PLoS One: prognosztikai MET amplifikációs és expressziós gyomorrákban: rendszeres felülvizsgálatát és meta-analízis

absztrakt katalógusa

Háttér és célkitűzések katalógusa

MET, a májsejt növekedési faktor receptor, a receptor tirozin-kináz túlzott mértékben és aktiválódik egy részhalmaza gyomorrák. Számos tanulmány vizsgálta a kapcsolat MET amplifikációs és expressziós a klinikai kimenetellel gyomorrákos betegeknél, de egymásnak ellentmondó eredményeket hoztak. Végeztünk szisztematikus áttekintés és meta-elemzés meghatározza a befolyása a MET amplifikációs és expressziós a prognózist a gyomorrák. Katalógusa

Módszerek

Medline és EMBASE keresték vizsgálatok feltárták a szövetség között MET amplifikációs és expressziós a betegek túlélésének gyomorrák április 1-ig, 2013. az adatok az egyes kockázati arányok (HR) és a 95% -os konfidencia intervallum (CI) meta-analíziseket kivont kiadványok és a kombinált poolozott órán át.

Eredmények

tizennégy vizsgálatban, 2258 gyomorrákos betegeknél vontak be. Azt javasolták, hogy a MET túltermelése volt kedvezőtlen hatással betegek túlélési gyomorrák, a HR (95% CI) 2,57 (95% CI: 1,97-3,35) összességében 2,82 (95% CI: 1,86-4,27) között tanulmányok használja erősítés intézkedés skálán MET és 2,42 (95% CI: 1,66-3,54) kifejezést. Nagysága a szövetség csökkent, míg statisztikailag szignifikáns maradt a kiváló minőségű vizsgálatokban vagy nagyobb minta tanulmányok és a megfelelő HR volt 2,18 (1,76, 2,70) és 2,35 (1,93, 2,87), illetve anélkül, hogy jelentős heterogenitás. Katalógusa

Következtetés katalógusa

A megállapítások jelen tanulmány azt mutatta, hogy a magasabb MET gén amplifikációs és expressziós gyomorrákban volt mutatója a rossz prognózis. katalógusa

Citation: Peng Z, Y Zhu, Wang Q, Gao J, Li Y, Li Y et al. (2014) prognosztikai MET amplifikációs és expressziós gyomorrákban: rendszeres felülvizsgálatát és meta-analízis. PLoS ONE 9 (1): e84502. doi: 10,1371 /journal.pone.0084502 katalógusa

Szerkesztő: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Olaszország katalógusa

Beérkezett: április 27, 2013; Elfogadva: november 21, 2013; Megjelent: január 8, 2014 katalógusa

Copyright: © 2014 Peng et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: Ez a munka támogatott Nemzeti Természettudományi Alapítvány Kína (No. 81172110), National High Technology Kutatási és Fejlesztési Program (No. 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), Kína posztdoktori Tudományos Alap (2013M530494) és a pekingi Városi Science & Technológiai Bizottság Program "feltárása hasznosítására molekuláris markerek az egyéni bánásmód gyomorrák alapuló klinikai kutatás kohorsz". A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: A szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. Katalógusa

Bevezető

Minden évben a becslések szerint közel egymillió új esetet és több mint 700.000 haláleset gyomorrák történt, 8% -át a teljes rákos esetek 10% -át rákos halálesetek [1]. Bár az előfordulási gyakorisága a gyomorrák jelentősen csökkent az elmúlt néhány évtizedben a legtöbb a világon, de ez még mindig az egyik leggyakoribb ráktípus világszerte. [2] Mi több, a teljes túlélés továbbra is alacsony, különösen az előrehaladott gyomorrák, és nincs kialakult globális szabványa kezelés be van állítva. Felfedezni az új terápiák amelyek konkrét genetikai elváltozások vitathatatlanul olyan személyre szabott kezelési gyomorrák. [3] katalógusa

A felfedezés molekuláris biológiai prognosztikai faktorok nyújthatna pontosabb előrejelzése klinikai eredmény, és azt is felfedi új prognosztikai tényezők és terápiás célokat [4]. A leggyakrabban tanulmányozott vélt molekuláris biológiai prognosztikai faktorok gyomorrák humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2 /neu), epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR), a ciklooxigenáz 2, hepatocita növekedési faktor receptor ( HGFR /MET) és stb Trastuzumab monoklonális antitest, a célzási HER2 sikeresen jóvá az első molekulárisan célzott elleni gyógyszer betegek HER2 pozitív gyomorrák. [5] katalógusa

MET, egy proto-onkogén olyan fehérjét kódol, szintén ismert, mint HGFR. A MET-tirozin-kináz receptor elősegíti a szövetek átalakítás, amely megalapozza a fejlődési alakfejlődést, a sebgyógyulás, orgona homeosztázis és a rák áttétek, integrálásával növekedés, a túlélés és a migrációs jegyek szerepe a környezeti ingerek hatására vagy sejt-autonóm zavarok [6]. Sőt, MET is jelezték vonzó célpont a rák terápiájában. Célzó szerek MET útvonal, mint inhibitorok vagy monoklonális antitest vezettek be a klinikai alkalmazás [7]. Katalógusa

Számos retrospektív vizsgálatban értékelték, hogy túltermelése MET prognosztikai tényező a túlélésért gyomorrákos betegeknél. Azonban az említett vizsgálatok eredményei nem meggyőzőek. Ezért rendszeres felülvizsgálatát és meta-analízist végezni a prognosztikai MET túltermelése a túlélésre gyomorrákos betegeknél. Katalógusa

Anyagok és módszerek katalógusa

Keresési stratégia és a kiválasztási kritériumok katalógusa

a rendszeres felülvizsgálatát megjelent munkája szerint végeztük a Preferred jelentési tételek rendszeres áttekintése és metaanalízise iránymutatás [8]. Elektronikus kereséseket végeztünk az angol nyelvű irodalmak a MET kifejezés és erősítés a gyomorrák a PubMed, EMBASE, és a Cochrane Library a kombinált szöveg szó "gyomor daganatok" és proto-onkogén fehérje a MET vagy met vagy a hepatocita növekedési faktor receptor vagy HGF receptor vagy Scatter faktor receptor vagy proto-onkogén fehérje, teljesülnek. A legújabb keresési került sor április 1., 2012. Mi is manuálisan vizsgálni a referencia felsorolja a lekért cikkek azonosítására további releváns publikációkat. Katalógusa

A transzlációs vizsgálatok bekerülhetnek ebbe a meta-analízis találkozott az alábbi kritériumoknak: ( 1) intézkedés MET amplifikáció vagy expresszió a gyomorrák szövet Ezüst in situ hibridizáció (CISH) vagy immunhisztokémia (IHC) vagy reverz transzkripciós polimeráz-láncreakció (RT-PCR) vagy valós idejű polimeráz láncreakció (qPCR) és eTC; (2) Az adatszolgáltatásra hazárd (HR) és a 95% -os konfidencia intervallum (CI) vagy elegendő adat kiszámításához HR és 95% CI. Ha már több, mint két cikket az átlapolt populációk, a legutóbbi kiadvány tartalmazza. Felülvizsgálat cikkek, esettanulmányok, kísérleti vizsgálatok és tanulmányok nem jelentett eredmények kizárták. Publikált adataiból konferencia absztrakt kizárták sem. Katalógusa

Adatkiemelés katalógusa

Az adatokat kinyerni, két nyomozó (Peng és Zhu) függetlenül szabványos protokoll használatával. Bármilyen eltérések voltak megoldani vita és konszenzus. Az alábbi adatokat elemek kivont egyes tanulmányok: első szerzője, a megjelenés éve, gyűjtés időpontjában, faj, No. beteg (férfi /nő), a tumor stádiuma, technika kimutatási besorolása MET pozitív, pozitív arány hazárdok (HR) és a 95% -os konfidencia intervallum (CI). katalógusa

HR és a 95% -os [9] használtuk, hogy összekapcsolják a tényleges érték. Ha mind a nyers és korrigált HR és 95% -os CI jelentettek a cikkekben, használtuk a korábbiak. Ha ezek a változók nem adtak kifejezetten, statisztikai módszer által kifejlesztett Parmar munkatársai [10] használtuk közvetett becslése hazárdok Cox regresszió P katalógusa értékeket log-rank teszt. Katalógusa

Quality Assessment katalógusa

Study minőségű értékelték függetlenül két kutató (Peng és Zhu) révén előre űrlap De Graeff [11] és MJM Gooden [12]. Jelentési ajánlások tumormarker prognosztikai vizsgálatok (Megjegyzés) adaptáltuk munkája Hayes [13], és McShane [14]. Röviden, a következő kritériumokat tartalmazza: hogy (1) a tanulmány szerint felvételi és kizárási kritériumok; (2) vizsgálati adatok prospektív vagy retrospektív gyűjtött; (3) beteg és a tumor jellemzőit írja le kielégítően; (4) az alkalmazott módszer mérésére MET erősítés vagy kifejezést írja le kielégítően; (5) A kezdő- és végpontja a nyújtott; (6) A követési idő a beteg a vizsgálat le; (7) A tanulmány szerint, hogy hány beteg elveszett a követés és a százalékos legyen 10% alatt. Tanulmányok a teljes pontszám 8 tekintették mutatják a legnagyobb tanulmány minőségét, mivel a nulla pontot jelzett a legalacsonyabb tanulmány minőségét. Katalógusa

Statisztikai elemzés katalógusa

A hatás társulások becsült HR a megfelelő 95% -os CI. Egy meta-analízis általában végzik a természetes logaritmusa HR és a standard hibája, hogy a különböző HR szimmetrikus. Log-transzformáció után, a HR 0 lesz mínusz végtelen, egy HR 1 0 lesz, és a HR végtelen marad végtelenben. Először is, fix modellt alkalmaztunk kiszámításához egyesítjük HR. Ha nem volt szignifikáns heterogenitás a vizsgálatok, random-hatás modell került kiválasztásra. A létezése vizsgálatok közötti heterogenitást értékeltük a Dersimonian és Laird Q-teszt [15]. I katalógusa ^{2-t használják számszerűsíteni heterogenitás ez az intézkedés százalékos arányát fejezi ki a megfigyelt egyes vizsgálatok variabilitás tulajdonítható a heterogenitás nem pedig a véletlen. I katalógusa 2 veszi értékek 0% és 100% között. I katalógusa 2 érték > 50% tartották, jelentős heterogenitás vizsgálatok között [16]. Katalógusa}

Megegyezés megfigyelt HR > 1 vélelmezett rosszabb túlélési csoport pozitív MET-kifejezést. Ezt a hatást a MET túlélésre tekintettük szignifikánsnak, ha a 95% -os CI a teljes HR nem fedik 1. katalógusa

Ebben a meta-analízis, pontszám több mint 5 definiáltuk minőségi tanulmányokat és mások alacsonyak voltak minőségi tanulmányok folytatására. Vizsgálatokat is sorolják 2 csoport által a minta mérete (< 100 és ≥100). Meta-regressziós elemzések tekinthetők minőségi pontszám és a minta nagysága (folyamatos változók). Azt is végzett egy kumulatív meta-analízis alakulásának értékelése a megfigyelt hatások idővel. Katalógusa

Publikációs torzítás segítségével értékelték fordított tölcsérgörbe és Egger-teszt [17]. Ha volt publikációs torzítás, nem parametrikus "vágására és töltse ki" módszerrel igazítanunk elemzés. Az összes elemzést végeztünk Stata szoftver (11.0 verzió). Minden P katalógusa értékek kétoldalas és a szignifikancia szint 0,05. Katalógusa

Eredmények katalógusa

Tanulmány kiválasztása és jellemzői katalógusa

Teljesen 422 cikkek azonosítottunk elektronikus adatbázisok, ebből 40 tanulmány érintheti a probléma. Végül tizennégy cikkek szerepelnek a meta-analízis szerint a kiválasztási kritériumok (1.) [18] - [31]. Ezek a vizsgálatok az érintett különböző kohorszok betegek között megjelent 1998 és 2012 teljes száma tartalmazza betegek 2258, kezdve 35-544 jutó betegek tanulmány. Voltak 5 prospektív vizsgálatok [19], [25], [26], [29], [30] és a 9 retrospektív vizsgálatban [18], [20] - [24], [28], [31], [32 ]. Az 1. táblázat összefoglalja jellemzői all inclusive tanulmányokat. Tizenegy érintett tanulmányok betegek minden szakaszában (I-IV), 2 II-IV szakaszában [23], [25], és 1, II-III szakaszában [20]. Között a 14 tanulmány, 10 vizsgálatokban (1851 beteg, 82%) végeztünk ázsiai populációk, és a maradék 4 vizsgálatokban (407 beteg, 18%) volt, a nyugati népesség [20], [26], [30], [31 ].

meghatározására szolgáló módszerek MET állapotát tartalmazza IHC (n = 8) [21], [25] - [31], qPCR (n = 4) [20], [22], [23], [31], az RT-PCR-t (n = 1) [19], SISH (n = 1) [24], Southern-blot (n = 1) [27] és slot-blot-hibridizációs elemzés (n = 1) [18]. Pozitív arány MET erősítés mozgott 8,3-82,4% között tanulmányokat. Kilenc felhasznált tanulmányok módszerét MET kifejezés és hét felhasznált tanulmányok génamplifikációnak hogy vizsgálja meg a kapcsolata a MET és prognózisa gyomorrákos betegeknél. Két vizsgálatban mind meghatározására szolgáló módszerek MET állapotát. Nakajima tanulmánya [27] által végzett IHC és Southern blot analízis külön ugyanazon népesség, míg Catenacci tanulmánya [31] használt különböző lakossági IHC és qPCR teszt. Mindketten szét 2 független vizsgálatok meta-analízis. Katalógusa

Tizenegy 14 tanulmány szerint a MET-expressziót a rossz prognózisú túlélés mivel nincs jelentés rámutatott, hogy ez egy jó prognosztikai tényező. Ezek közül hét 14 papírok számolt HR és a 95% -os, míg egy másik vizsgálat, feltéve RR 95% CI [25], öt túlélési görbék és egy nyújtanak HR pontbecslésének plusz túlélési görbék [31]. Katalógusa

A 14 tanulmányok medián minőségi pontszáma 5 az 8 (tartomány: 3-7) a folyóiratban megjelent egy átlagos impakt faktora 4,29 (tartomány: 1,835-18,372). katalógusa

egy meta-analízis katalógusa

Az egyesített HR 14 vizsgálatokban értékelték MET túltermelése a teljes túlélésre 2,57 (95% CI: 1,97-3,35), ami arra utal, hogy a MET túlexpressziót mutatója a rossz prognózis gyomorrák (ábra. 2). Ugyanakkor jelentős heterogenitás volt megfigyelhető között tanulmányok ( I katalógusa ^{2 = 49,7%, P katalógusa = 0,013). Az alcsoport elemzések, nem volt jelentős heterogenitás között a vizsgálatok a magas minőségű (Quality score≥5), vagy nagy mintanagyság (minta size≥100), amely megfelel a kombinált órányi 2,18 (1,76, 2,70), és 2,35 (1,93, 2,87 ), ill. Mert csoporton belüli elemzések a faji és a tumor stádiuma, mind az eredmények arra utalnak, hogy a MET túltermelése volt jelentős hatása lehet a túlélésre szegény (3.). Katalógusa}

Influence elemzés azt mutatta, hogy a törlés olyan kutatás nem okozna jelentős változást az eredményekben. Kumulatív meta-analízis, a hatás a MET túlexpressziót nem változott túlóra (felár ábra. 1). Az érzékenységi elemzés nélkül a vizsgálatok, amelyek szerint a HR (95% CI) becsülték a túlélési görbék nem változtatta meg a szervezet (HR = 1,83, 95% CI: 1,51-2,21, P katalógusa < 0,001) .

Publikációs torzítás katalógusa

a publikációs torzítás becslésére, akkor vizuálisan és statisztikailag szignifikáns aszimmetria szerint a fordított tölcsérgörbe (kiegészítse ábra. 2) és Egger-teszt minden elemzésben (nem közölt adatok) . Azonban korrekció után a hatás közzététel Tweedie úszáshelyzetét és töltse módszer, a nagysága közötti összefüggés teljesül, és a prognózis a gyomorrákos betegeknél nem változott érdemben, HR 1,88 (1,40, 2,51). Mi is kipróbáltuk a publikációs torzítás között nagymintás vizsgálatok vagy körében a magas színvonalú tanulmányokat és nincs jelentős publikációs torzítás észleltek. Katalógusa

Vita katalógusa

azonosítása prognosztikai faktorok lehet definiálni a magas kockázatú csoportok a beteg számára adott terápia lehet szükség, vagy rétegződés kell elvégezni ellenőrzött vizsgálatok [33]. Ebben a tanulmányban bemutatunk egy összesített értékelését prognosztikai értékének MET amplifikációs és expressziós gyomorrákban. A jelenlegi szisztematikus áttekintés és meta-analízis arra utal, hogy a MET túlzott mértékű expressziója indikátora rossz prognózisú betegek számára gyomorrák. Így gátló MET útvonal lehet a hatékony kezelés gyomorrák. Katalógusa

A biológiai szerepe MET tudja magyarázni a rossz prognózist. Van néhány bizonyíték arra, hogy a MET kulcsfontosságú hajtóereje onkogéntranszformációval egy meghatározott részét a rák. A prognózis más ráktípusok, mint például a nem kissejtes tüdőrák, vastagbélrák, petefészekrák, emlőrák is beszámoltak kapcsolódó magas szintű MET és /vagy HGF kifejezés [34]. Sőt, számos klinikai vizsgálatok azt mutatták, klinikai előnyeit gátlása az útvonal MET betegeknél gyomorrák. Megszakítása a jelátviteli útvonalak MET alkalmazásával lehet elérni, antitestek (Rilotumumab és MetMAb), vagy kis molekulájú, orálisan aktív, tirozin-kináz inhibitorok (tivantinib) [7]. Mindkét megközelítés már bizonyított hatékony és előírhatja a jövőben kezelés előrehaladott gyomorrákban. Eredményeink ad nekünk egy nyom, hogyan válassza ki alkalmas gyomorrákos betegeknél az anti-MET terápia, amely alkalmasabb és költséghatékony. Katalógusa

Ez szisztematikus áttekintése meta-analízis bonyolította heterogenitás kérdéseket. Szignifikáns heterogenitás között összességében 14 tanulmány és alcsoport az erősítés és a kifejezés. Amikor az elemzés csak minőségi alcsoport és nagy mintanagyság alcsoport, a heterogenitás nem volt kimutatható. A forrás a heterogenitás lehet következménye az alacsony minőségű tanulmány. Katalógusa

Vannak más zavaró tényezőket kell említeni ebben a meta-analízis. Meta-analízis prognosztikai irodalom társul számos belső korlátai, mint a retrospektív design, a rendelkezésre állás és megfelelőségét megfelelő klinikopatológiai adatok és az általános hiánya a többváltozós túlélési adatok [35]. Katalógusa

A közzététel torzítás közös érdeke meta-analízis. Teljes szövegét a két tanulmány nem szerezhető [36], [37]. Megjelent cikkek segítségével más nyelven, mint például Venezuela [38] és a kínai [32], [39] kizárták sem. Azonban az összes ilyen öt vizsgálatban számoltak rossz prognózissal amikor találkozott expresszió magas. Ezért teljes hatás nem fog változni, ha ezeket a papírokat is. Négy támogatható vizsgálatok kellett zárni a meta-analízis, mert nem ad megfelelő túlélési [40] - [43]. A négy kizárt vizsgálatok Két vizsgálatban nem volt statisztikailag szignifikáns [40], [41]. Ismeretes, hogy az ilyen típusú tanulmány ritkábban közzétett, vagy ha igen, a kevésbé részletes eredmények, így kevésbé értékelhető. A jelen tanulmányban, vágás és töltse módszert alkalmaztuk érzékenységi elemzését publikációs torzítás és az eredmények nem változott érdemben. Katalógusa

A technikák kimutatására használt MET amplifikációs és expressziós azt is figyelembe kell venni. A cikkek részt vesz ebben a meta-analízis kifeszített 15 év 1998-2012, és ezért különféle laboratóriumi vizsgálatok meghatározására használták HER2 génamplifikációt kifejezést. Ezek a különbségek a módszertan látható a széles MET amplifikáció (8,3-21,2%) és expressziós pozitivitás (26-82,4%) ebben a vizsgálatban. Mert az a tény, hogy az optimális küszöb nincs definiálva, a cut-off meghatározó gyomorrák MET kifejezés és génamplifikáció önkényes, ami termel elfogultság. Kevés papírok összehasonlításával közötti összhang MET génamplifikáció és fehérje expressziós így nem alakult ki konszenzus a mai napig. Mi lehet spekulálni, hogy az aránya génamplifikáció alacsonyabb pozitív fehérje expressziós ezekből tartalmaz cikkeket. Lee vizsgálatban, mind a HR amplifikációs és fehérje expressziós pozitív, amely a jó korreláció magas fehérje expresszióját és génamplifikáció [24]. De nem találtunk összefüggést a magas MET fehérje expressziója és a MET gén amplifikáció Yelena tanulmánya [44]. Nagy populáció alapú kontroll vizsgálat kell végezni, hogy erősítse meg az eredményt. Szabványügyi FISH és IHC vizsgálat ezért elengedhetetlen. A különbségek ellenére eredményei alcsoport elemzés kapcsolódó vizsgálati módszer (erősítés vagy kifejezés) hasonlóak voltak az átfogó elemzéshez. Katalógusa

Összefoglalva, a jelenlegi metaanalízis az első tanulmány, amely szisztematikusan megbecsülni a szövetség között MET túltermelése és gyomorrák túlélést. A jelenlegi szisztematikus áttekintés és meta-analízis azt mutatja, hogy a MET-túltermelése és génamplifikációval mutatója rossz prognózisú betegeknél gyomorrák. Annak érdekében, hogy legyen hasznos prognosztikai faktor a klinikai gyakorlatban, a szabványosítás a FISH és IHC technikák szükségesek, különös tekintettel a pozitivitás küszöböt. Ezen túlmenően, a jelenlegi eredmények kell megerősíteni egy megfelelően jól megtervezett prospektív vizsgálat megfelelő többváltozós elemzés figyelembe veszi a klasszikus jól meghatározott prognosztikai faktorok túlélési gyomorrákos betegek. Katalógusa

alátámasztó információk katalógusa ábra S1.
Influence elemzés hatására MET túltermelése. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0084502.s001 katalógusa (DOCX) hotelben ábra S2.
Tölcsér parcellák a publikációs torzítás becslésére. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0084502.s002 katalógusa (DOCX) hotelben ellenőrzőlista S1.
PRISMA lista. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0084502.s003 katalógusa (DOC) hotelben

• PLoS One: A klinikai eredmények gyomorrák következő adjuváns Chemoradiation Kihasználva modulált intenzitású versus Háromdimenziós Conformal Radiotherapy
• PLoS One: A költség-hatékonyság elemzés értékelése endoszkópos Felügyeleti gyomorrák a populációk alacsony és közepes Risk