PLoS ONE: prognostische betekenis van BMO Amplification en Expression bij maagkanker: een systematische review met meta-Analysis

De abstracte

Achtergrond en Doelstellingen

BMO, de hepatocyte growth factor receptor, is een receptor tyrosine kinase overexpressie en geactiveerd in een subset van maagkanker. Verschillende studies onderzochten de relatie tussen BMO amplificatie en expressie met de klinische uitkomst bij patiënten met maagkanker, maar leverde tegenstrijdige resultaten. We voerden een systematische review en meta-analyse van de invloed van BMO amplificatie en expressie op de prognose bij maagkanker te bepalen.

Methods

MEDLINE en EMBASE werd gezocht naar studies die het verband onderzocht tussen BMO amplificatie en expressie met overleving bij patiënten met maagkanker tot 1 april 2013. gegevens van individuele hazard ratio's (uur) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) voor meta-analyses werden uit de publicaties en gecombineerd in gepoolde HRs.

Resultaten

Veertien studies met 2258 patiënten met maagkanker werden opgenomen. Er werd gesuggereerd dat BMO overexpressie een ongunstige invloed op de overleving van patiënten met maagkanker, met HRs (95% CI) van 2,57 (95% CI: 1,97-3,35) had over het algemeen 2,82 (95% CI: 1,86-4,27) tussen studies met behulp van versterking voor maatregel schaal van BMO en 2,42 (95% CI: 1,66-3,54) voor expressie. De omvang van de vereniging werd verlaagd, terwijl in hoge kwaliteit studies of in grotere steekproef studies statistisch significant bleef en de bijbehorende HRs waren 2,18 (1,76, 2,70) en 2,35 (1,93, 2,87), respectievelijk zonder significante heterogeniteit.

conclusie

De bevindingen uit dit onderzoek bleek dat hogere BMO genamplificatie en expressie bij maagkanker was een indicator van een slechte prognose

Visum:. Peng Z, Zhu Y, Wang Q, Gao J, Li Y, Li Y, et al. (2014) prognostische betekenis van BMO Amplification en Expression bij maagkanker: een systematische review met meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e84502. doi: 10.1371 /journal.pone.0084502

Editor: Valli De Re, Centro di riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italië

Ontvangen: 27 april 2013; Aanvaard: 21 november 2013; Gepubliceerd: 8 januari 2014

Copyright: © 2014 Peng et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd gesteund door de National Natural Science Foundation of China (nr 81172110), National High Technology Research en Development Program (nr 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), China Postdoctorale Wetenschappelijk Fund (2013M530494) en Beijing Municipal Science & Technology Program van de Commissie "Het verkennen van het gebruik van moleculaire merkers in de individuele behandeling van maagkanker op basis van het klinisch onderzoek cohort". De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Elk jaar, wordt geschat dat bijna een miljoen nieuwe gevallen en meer dan 700.000 sterfgevallen door maagkanker voorgedaan, goed voor 8% van de totale kankergevallen en 10% van het totale aantal sterfgevallen kanker [1]. Hoewel de incidentie van maagkanker aanzienlijk is afgenomen de afgelopen decennia in de meeste delen van de wereld, maar het is nog steeds een van beide meest voorkomende kanker wereldwijd [2]. Bovendien blijft de totale overleving slecht, vooral voor gevorderde maagkanker en geen gevestigde wereldwijde standaard voor behandeling is vastgesteld. Het ontdekken van nieuwe therapieën die specifieke genetische veranderingen richten misschien wel zorgen voor een meer persoonlijke behandeling van maagkanker [3].

De ontdekking van moleculair biologische prognostische factoren kunnen een meer nauwkeurige voorspelling van de klinische uitkomst te bieden en kan ook onthullen nieuwe voorspellende factoren en therapeutische doelwitten [4]. De meest frequent bestudeerde vermoedelijke moleculair biologische prognostische factoren bij maagkanker humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2 /neu), epidermale groeifactorreceptor (EGFR), vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR), cyclooxygenase 2, hepatocyte groeifactorreceptor ( HGFR /BMO) en etc. Trastuzumab, een monoklonaal antilichaam gericht HER2, met succes is goedgekeurd als de eerste moleculair gerichte toediening van medicijnen tegen patiënten met HER2-positieve maagkanker [5].

BMO, is een proto-oncogen dat codeert voor een eiwit ook bekend als HGFR. De MET tyrosine kinase receptor bevordert weefselremodellering, die ontwikkelingsstoornissen morfogenese, wondheling, orgel homeostase en uitzaaiing van kanker ten grondslag ligt, door de integratie van de groei, overleving en migratie signalen in reactie op prikkels uit de omgeving of cel-autonome verstoringen [6]. Bovendien heeft voldaan aangeduid als een aantrekkelijk doelwit voor kankertherapie. Middelen gericht Met route zoals remmers of monoklonaal antilichaam zijn ingevoerd in de klinische toepassing [7].

Veel retrospectieve studies hebben onderzocht of overexpressie van MET is een prognostische factor voor overleving bij patiënten met maagkanker. De resultaten van deze onderzoeken zijn onduidelijk. Daarom is een systematische review en meta-analyse werd uitgevoerd om de prognostische waarde van BMO overexpressie op de overleving te evalueren bij patiënten met maagkanker.

Materialen en methoden

Search strategie en selectiecriteria

Een systematische review van de gepubliceerde werk werd uitgevoerd volgens de Preferred Reporting items voor systematische review en meta-analyses richtlijnen [8]. Electronic zoekopdrachten werd uitgevoerd van de Engels-talige literatuur over BMO meningsuiting en de versterking van maagkanker in PubMed, EMBASE, en The Cochrane Library met de gecombineerde tekst woorden "maag gezwellen 'en proto-oncogen eiwitten BMO of BMO of hepatocyt groeifactor receptor of HGF receptor of Scatter factor Receptor of proto-oncogen eiwitten, ontmoette. . Het laatste onderzoek werd uitgevoerd in op 1 april 2012. We hebben ook handmatig gescreend de literatuurlijsten van de gevonden voorwerpen naar andere relevante publicaties te identificeren

Translationeel onderzoek in aanmerking komen voor opname in deze meta-analyse met de volgende criteria: ( 1) maat BMO amplificatie of expressie in de maag kankerweefsel met zilver in situ hybridisatie (CISH) of immunohistochemie (IHC) of reverse transcriptie-polymerase ketenreactie (RT-PCR) of real-time PCR (qPCR) en etc; (2) de gegevens van een hazard ratio (HR) en het 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) of voldoende gegevens om HR en 95% CI berekenen. Wanneer er meer dan twee artikelen met de overlappende populaties werd de meest recente publicatie opgenomen. Review artikelen, case reports, experimentele studies en onderzoeken die niet uitkomsten rapporteerden werden uitgesloten. Ongepubliceerde gegevens van conference abstracts werden ofwel uitgesloten.

Data Extraction

De gegevens werden gewonnen door twee onderzoekers (Peng en Zhu) onafhankelijk van elkaar met behulp van een standaard protocol. Eventuele afwijkingen werden opgelost door discussie en consensus. De volgende data-elementen werden geëxtraheerd uit elke studie: eerste auteur, jaar van uitgave, de tijd van de verzameling, ras, aantal patiënten (man /vrouw), tumor stadium, techniek van de opsporing, de indeling van BMO positief, positief tarief, hazard ratio (uur) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI).

HRs en 95% CI [9] werden gebruikt om combineren de effectieve waarde. Als zowel het ruwe en aangepast HRs en hun 95% CI's werden gerapporteerd in de artikelen, gebruikten we de voormalige Ones. Wanneer deze variabelen niet expliciet werden gegeven, statistische methode ontwikkeld door Parmar et al [10] werd gebruikt om indirect te schatten hazard ratio's van Cox regressie analyses en P
waarden uit log-rank test.

Quality Assessment

Studie kwaliteitsvolle werd onafhankelijk beoordeeld door twee onderzoekers (Peng en Zhu) door middel van een vooraf bepaalde vorm van De Graeff [11] en MJM Gooden [12]. Rapportage aanbevelingen voor de tumormarker prognostische studies (REMARK) werd aangepast van het werk van Hayes [13] en McShane [14]. Kort samengevat, werden de volgende criteria omvatten: of (1) de studie gemeld inclusie en exclusie criteria; (2) studie gegevens waren prospectief of retrospectief verzameld; (3) van de patiënten en tumor kenmerken zijn voldoende beschreven; (4) de methode die wordt gebruikt voor het meten van BMO amplificatie of expressie is voldoende beschreven; (5) het startpunt en eindpunt van de studie was verstrekt; (6) de nalooptijd van de patiënten in het onderzoek beschreven; (7) de studie gemeld hoeveel patiënten follow-up verloren en het percentage moet lager zijn dan 10%. Studies met een totaal score van 8 werden beschouwd als de hoogste kwaliteit studie laten zien, terwijl een nul score aangegeven de laagste studie kwaliteit.

Statistische analyse

Het effect van verenigingen werd geschat als HR met de overeenkomstige 95% CI. Meta-analyse wordt in het algemeen uitgevoerd met de natuurlijke logaritme van de HR en de standaardafwijking uitgevoerd, om het bereik van HRs symmetrisch te maken. Na log transformatie, een HR van 0 wordt min oneindig, een HR van 1 wordt 0 en een HR van oneindigheid blijft oneindig. In de eerste plaats was fixed-effect model dat wordt gebruikt voor de berekening van samengevoegd HRs. Als er significante heterogeniteit tussen de studies werd random-effect model geselecteerd. De aanwezigheid van heterogeniteit tussen studies werd geëvalueerd met behulp van de Dersimonian en Q testen Laird [15]. I
^{2 werd gebruikt om de heterogeniteit kwantificeren; deze maatregel wordt de percentage van de waargenomen variabiliteit tussen studies toegeschreven aan heterogeniteit plaats toeval. I
2 neemt waarden tussen 0% en 100%. Een I
2 waarde >. 50% werd beschouwd als een aanzienlijke heterogeniteit tussen studies [16] vertegenwoordigen}

Volgens afspraak, een waargenomen HR > 1 impliceerde een slechtere overleving voor de groep met positieve BMO meningsuiting. Dit effect van een BMO op de overleving werd beschouwd als statistisch significant als de 95% betrouwbaarheidsinterval voor het totale HR niet overlappen 1.

In deze meta-analyse, score meer dan 5 werd gedefinieerd als een hoge kwaliteit studies en anderen waren laag kwaliteit studies dienovereenkomstig. Studies werden ook ingedeeld in 2 groepen op steekproefgrootte (< 100 en ≥100). Meta-regressie analyses beschouwd kwaliteitsscore en steekproefgrootte (continue variabelen). Ook voerden een cumulatieve meta-analyse om de evolutie van de waargenomen effecten tijd te beoordelen.

Publication voorspanning werd geëvalueerd middels omgekeerde trechter plot beproevingsgegevens Egger [17]. Als er publicatie bias, werd de niet-parametrische "trimmen en vul" methode die wordt gebruikt om onze analyse te passen. Alle analyses werden uitgevoerd met behulp van Stata software (versie 11.0). Alle P
waarden waren tweezijdig en de betekenis niveau was 0,05.

Resultaten

Study selectie en kenmerken

Totally 422 artikels werden geïdentificeerd van elektronische databases, waarvan 40 studies die mogelijk verband houden ons probleem. Tenslotte werden veertien artikelen opgenomen voor de meta-analyse volgens de selectiecriteria [18] (figuur 1.) - [31]. Deze verschillende betrokken cohorten van patiënten gepubliceerd tussen 1998 en 2012. Het totaal aantal opgenomen patiënten studies was 2258, variërend 35-544 patiënten per studie. Er waren 5 prospectieve studies [19], [25], [26], [29], [30] en 9 retrospectieve studies [18], [20] - [24], [28], [31], [32 ]. Tabel 1 geeft een overzicht van de kenmerken van de all-inclusive studies. Elf betrokken patiënten met alle stadia (I-IV) studies, 2 voor II-IV fasen [23], [25] en 1 voor II-III fase [20]. Van de 14 studies werden 10 studies (1851 patiënten, 82%) uitgevoerd in Aziatische populaties en de resterende 4 studies (407 patiënten, 18%) waren in Western populaties [20], [26], [30], [31 .]

methoden om BMO status te bepalen opgenomen IHC (n = 8) [21], [25] - [31], qPCR (n = 4) [20], [22], [23], [31], RT-PCR (n = 1) [19], SISH (n = 1) [24], Southern blot (n = 1) [27] en slot blot hybridisatie-analyse (n = 1) [18]. Positief tarief van MET versterking varieerde 8,3-82,4% bij studies. Negen studies gebruikt de methode van BMO meningsuiting en zeven studies gebruikt genamplificatie om de relatie tussen MET en prognose van patiënten met maagkanker te verkennen. Twee studies gebruikten beide methoden voor het bepalen van de status van marktgericht bedrijf. Nakajima studie [27] uitgevoerd IHC en Southern blotanalyse afzonderlijk in dezelfde populatie, terwijl Catenacci de studie [31] gebruikt verschillende bevolkingsgroepen voor IHC en qPCR testen. Beiden werden gescheiden in 2 onafhankelijke studies voor meta-analyse.

Elf van de 14 studies geïdentificeerd BMO overexpressie als een slechte prognostische factor om te overleven terwijl er geen rapport is aangegeven dat het een goede prognostische factor. Zeven van deze 14 kranten gemeld HRs en 95% CI terwijl een andere studie gaf RR en 95% CI [25], vijf met survival curves en één bieden HR puntschatting plus survival curves [31].

De 14 studies had een mediane kwaliteitsscore van 5 van de 8 (range 3-7) met gepubliceerd in tijdschriften met een gemiddelde impact factor van 4,29 (bereik: 1,835-18,372).

Meta-analyse

De gecombineerde HRs voor 14 studies die BMO overexpressie op de totale overleving was 2,57 (95% CI: 1,97-3,35), wat suggereert dat een BMO overexpressie was een indicator van slechte prognose voor maagkanker (afb. 2). Er werd echter significant heterogeniteit waargenomen bij de studies ( I
^{2 = 49,7%, P
= 0,013). Voor subgroepanalysen, was er geen significante heterogeniteit tussen de studies van hoge kwaliteit (kwaliteit score≥5) of grote monstergrootte (sample size≥100), overeenkomend met gecombineerde HRs van 2,18 (1,76, 2,70) en 2,35 (1,93, 2,87 ), respectievelijk. Van subgroep basis van ras en tumor fase worden alle resultaten suggereren dat overexpressie BMO significante slechte invloed op de overleving (fig. 3) heeft.}

Invloed analyse toonde aan dat verwijdering elk onderzoek zou een belangrijke wijziging veroorzaken in de resultaten. In een cumulatieve meta-analyse werd het effect van MET overexpressie niet overuren veranderd (aanvulling afb. 1). Een gevoeligheidsanalyse met uitzondering van de studies waarvan de HRs (95% CI) werd geschat uit het voortbestaan ​​curves niet de verenigingen niet wijzigen (HR = 1,83, 95% CI: 1,51-2,21, P Restaurant < 0,001) .

Publication voorspanning

voor publicatiebias schatten we waargenomen visueel en statistisch significant asymmetrie volgens de omgekeerde trechter perceel (vullen fig. 2) en test Egger in alle analyses (data niet getoond) . Echter, na correctie voor het effect van de publicatie door stuwing Tweedie's en vul methode, de omvang van de associatie tussen MET en de prognose van de patiënten met maagkanker was niet wezenlijk veranderd, met een HR van 1,88 (1,40, 2,51). We testten ook de publicatie vertekening tussen de grote steekproef studies of onder de hoge kwaliteit studies en geen significante publicatie vertekening waargenomen.

Discussie

Identificatie van prognostische factoren maakt de definitie van hoogrisicogroepen patiënten waarbij specifieke therapie kan noodzakelijk zijn of stratificatie moet worden uitgevoerd in gecontroleerde studies [33]. In deze studie presenteren we een gepoolde van de prognostische waarde van MET amplificatie en expressie bij maagkanker. De huidige systematische review en meta-analyse blijkt dat BMO overexpressie is een indicator van slechte prognose voor patiënten met maagkanker. Aldus remmen Met route zou een effectieve behandeling van maagkanker is.

De biologische rol van BMO kan de slechte prognose te verklaren. Er zijn aanwijzingen dat een BMO is een belangrijke motor van oncogene transformatie in een bepaalde subgroep van kankers. De prognose van andere soorten kanker zoals niet-kleincellige longkanker, colorectale kanker, eierstokkanker, borstkanker werden ook gemeld in verband met de hoge MET en /of HGF expressie [34]. Bovendien hebben diverse klinische onderzoeken klinische voordelen van remming van de route van MET bij patiënten met maagkanker getoond. Onderbreking van de signaalwegen voor BMO kan worden bereikt met behulp van antilichamen (Rilotumumab en MetMAb) of kleine moleculen, oraal actieve, tyrosine kinase inhibitoren (tivantinib) [7]. Beide benaderingen zijn effectief gebleken en kan een toekomstige behandeling van gevorderde maagkanker verschaffen. Ons resultaat geeft ons een idee te geven hoe om geschikte patiënten te selecteren met maagkanker voor anti-MET therapie, die zal meer geschikt en kosteneffectief.

Deze systematische review met meta-analyse werd bemoeilijkt door heterogeniteit kwesties. We vonden significante heterogeniteit onder algehele 14 studies en subgroep van amplificatie en expressie. Als de analyse werd beperkt tot een hoge kwaliteit subgroep en grote steekproef subgroep, werd heterogeniteit niet gedetecteerd. De bron van de heterogeniteit misschien het gevolg van lage kwaliteit onderzoek.

Er zijn een aantal andere confounders moet deze meta-analyse worden vermeld. Meta-analyse van prognostische literatuur wordt in verband gebracht met een aantal inherente beperkingen zoals retrospectieve studie ontwerp, de beschikbaarheid en de toereikendheid van de overeenkomstige clinico-pathologische gegevens en het algemene gebrek aan multivariabele overleven gegevens [35].

Publication vooroordeel is een gemeenschappelijke zorg voor de meta-analyse. Volledige tekst van twee documenten kunnen worden verkregen [36], [37]. Gepubliceerde artikelen het gebruik van andere talen zoals Venezuela [38] en de Chinese [32], [39] werden ofwel uitgesloten. Echter, al deze vijf onderzoeken gerapporteerd slechte prognose bij BMO expressie hoog. Daarom zal de algehele effect veranderen wanneer deze documenten zijn opgenomen. Vier in aanmerking komen proeven moesten worden uitgesloten van de meta-analyse, omdat ze niet voldoende gegevens hebben verstrekt op de overleving [40] - [43]. Van de vier studies uitgesloten, twee van deze studies waren niet statistisch significant [40], [41]. Het is bekend dat dit soort onderzoek minder vaak gepubliceerd of, indien zij met minder gedetailleerde resultaten, waardoor ze minder belastbaar. In de huidige studie, trim en vul methode werd gebruikt voor de gevoeligheidsanalyse van publicatie vooringenomenheid en de resultaten niet wezenlijk zijn veranderd.

De technieken die gebruikt worden om BMO amplificatie en expressie op te sporen kan ook worden overwogen. De bij deze meta-analyse artikelen overspannen 15 jaar 1998-2012, en dus verschillende laboratorium testen werden gebruikt om HER2 genamplificatie en expressie te bepalen. Met deze verschillende methodes blijkt uit de vele MET amplificatie (8,3-21,2%) en expressie positiviteit (26-82,4%) De in deze studie. Vanwege het feit dat een optimale drempel niet wordt gedefinieerd, de cut-off het definiëren van een maagkanker met BMO expressie en genamplificatie is arbitrair, wat vooringenomenheid zou kunnen produceren. Er zijn weinig kranten vergelijken van de samenhang tussen de BMO genamplificatie en eiwit expressie, dus geen consensus tot nu toe. We kunnen speculeren dat het aandeel van genamplificatie is beneden de positieve eiwitexpressie van deze opgenomen voorwerpen. In LEE de studie, zowel HR van amplificatie en eiwitexpressie positief zijn, die een goede correlatie tussen hoog eiwit expressie en genamplificatie [24] heeft. Maar er is geen correlatie gevonden tussen de hoge BMO eiwitexpressie en MET genamplificatie in Yelena de studie [44]. Grote populatie gebaseerde controle onderzoek moet worden uitgevoerd om het resultaat te bevestigen. Standaardisatie van FISH en IHC testen is daarom van essentieel belang. Ondanks deze verschillen resultaten van subgroep analyse met betrekking tot testmethode (amplificatie of expressie) waren vergelijkbaar met de algemene analyse.

Kortom, de onderhavige meta-analyse is de eerste studie systematisch schatten het verband tussen overexpressie MET en maag kanker overleven. De huidige systematische review en meta-analyse toont aan dat een BMO overexpressie en genamplificatie was een indicator van een slechte prognose bij patiënten met maagkanker. Met het oog op een nuttig prognostische factor geworden in de klinische praktijk, een standaardisatie van de FISH en IHC technieken nodig zijn, in het bijzonder met betrekking tot de positiviteit drempel. Daarnaast moeten de huidige resultaten worden bevestigd door een voldoende goed ontworpen prospectieve studie met een geschikte multivariate analyse, rekening houdend met de klassieke goed gedefinieerde prognostische factoren voor de overleving bij maagkanker patiënten.

Ondersteunende informatie
Figuur S1. .
Invloed analyse voor het effect van MET overexpressie
doi: 10.1371 /journal.pone.0084502.s001
(docx)
Figuur S2.
Trechter percelen voor de publicatie vertekening te schatten
doi:. 10.1371 /journal.pone.0084502.s002
(docx)
Checklist S1.
PRISMA checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0084502.s003
(DOC)

• PLoS ONE: Klinische resultaten voor maagkanker volgende Adjuvant Chemoradiatie Gebruik makend intensiteitgemoduleerde versus drie-dimensionale conforme radiotherapie
• PLoS ONE: Een kosten-batenanalyse evalueren Endoscopische Surveillance voor maagkanker voor populaties met een lage tot Intermediate Risk