Plos ONE: prognostični Pomen Amplification MET in izražanja želodčnega raka: sistematični pregled z Meta-analize

Povzetek

Ozadje in cilji

MET, receptor faktorja rasti hepatocitov, je receptor tirozin kinaze prekomerno in aktivira v podskupini rakom želodca. Številne študije so raziskovali odnos med pomnoževanjem MET in izražanja s kliničnim izidom pri bolnikih z rakom želodca, vendar dale nasprotujoče si rezultate. Izvedli smo sistematični pregled in meta-analize za določitev vpliva ojačevanje MET in izražanja na prognozo pri raku želodca.

Metode

MEDLINE in Embase so iskali študij, raziskovali povezavo med MET pomnoževanje in izražanje pri preživetju pri bolnikih z rakom želodca do 1. aprila 2013. Podatki o posameznih razmerij nevarnosti (ur) in 95% intervali zaupanja (CIS) za meta-analize so pridobljeni iz publikacij in združiti v združenih ur.

Rezultati

je bilo vključenih štirinajst študije, ki vključujejo 2.258 bolnikov z rakom želodca. Predlagano je bilo, da je imel MET prekomerno neugodno vplivajo na preživetje bolnikov z rakom želodca, pri HRS (95% cis) z 2,57 (95% IZ: 1.97-3.35) na splošno, 2,82 (95% IZ: 1,86-4,27) med študijami uporabo ojačitve za ukrep lestvici od TGO in 2,42 (95% iZ: 1.66-3.54) za izražanje. Magnituda združenja se je zmanjšalo pa v študijah visoke kakovosti ali v večjih študij velikosti vzorca ostale statistično značilne in ustrezne HRS bila 2,18 (1,76, 2,70) in 2,35 (1,93, 2,87), v tem zaporedju, brez večjega heterogenosti.

Zaključek

izsledki te študije so pokazali, da je bila višja MET pomnožitev gena in izražanje pri raku želodca pokazatelj slabo prognozo

Navedba. Peng z, Zhu Y, Wang Q, Gao J, li Y, li Y, et al. (2014) prognostični Pomen MET Amplification in Expression želodčnega raka: sistematični pregled z Meta-analize. PLoS ONE 9 (1): e84502. doi: 10,1371 /journal.pone.0084502

Urednik: Valli De Re, Centro di riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italija

Prejeto: 27. april 2013; Sprejeto: 21. november 2013; Objavljeno: 8. januar 2014

Copyright: © 2014 Peng et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. To delo je bila podprta z National Natural Science Foundation Kitajske (št 81172110), National Technology raziskovalnem in razvojnem programu visokega (št 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), Kitajska podoktorski znanstvenega sklada (2013M530494) in Beijing Municipal Science & Tehnologija Program Komisije "Raziskovanje uporabe molekularnih markerjev v posameznih zdravljenju raka želodca, ki temelji na kliničnih raziskav kohorte". Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

Vsako leto, se ocenjuje, da skoraj milijon novih primerov in več kot 700.000 smrti zaradi raka na želodcu je prišlo, kar predstavlja 8% vseh primerov raka in 10% smrti zaradi vseh rakavih [1]. Čeprav se je incidenca raka želodca močno zmanjšala v zadnjih nekaj desetletjih v večini delov sveta, vendar je še vedno ena od vrst najpogostejši rak na svetu [2]. Še več, na splošno preživetje še vedno slaba, še posebej za napredovalega raka želodca, in ni ustanovljena svetovni standard za zdravljenje je bila nastavljena. Odkrivanje novih terapij, ki ciljajo na določene genetske spremembe verjetno zagotavljajo bolj osebno obravnavo raka želodca [3].

Odkritje molekularnih bioloških prognostičnih dejavnikov bi lahko zagotovili bolj natančno napoved klinični izid in lahko odkrije tudi nove napovedne dejavnike in terapevtski cilji [4]. Najpogosteje preučevali domnevnih molekularni biološki napovedni dejavniki pri raku želodca so humani epidermalni rastni dejavnik receptorja 2 (HER2 /neu), epidermalni rastni faktor receptor (EGFR), vaskularni endotelijski rastni faktor receptor (VEGFR), ciklooksigenaze 2, hepatocitnega rastnega faktorja receptorja ( HGFR /MET) itd trastuzumab, monoklonsko protitelo ciljanje HER2 je bil uspešno odobren kot prvi molekularno ciljno zdravila proti bolnikov s HER2 pozitivnega raka želodca [5].

MET, je proto-onkogena da kodira protein, znan tudi kot HGFR. The Met tirozin kinaze receptorja spodbuja preoblikovanje tkiva, ki je temelj za razvoj morfogenezo, celjenju ran, homeostaze organov in rakavih metastaz, z vključevanjem rast, preživetje in migracije stvari v odgovor na okoljske dražljaje ali motnje celic-avtonomna [6]. Poleg tega MET je bil naveden kot privlačen cilj za terapijo raka. Agenti, ki ciljajo pot MET, kot so zaviralci ali monoklonskih protiteles so bile uvedene v klinično uporabo [7].

Veliko retrospektivne študije so ocenili, ali je čezmernim spoznal prognostični dejavnik za preživetje pri bolnikih z rakom želodca. Vendar pa rezultati teh študij so sumljiva. Zato je bil izveden sistematičen pregled in meta-analize za oceno napovedno vrednost prekomerno MET na preživetje pri bolnikih z rakom želodca.

Materiali in metode
merila

strategijo za iskanje in izbor

sistematičen pregled objavljenih del je bila izvedena v skladu s postavk Želeni poročanja za sistematični pregled in smernice Meta-Analize [8]. Elektronske iskanj je bila izvedena od angleškem jeziku literature o izražanja MET in ojačanje raka želodca v PubMed, Embase in The Cochrane Library uporabo kombiniranih besede besedila "v želodcu novotvorbe" in proto-onkogena beljakovine MET ali MET ali hepatocitnega rastnega faktorja receptor ali HGF Receptor ali Raztreseni faktor Receptor ali proto-onkogena beljakovine, izpolnjeni. . Zadnji iskanje je bila izvedena v 1. aprila 2012. Prav tako ročno pregledani referenčnih seznamov pridobljenih izdelkov, za opredelitev drugih ustreznih publikacij

prevodoslovje ki izpolnjujejo pogoje za vključitev v ta metaanalizi izpolnjena naslednja merila: ( 1) ukrep MET dopolnijo ali izraz v želodcu tkivu raka s Silver hibridizacije in situ (CISH) ali imunohistokemični (IHC) ali obratno transkripcijo-verižna reakcija s polimerazo (RT-PCR) ali v realnem času verižna reakcija s polimerazo (qPCR) in itd; (2) zagotovijo podatke o razmerju nevarnosti (HR) in 95% interval zaupanja (CI) ali zadostnih podatkov za izračun HR in 95% CI. Ko je bilo več kot dva člena, ki uporabljajo prekritih populacije, je bila vključena zadnja objava. Pregledni članki, poročila o primerih, eksperimentalne študije in raziskave, ki ni poročala rezultati so bili izključeni. Neobjavljeni podatki iz konferenčnih povzetkov so izključiti.

Podatki Pridobivanje

Podatki so bili pridobljeni z dvema preiskovalcev (Peng in Zhu) neodvisno z uporabo standardnega protokola. Vse razlike so razrešili razpravo in soglasje. Naslednji podatkovni elementi so bili pridobljeni iz vsake študije: Prvi avtor, leto izdaje, časa zbiranja, raso, št bolnika (moški /ženski), stopnja tumor, tehnika odkrivanja, klasifikacija MET, pozitivne, pozitivne mere, razmerjem ogroženosti (ur) in 95% intervali zaupanja (CIS).

HRS in 95% KI [9], so bile uporabljene za združevanje kot efektivne vrednosti. Če bi bila tako surovo in prilagojeni HRS in njihov 95% KI poročali v člankih, smo uporabili nekdanje narave. Ko te spremenljivke ni bila dana izrecno, statistična metoda, ki jo Parmar razvil et al [10] je bila uporabljena za posredno oceniti razmerje ogroženosti iz analize Cox regresija in P
vrednosti testov log-ranga.

kakovost Ocena

Študija kakovosti je bila ocenjena neodvisno dveh raziskovalcev (Peng in Zhu) z vnaprej določeno obliko, ki ga De Graeff [11] in MJM Gooden [12]. Poročanja priporočila za tumor marker prognostičnih študij (Opomba) je bil prilagojen z dela Hayes [13] in McShane [14]. Na kratko, so bili vključeni naslednji kriteriji: ali (1) študija poroča merila vključenosti in izključenosti; (2) podatki iz študije so bili za naprej ali za nazaj zbrali; (3) bolnikov in značilnosti tumorja so dovolj opisan; (4) uporabljena metoda za merjenje MET ojačanje ali izraz je dovolj opisan; (5) je zagotovila začetna točka in končna točka študije; (6) je bila opisana spremljanje čas bolnikov v študiji; (7) študije poročajo, kako so mnogi bolniki izgubil spremljanje in odstotek bi moral biti manjši od 10%. Študije s skupnim rezultatom 8 so menili, da pokažejo najvišjo kakovost študija, ker nič ocena navedeno najnižjo kakovost študija.

Statistična analiza

Učinek združenj je bila ocenjena kot HR s postopkom kar ustreza 95% CI. Meta-analize splošno izvedemo z naravnim logaritmom VP in njegovega standardna napaka, da obsega Hrs simetričnih. Po preoblikovanju log, HR od 0 postane minus neskončnost, HR od 1 postane 0, in HR neskončnost ostaja neskončnost. Najprej je bil vzorec določen učinek se uporablja za izračun združenimi ur. Če ne bi bilo pomembno heterogenost med študijami, je bil izbran vzorec naključno učinek. Obstoj heterogenosti med študijami je bila ocenjena s pomočjo Dersimonian in test Q Laird, ki je [15]. I
^{2 je bila uporabljena za količinsko raznovrstnost; ta ukrep opisuje odstotek ugotovljene raznolikosti med študijami pripisati heterogenosti ne naključja. I
2 ima vrednosti med 0% in 100%. I
2 vrednost >. 50% je predstavljalo precejšnjo heterogenost med študijem [16]}

Po dogovoru, opazovanega HR > 1 pomenilo slabše preživetje za skupina s pozitivnim TGO izražanja. Ta vpliv MET o preživetju se je štelo kot statistično značilna, če je 95% interval zaupanja za celotno VP ni prekrivati ​​1.

V tem meta-analize, ocena več kot 5 je bil opredeljen kot študij na visoki kakovosti in drugi so bile nizke zato mora kakovostnih študij. Študije so bile razvrščene tudi v 2 skupini po velikosti vzorca (< 100 in ≥ 100). Metaregresijska analize šteje ocena kakovosti in velikosti vzorca (zvezne spremenljivke). Prav tako smo izvedli kumulativno meta-analize za oceno razvoja opaženih učinkov v daljšem časovnem obdobju.

Objava pristranskost je bila ocenjena s pomočjo obrnjen lijak parcelo in Egger testu [17]. Če je bila objava predsodkov, je bila uporabljena "trim in izpolnite" metoda neparametrični prilagoditi našo analizo. Vse analize so bile izvedene s pomočjo stata programske opreme (različica 11.0). Vse
P vrednosti so dvostranski in stopnja pomembnosti je 0,05.

Rezultati

Izbira študija in značilnosti

Totally 422 člankov, so bile ugotovljene elektronski podatkovne baze, od katerih je 40 študij lahko povezane z našim vprašanjem. Na koncu je bilo štirinajst izdelki vključeni v meta-analizi v skladu z merili za izbor [18] (sl. 1) - [31]. Te nanašalo na različne generacije bolnikov, objavljenih med letoma 1998 in 2012. Skupno število vključenih bolnikov študije je bilo 2258, od 35 do 544 bolnikov na študijo. Bilo je 5 prihodnje študije [19] [25] [26] [29] [30] in 9 retrospektivne študije [18], [20] - [24] [28] [31] [32 ]. Tabela 1 povzema značilnosti all inclusive študij. Enajst zadevne bolnike z vseh fazah (I-IV) študije, 2 za II-IV stopnje [23], [25] in 1 za faze II-III [20]. Med študijami 14 je bilo opravljenih 10 študij (1.851 bolnikov, 82%) v azijskih populacijah in preostale 4 študije (407 bolnikov, 18%), je bilo v zahodnih prebivalstva [20], [26], [30], [31 .]

Metode za določitev statusa TGO vključeni IHC (n = 8) [21], [25] - [31], qPCR (n = 4), [20] [22] [23] [31], RT-PCR (n = 1) [19], SISH (n = 1) [24], južni madež (n = 1) [27] in reža blot hibridizacija analiza (n = 1) [18]. Pozitivna stopnja ojačanja MET v razponu od 8,3 do 82,4% med študijem. Devet študije uporabili metodo izražanja MET in sedem študij, ki se uporabljajo amplifikacijo gena za raziskovanje odnosa med TGO in prognozo bolnikov z rakom želodca. Dve študiji uporabljena oba načina za določitev statusa TGO. Študija Nakajima je [27] izvaja IHC in Southern blot analizo ločeno v isti populaciji, medtem ko Catenacci je študija [31] uporablja drugačno populacijo za IHC in qPCR test. Oba sta bila razdeljena v 2 neodvisnih poskusov za meta-analizo.

Enajst študij 14 opredeljenih MET čezmernim kot slabo prognostični dejavnik za preživetje, ker ni v poročilu navedeno, da je dober prognostični dejavnik. Sedem od teh 14 dokumentov poročajo urah, in 95% čujejo, medtem ko ena druga študija pod pogojem, RR in 95% CI [25], pet s krivuljami preživetja in enega zagotavlja točkovno oceno HR plus krivulj preživetja [31].

The 14 študije je bila mediana kakovosten rezultat 5 od 8 (razpon 3-7) s objavljena v revijah s povprečnim faktorjem vpliva 4,29 (razpon: 1,835-18,372).

Meta-analiza

Združene HRS za 14 raziskav o oceni čezmerno MET na skupno preživetje je bil 2,57 (95% iZ: 1,97-3,35), kar pomeni, da je bil MET prekomerno pokazatelj slabo prognozo raka želodca (slika 2.). Vendar pa so opazili pomembno heterogenost med raziskavami ( I
^{2 = 49,7%, P
= 0,013). Za analize podskupin, ni bilo pomembno heterogenost med študijami z visoko kakovost (kakovost score≥5) ali z velikosti vzorca (vzorec size≥100), kar ustreza kombinaciji HRS 2,18 (1,76, 2,70) in 2,35 (1,93, 2,87 ) oz. Za analize podskupin na podlagi rase in tumorja fazi so vsi rezultati kažejo, da je imel MET prekomerno pomembno slabo vplivala na preživetje (sl. 3).}

analiza Vpliv pokazala, da je odstranitev koli raziskave ne bi povzročil bistveno spremembo v rezultatih. Kumulativno meta-analize, učinek prekomerno TGO ni bila spremenjena nadure (dopolnitev Sl. 1). Analiza občutljivosti razen študije, od katerih je HRS (95% CI) ocenjene iz krivulj preživetja ni spremenila združenja (HR = 1,83, 95% CI: 1.51-2.21, P
< 0,001) .

pristranskosti objava

za objavo pristranskosti oceno, smo ugotovili, vizualno in statistično značilna asimetrija po obrnjenem lijaka ploskvi (dopolnitev sl. 2) in Egger je test v vseh analizah (podatki niso prikazani) . Vendar pa po prilagoditvi za učinek objavo opremo Tweediejem je in izpolnite način, velikost povezave med TGO in prognozo bolnikov z rakom želodca je ni bistveno spremenila, z HR od 1,88 (1,40, 2,51). Prav tako smo testirali pristranskosti objave izmed velikih študij vzorcev ali med visoko kakovost študije in brez večjega objava pristranskosti niso opazili.

Pogovor

Identifikacija prognostičnih dejavnikov omogoča opredelitev skupine z visokim tveganjem bolnikov, za katere bi bilo specifično zdravljenje potrebno, oziroma razslojevanje je treba opraviti v nadzorovanih preskušanjih [33]. V tej študiji predstavljamo zbirni oceno prognostično vrednost ojačanja MET in izražanja raka želodca. Sedanji sistematični pregled in meta-analiza kaže, da je MET prekomerno pokazatelj slabo prognozo pri bolnikih z rakom želodca. Tako zaviranjem pot MET je lahko učinkovita pri zdravljenju raka želodca.

Biološka vloga MET pojasni svojo slabo prognozo. Obstaja nekaj dokazov, da je MET ključno gonilo onkogenih preoblikovanja v določenem podskupini raka. Prognoza drugih vrst raka, kot nedrobnoceličnim pljučnim rakom, kolorektalnega raka, raka na jajčnikih, so poročali tudi rak dojke povezan z visokimi stopnjami MET in /ali HGF izražanja [34]. Poleg tega je več kliničnih preskušanj pokazale klinične koristi zavirajo poti TGO pri bolnikih z rakom želodca. Prekinitev signalnih poti za MET je mogoče doseči z uporabo protiteles (Rilotumumab in MetMAb) ali majhne molekule, peroralno aktivni, zaviralci tirozin kinaze (tivantinib) [7]. Oba pristopa je bilo dokazano učinkovita in lahko zagotovi prihodnje zdravljenje napredovalega raka želodca. Naš rezultat nam bo dala namig, kako izbrati primerne bolnikov z rakom želodca za terapijo anti-MET, ki bo bolj primeren in stroškovno učinkovito.

Ta sistematični pregled z metaanalizi je bila težavna zaradi vprašanj heterogenosti. Ugotovili smo pomembno heterogenost med splošnimi 14 študij in podskupine pomnoževanje in izražanja. Ko je bila analiza omejena na visoko kakovost podskupini in velik vzorec velikosti podskupine, heterogenost ni bila odkrita. Vir heterogenosti bi lahko bila posledica nizke kakovostne študije.

Obstaja nekaj drugih nagnjenost mora biti omenjena v tem meta-analizo. Meta-analiza prognostično literature je povezana z več naravnih omejitev kot retrospektivni zasnove študije, razpoložljivosti in ustreznosti ustreza klinično-patoloških podatkov in splošnega pomanjkanja podatkov optimuma preživetja [35].

Objava pristranskosti je skupna skrb za meta-analizo. Celotno besedilo dveh dokumentov ni mogoče dobiti [36], [37]. Članki uporabo drugih jezikov, kot so Venezuela [38] in kitajski [32], [39] je bilo izključiti. Vendar pa vse od teh petih študij so poročali slabo prognozo, ko je izpolnjen izraz visoka. Zato je skupni učinek ne bo spremenila, ko so bili vključeni ti dokumenti. imela štiri upravičeni poskusi, da se izključijo iz meta-analizi, ker ni zadostnih podatkov o preživetju [40] - [43]. Med štirimi izključenih študij, dva od teh študij niso bile statistično značilne [40], [41]. Znano je, da je ta vrsta študij manj pogosto objavljene ali, če so, z manj podrobnimi rezultati, zaradi česar so manj ovrednotiti. V tej študiji, trim in izpolnite metoda je bila uporabljena za analizo občutljivosti objave pristranskosti in rezultati niso bistveno spremenile.

bi bilo treba tudi tehnike, ki se uporabljajo za odkrivanje ojačanja MET in izražanja. Članke, ki sodelujejo v tem metaanalizi razpon 15 let, od leta 1998 do leta 2012, in s tem so bili uporabljeni različni laboratorijski testi za ugotavljanje amplifikacijo gena HER2 in izražanja. Te razlike v metodologiji je razvidno iz širokega razpona pomnoževanje MET (8,3 do 21,2%) in izražanja pozitivnosti (26-82,4%) v tej študiji. Zaradi dejstva, da je optimalna prag ni bil določen, cut-off opredelitev raka na želodcu z izrazom MET in genske ojačanje je poljubna, ki lahko povzroči pristranskost. Obstaja nekaj dokumentov, ki primerjajo skladnost med MET genov ojačanje in izražanja proteinov, s tem ni soglasja do sedaj. Mi lahko špekuliramo, da je delež genov ojačanja nižja od pozitivnega beljakovin izražanja od teh vključenih člankov. V študiji Lee, tako HR za ojačanje in izražanja proteinov, so pozitivni, ki ima dobro povezavo med visoko ekspresijo proteinov in genov ojačanje [24]. Toda ni bilo korelacije ugotovljeno med visoko MET beljakovin izražanja in MET gena ojačanje v študiji Yelena je [44]. Velika raziskava nadzor prebivalstvom, je treba opraviti za potrditev rezultata. Standardizacija FISH in testiranje IHC je zato bistvenega pomena. Kljub tem razlikam, so bili rezultati analize podskupin, povezane s testno metodo (ojačanja ali izraz), podobno za skupno analizo.

Skratka, ta meta-analiza je prva študija sistematično oceniti povezavo med prekomerno MET in preživetje rak želodca. Sedanji sistematični pregled in meta-analiza kaže, da je bil MET prekomerno in pomnožitev gena pokazatelj slabo prognozo pri bolnikih z rakom želodca. Da bi postala uporabna napovedni dejavnik v klinični praksi, so potrebna standardizacija FISH in tehnik IHC, zlasti v zvezi prag pozitivnosti. Poleg tega, da se trenutne rezultate je treba potrditi z ustrezno zasnovo prospektivni študiji z ustrezno multivariatna analiza ob upoštevanju klasičnih dobro opredeljenih prognostičnih dejavnikov za preživetje pri bolnikih z rakom želodca.

Podpora Informacije
Slika S1. .
Analiza Vpliv na učinek čezmerni MET
doi: 10,1371 /journal.pone.0084502.s001
(DOCX)
Slika S2.
Lijak parcel za pristranskost objave ocenjevali
doi:. 10,1371 /journal.pone.0084502.s002
(DOCX)
Kontrolni S1.
PRISMA kontrolni
doi:. 10,1371 /journal.pone.0084502.s003
(DOC)

• Plos ONE: Klinični izidi za Rak želodca naslednje adjuvantno Chemoradiation Uporaben Intenzivnost modulacijo primerjavi tridimenzionalne Conformal Radiotherapy
• Plos ONE: stroškovne učinkovitosti Analiza Ocenjevanje endoskopsko Nadzor za želodca raku za populacij z nizko do srednje Risk