9 (1): e84502. doi: 10,1371 /journal.pone.0084502 pregled

Urednik: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italija pregled

Primljeno: 27. travnja 2013; Prihvaćeno: 21. studenog 2013; Objavljeno: 8 siječanj 2014 pregled

Copyright: © 2014 Peng i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo djelo je podržan od strane Nacionalne zaklade prirodoslovni Kine (br 81172110), Nacionalni program Visoka tehnološka istraživanja i razvoj (br 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), Kina postdoktorski znanstvenog fonda (2013M530494) i Općinskog Beijing Science & Program za Povjerenstvo Technology "Istraživanje korištenje molekularnih biljega u individualnom liječenju raka želuca na temelju kliničkih istraživanja skupine". U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

Svake godine, procjenjuje se da gotovo milijun novih slučajeva, a više od 700.000 smrtnih slučajeva od raka želuca dogodila, što čini 8% od ukupnog broja slučajeva raka i 10% smrti od raka ukupnih [1]. Iako je incidencija karcinoma želuca je znatno smanjena tijekom posljednjih nekoliko desetljeća u većini dijelova svijeta, ali to je još uvijek jedan od tipova najčešći oblik raka u svijetu [2]. Što je više, ukupno preživljenje i dalje loš, pogotovo za uznapredovali rak želuca i nema uspostavljen globalni standard za liječenje je postavljen. Otkrivanje nove terapije koje ciljaju specifične genetske promjene vjerojatno pružiti više personaliziranih tretmana za rak želuca [3]. Pregled

Otkriće molekularnobioloških prognostičkih čimbenika mogao dati točniji predviđanje kliničkog ishoda i također može otkriti nove prediktivne čimbenike i terapijske ciljeve. [4] Najčešće proučavane pretpostavljenih molekularne biologije prognostički faktori u rak želuca ljudski epidermalni faktor rasta receptora 2 (HER2 /neu), receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), vaskularni receptor endotelnog faktora rasta (VEGFR), ciklooksigenaza 2, receptor hepatocitnog faktora rasta ( HGFR /MET) i sl trastuzumab, monoklonalno antitijelo ciljanje HER2, uspješno je odobrena kao prva molekularno ciljani lijek protiv bolesnika s HER2 pozitivnog raka želuca [5]. pregled

MET je proto-onkogena koji kodira protein također poznat kao HGFR. Met tirozin kinaze receptora potiče remodeliranje tkiva, što je temelj razvojne morfogeneze, oporavka rane, homeostazu organa i metastaza raka, integrirajući razvoj, opstanak i migracija znakove kao odgovor na vanjske podražaje ili stanično autonomna perturbacija [6]. Štoviše, MET je označen kao atraktivna meta za terapiju raka. Sredstva koja djeluju na MET put, poput inhibitora ili monoklonskim antitijelima su uvedene u kliničkoj primjeni [7]. Pregled

Mnogi retrospektivne studije su ocijenili da li prekomjerna ekspresija MET je prognostički faktor za preživljavanje u bolesnika s karcinomom želuca. Međutim, rezultati ovih studija su neuvjerljivi. Dakle, sustavni pregled i meta-analiza je provedena za procjenu prognostičku vrijednost MET prekomjernom ekspresijom na preživljavanje u bolesnika s karcinomom želuca.

Materijali i metode

Traži strategiju i kriterije za izbor pregled

sustavni pregled objavljenih radova proveden je u skladu s točkama igraca izvještavanja za sustavni pregled i meta-Analize smjernica [8]. Elektronički pretraga je provedena na engleskom jeziku književnosti na MET izražavanja i pojačanje raka želuca u PubMed, EMBASE i Cochrane knjižnice pomoću kombinirane tekst riječi "u trbuhu novotvorina" i proto-onkogena proteine ​​ispunjeni ili ispunjeni ili hepatocita receptor faktora rasta ili HGF receptor ili rasuli faktor receptor ili protoonkogen proteini, met. . Najnoviji za pretraživanje je provedeno u 1. travnja 2012. Također, ručno prikazan referentne liste pozvanih članaka identificirati druge relevantne publikacije pregled

Translational studija koji ispunjavaju uvjete za uključivanje u meta-analizi ispunjeni slijedeći kriteriji: ( 1) mjera MET pojačanje ili izraz u rak želuca tkiva sa srebrom in situ hibridizacije (CISH) ili imunohistokemijske (IHC) ili reverzne transkripcije-lančane reakcije polimeraze (RT-PCR) ili u stvarnom vremenu lančana reakcija polimeraze (qPCR) i sl; (2) dati podatke o udjelu od opasnosti (HR) i 95% interval pouzdanosti (CI) ili dovoljno podataka za izračunavanje HR i 95% CI. Kada je bilo više od dva članka koriste se preklapa populacije, najnovija publikacija je uključena u cijenu. Pregled članaka, prikaza slučajeva, eksperimentalne studije i studije koje nisu izvijestili rezultata su isključeni. Neobjavljeni podaci iz konferencijskih skupova bili su isključeni bilo. Pregled

Podaci Ekstrakcija pregled

Podaci ekstrahiran pomoću dva ispitivača (Peng i Zhu) samostalno, koristeći standardni protokol. Bilo odstupanja razriješene su rasprave i konsenzusa. Sljedeći elementi podataka su izvađeni iz svake studije: prvi autor, godina izdanja, vrijeme prikupljanja, utrke, Broj bolesnika (muško /žensko), stadij tumora, tehnika detekcije, klasifikacija MET pozitivnim, pozitivna stopa, opasnosti omjera (h) i 95% intervali pouzdanosti (cIS).

HRS-a i 95% CI [9] su se kombinirati kao efektivne vrijednosti. Ako su i sirova i prilagođen sata, a njihov 95% CI su prijavili u člancima, koristili smo onih prvih. Kada se ove varijable nisu imali eksplicitno, statistička metoda je razvio Parmar et al [10] je korišten za indirektno procijeniti omjer opasnosti od analizira Cox regresijska i P
vrijednosti iz log-rank testa. Pregled

kvaliteta Procjena pregled

kvaliteta studija je nezavisno ocijeniti dva istraživača (Peng i Zhu) pomoću unaprijed definiranog oblika De Graeff [11] i MJM Gooden [12]. Izvještajne preporuke za marker tumora prognostičke studije (primjedba) je adaptiran iz rada Hayes [13] i McShane [14]. Ukratko, bili su uključeni sljedeći kriteriji: da li (1) Studija izvijestio uključujući i isključujući kriteriji; (2) studijska podaci su predviđanja ili retrospektivno okupljeni; (3) pacijenti i karakteristike tumora su dovoljno opisano; (4) Postupak upotrijebljen za mjerenje MET pojačanje ili ekspresiju dovoljno je opisano; (5) početna točka i završna točka istraživanja bila uvjet; (6) follow-up vrijeme pacijenata u studiji je opisano; (7) studij izvijestio je da mnogi pacijenti su izgubili od praćenja, a postotak bi trebao biti ispod 10%. Studije s ukupnim rezultatom od 8 smatrani pokazati najvišu kvalitetu studija, dok je nula rezultat pokazuje najnižu kvalitetu studiranja. Pregled

Statistička analiza pregled

Učinak udruga procijenjena kao HR s odgovarajući 95% CI. Meta-analiza je općenito provodi uz prirodni logaritam HR-a i njegove standardne pogreške, kako bi niz HRS simetrične. Nakon log preobrazbe, HR od 0 postaje minus beskonačno, A HR od 1. postaje 0, a HR od beskonačnosti ostaje beskonačno. Prvo, fiksne učinak model je korišten za izračun udružuje sati. Ako postoje značajne heterogenost preko studija, slučajni-efekt model je odabrana. Postojanje heterogenost između studija vrednovan je Dersimonian i Laird je Q testa [15]. Ja pregled ^{2 korišten je kvantificirati heterogenost; ova mjera opisuje postotak promatranom između-studija varijabilnosti koja se može pripisati heterogenosti, a ne slučajno. Ja pregled 2 poprima vrijednosti između 0% i 100%. Ja pregled 2 vrijednost >. 50% se smatra da predstavljaju značajnu heterogenost između studija [16] pregled}

Prema konvenciji, promatrana HR > 1 podrazumijevao lošije preživljenje za skupina s pozitivnim Met izražavanja. Ovaj utjecaj sastali su se u opstanak smatrala se statistički značajna ako je 95% CI za ukupnu HR nije preklapaju 1. pregled

U ovoj meta-analizi, rezultat više od 5 definiran je kao visoke kvalitete studija i drugi su niske kvalitetne studije u skladu s tim. Studije su također klasificirani u 2 skupine po veličini uzorka (< 100 i ≥100). Meta-regresija analize smatra se ocjena kvalitete i veličine uzorka (kontinuirane varijable). Također smo proveli kumulativni meta-analize za procjenu evoluciju opaženih učinaka tijekom vremena. pregled

pristranosti Publikacija je procijenjena pomoću obrnutog lijevka zemljište i Egger je test [17]. Ako je bilo objavljivanje pristranosti je neparametrijskim "trim i ispuniti", postupak se koristi za podešavanje našu analizu. Sve analize su provedene korištenjem Stata (verzija 11.0). Sve P
vrijednosti su obostrani i razina značajnosti bila je 0,05. Pregled

Rezultati

Izbor studija i karakteristike pregled

Totalno 422 članaka identificirani su elektronički baze podataka, od kojih su 40 studija potencijalno odnose na naše pitanje. Konačno, četrnaest članci su bili uključeni u meta-analize u skladu s kriterijima za odabir [18] (sl. 1) - [31]. Ove studije u pitanju različiti skupina pacijenata objavljenih između 1998. i 2012. godine, ukupan broj uključenih pacijenata bio je 2258, u rasponu od 35 do 544 pacijenata po studiju. Bilo je 5 prospektivne studije [19], [25], [26], [29], [30] i 9 retrospektivna studija [18], [20] - [24], [28], [31], [32 ]. Tablica 1 prikazuje karakteristike all inclusive studija. Jedanaest studije u pitanju pacijenti sa svim fazama (I-IV), 2 za II-IV stadija [23], [25] i 1 za faze II-III [20]. Među 14 studija, 10 studije (1,851 bolesnika, 82%) su provedena u azijskim populacijama, a preostala 4 studija (407 bolesnika, 18%) bili su u zapadnome svijetu [20], [26], [30], [31 .] pregled

Metode za određivanje statusa MET uključeni IHC (n = 8) [21], [25] - [31], qPCR (n = 4) [20], [22], [23], [31], RT-PCR (n = 1) [19], SISH (n = 1) [24], Southern blot (n = 1) [27] i analiza utor hibridizacija (n = 1) [18]. Pozitivna stopa MET pojačanje u rasponu od 8,3 do 82,4% među studijama. Devet studija koristila je metodu MET izražavanja i sedam studije koriste pojačanje gena istražiti odnos između MET i prognozi bolesnika s rakom želuca. Dvije studije koriste obje metode za utvrđivanje statusa ispunjeni. Nakajima studija [27] provedena IHC i Southern blot analizom zasebno u istoj populaciji, dok Catenacci studija [31] koriste različite populacije za IHC i qPCR testom. Oboje su podijeljeni u 2 nezavisna ispitivanja za meta-analizu. Pregled

Jedanaest od 14 studija identificiranih MET prekomjerna ekspresija kao siromašni prognostički faktor za preživljavanje dok ne izvješću naznačeno da je to dobra prognostički čimbenik. Sedam od ovih 14 radova izvijestio sata, a 95% CI, dok jedna druga studija pod uvjetom RR i 95% CI [25], pet s krivulja preživljavanja i jedan daju procjenu HR bod plus krivulje preživljavanja [31]. Pregled

14 studije bili su prosječne kvalitete ocjenu 5 od 8 (raspon 3-7) s objavljeni u časopisima s faktorom srednje utjecaja od 4,29 (raspon: 1,835 - 18,372). pregled

Meta-analiza pregled

Kombinirani sati za 14 studija o ocjeni MET ekspresiju na ukupno preživljenje je 2,57 (95% CI: 1,97-3,35), što ukazuje da MET pojačana ekspresija je pokazatelj loše prognoze karcinoma želuca (Sl. 2). Međutim, značajna heterogenost zabilježeno je među studijama ( Ja pregled ^{2 = 49,7%, P pregled = 0.013). Za analiza podskupina, nije bilo značajnih heterogenost među studija s visoke kvalitete (kvaliteta score≥5) ili s velikim veličine uzorka (uzorak size≥100), što odgovara sa kombiniranim sati od 2,18 (1,76; 2,70) i ​​2,35 (1,93, 2,87 ), redom. Za podskupina analize na temelju rase i tumora fazi, svi rezultati sugeriraju da MET pojačana ekspresija imala značajan utjecaj na siromašne opstanak (Sl. 3). Pregled}

Analiza Utjecaj pokazala da je uklanjanje bilo istraživanje ne bi uzrokovati značajne promjene u rezultatima. U kumulativnom meta-analizi, učinak MET prekomjerne ekspresije nije promijenilo prekovremeno (dopune Sl. 1). Analiza osjetljivosti osim studija čiji su sati (95% CI) je procijenjena iz krivulja preživljavanja nisu ugrozile udruge (HR = 1,83, 95% CI: 1.51-2.21, P izvoznici < 0,001) . pregled

pristranost objava pregled

za objavljivanje pristranost procjene, možemo promatrati vizualno i statistički značajna asimetrija prema obrnutoj dimnjak parcele (dopune Sl. 2) i Egger-ovim testom u svim analizama (podaci nisu prikazani) , Međutim, nakon prilagodbe za efekta publikaciji Tweedie je trim i ispuniti metodu, veličina povezanosti između MET i prognozu bolesnika s karcinomom želuca nije bitno promijenila, a HR od 1,88 (1,40, 2,51). Mi smo također testirali pristranost publikacija među velikim studijama uzorka ili među visokim studijama kvalitete i bez značajnog publikacija pristranosti su primijećeni. Pregled

Rasprava pregled

Identifikacija prognostičkih čimbenika omogućuje definiranje visokorizične skupine pacijenata za koje specifična terapija može biti potrebno, ili stratifikacija mora biti izvedena u kontroliranim ispitivanjima [33]. U ovom istraživanju, predstavljamo skupna procjena prognostičkog vrijednosti MET pojačanja i izražavanja u raka želuca. Ovaj sustavni pregled i meta-analiza pokazuje da MET pojačana ekspresija je pokazatelj loše prognoze za pacijente s rakom želuca. Dakle, zabranjivanje MET put može biti učinkovit tretman za rak želuca. Pregled

Biološka uloga MET može objasniti svoju lošu prognozu. Postoje neki dokazi da MET je ključni pokretač onkogena transformacija u određenom podskupu raka. Prognoza za druge vrste karcinoma kao što je karcinom velikih stanica pluća, rak debelog crijeva, rak jajnika, rak dojke i nije bilo povezano s visokom razinom MET i /ili ekspresije HGF [34]. Štoviše, nekoliko kliničkih ispitivanja pokazali su kliničke koristi od inhibicije putu susreli su se u bolesnika s karcinomom želuca. Prekid signalne staze za MET može se postići pomoću antitijela (Rilotumumab i MetMAb) ili malih molekula, oralno aktivni, inhibitore tirozin kinaze (tivantinib) [7]. Oba pristupa su pokazali učinkoviti i može osigurati budućnost za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca. Naš rezultat će nam dati trag kako odabrati prikladne pacijenata s rakom želuca za anti-MET terapiju, koja će se više prikladan i ekonomičan. Pregled

Ovaj sustavni pregled s meta-analize je komplicirana heterogenost pitanja. Našli smo značajnu heterogenost između ukupnih 14 studija i podskupini pojačanja i izražavanja. Kada je analiza bila ograničena na visoke kvalitete podskupine i veličine podskupine velikom uzorku, heterogenost nije pronađen. Izvor heterogenosti može biti posljedica niske kvalitete studija. Pregled

Postoje neki drugi nusnalaz moraju biti spomenuti u ovom meta-analize. Meta-analiza prognostički literature je povezana s brojnim svojstvenih ograničenja kao što su retrospektivnu studiju dizajna, dostupnost i primjerenost odgovara kliničko-patoloških podataka, kao i opći nedostatak multivarijabilnih podataka preživljavanja [35]. Pregled

Objava Kompenzacija je zajednička briga za meta-analizu. Tekst dva rada ne može se dobiti [36], [37]. Članci objavljeni pomoću drugih jezika, kao što su Venezuela [38] i kineski [32], [39] su isključeni bilo. Međutim, sve ove pet studija iskazuju lošu prognozu kada MET izraz je visoka. Dakle, ukupni učinak neće promijeniti kad su bili uključeni ovi radovi. Četiri ispunjavaju uvjete ispitivanja su morala biti isključena iz meta-analize, jer nije dao dovoljno podataka o preživljavanju [40] - [43]. Među četiri isključenih studije, dva od tih studija nije statistički značajno [40], [41]. Poznato je da je ova vrsta studija rjeđe objavljuju ili, ako jesu, s manje detaljnih rezultata, što ih čini manje podložan porezu. U ovom istraživanju, trim i ispuniti postupak se koristi za analizu osjetljivosti izdanja pristranosti i rezultati nisu se značajno promijenili. Pregled

Tehnike koje se koriste za otkrivanje MET pojačanje i izraz može također biti uzeti u obzir. Članci koji su uključeni u meta-analizi trajala 15 godina od 1998. do 2012. godine, a time i različiti laboratorijski testovi su korišteni za određivanje gena pojačanje HER2 i izražavanja. Te razlike u metodologiji se može vidjeti iz širokog raspona MET pojačanjem (8,3 do 21,2%) i ekspresije pozitivnosti (26-82,4%) u ovoj studiji. Zbog činjenice da optimalni prag nije određen, cut-off definiranje rak želuca s MET izražavanja i amplifikacije gena je proizvoljan, što bi moglo proizvesti pristranost. Postoji nekoliko radova uspoređuju konzistentnost između gena pojačanje u susret i ekspresiju proteina, dakle nema konsenzusa do sada. Možemo nagađati da je udio amplifikacije gena je manji od pozitivnog ekspresija proteina iz tih uključenih članaka. U Lee studije, i HR pojačanja i ekspresije proteina su pozitivni, koji ima dobru korelaciju između visoke ekspresije proteina i gena pojačanje [24]. No, ne postoji korelacije između visoke MET ekspresije proteina i gena pojačanje sastali su se u Yelena studiji [44]. Veliki broj stanovnika based control studija treba provesti kako bi potvrdili rezultat. Standardizacija ribe i IHC testiranje Stoga je bitno. Unatoč tim razlikama, rezultati analize podskupina koji se odnose na ispitnu metodu (amplifikacije ili izraz) bile su slične cjelokupnoj analizi. Pregled

Na kraju, ovaj meta-analiza je prva studija koja sustavno procijeniti povezanost između MET prekomjernom ekspresijom i preživljavanje rak želuca. Ovaj sustavni pregled i meta-analiza pokazuje da MET pojačana ekspresija i amplifikacija gena je pokazatelj loše prognoze u bolesnika s karcinomom želuca. Da bi postali koristan prognostički faktor u kliničkoj praksi, standardizacija ribe i IHC tehnike su potrebni, posebno s obzirom na prag pozitivnosti. Osim toga, ovi rezultati moraju biti potvrđeni na odgovarajući način dobro osmišljen prospektivne studije s odgovarajućim multivarijatna analiza, uzimajući u obzir klasičnu dobro definirane prognostički čimbenici za preživljavanje u bolesnika s rakom želuca. Pregled

popratne podatke pregled slika S1. . Pregled Utjecaj analiza učinka MET prekomjernom ekspresijom pregled doi: 10,1371 /journal.pone.0084502.s001 pregled (docx) pregled Slika S2.
toka parcela za pristranost objavljivanja procjenu pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0084502.s002 pregled (docx) pregled Kontrolni popis S1. pregled PRISMA popis za pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0084502.s003 pregled (DOC) pregled

• PLoS ONE: Klinički ishodi za rak želuca slijedeće pomoćno sredstvo Chemoradiation Koristeći Intenzitet modulirani u odnosu na trodimenzionalne konformni radioterapiju
• PLO-ON: analiza troškova i djelotvornosti Ocjenjivanje endoskopske nadzor za rak želuca za stanovništvo uz niske ili srednje opasnosti