Ploche ONE: prognostický význam Met amplifikácie a expresie v rakoviny žalúdka: systematická kontrola s Meta-Analysis

abstraktné

Pozadie a ciele

MET je receptor faktora rastu hepatocytov, je receptor tyrozín kinázy nadmerne exprimovaný a aktivovaný v podskupine karcinómu žalúdka. Niektoré štúdie skúmali vzťah medzi zosilnenie stretol a vyjadrovanie sa klinický výsledok u pacientov s karcinómom žalúdka, ale priniesla rozporuplné výsledky. Vykonali sme systematický prehľad a metaanalýzu určiť vplyv zosilnenie stretol a prejavu na prognózu u karcinómu žalúdka.

Metódy

MEDLINE a EMBASE boli hľadané štúdií, ktoré skúmali súvislosť medzi štatútu trhového amplifikácie a expresie s prežitím u pacientov s rakovinou žalúdka až do 1. apríla 2013. Údaje o jednotlivých pomerov nebezpečenstve (hodiny) a 95% intervaly spoľahlivosti (CIS) pre meta-analýzy boli nadobudnuté z publikácií a spojiť ich do združených hodín.

Výsledky

Štrnásť štúdie zahŕňajúce 2.258 pacientov s rakovinou žalúdka boli zahrnuté. Bolo navrhnuté, že nadmerná expresia MET malo nepriaznivý vplyv na prežitie pacientov s rakovinou žalúdka, s hodín (95% CIS) 2,57 (95% CI: 1.97-3.35) celkovo 2,82 (95% CI: 1,86-4,27) medzi štúdiami pomocou zosilnenie opatrení meradle v trhovom hospodárstve a 2,42 (95% CI: 1.66-3.54) na vyjadrenie. Veľkosť asociácia bola znížená vzhľadom k tomu, zostal štatisticky významný vo vysoko kvalitných štúdiách alebo vo väčších štúdiách veľkosti vzorky a zodpovedajúce HRS bol 2,18 (1,76, 2,70) a 2,35 (1,93, 2,87), respektíve bez významného rôznorodosť.

záver

zistení z tejto štúdie vyplynulo, že vyšší amplifikácia génu a expresie MET u karcinómu žalúdka bol indikátorom zlej prognózy

Citácia :. Peng z, Zhu Y, Wang Q, J Gao, je Y, ak Y, et al. (2014) prognostický význam Met amplifikácie a expresie v rakoviny žalúdka: systematická kontrola s meta-analýzu. PLoS ONE 9 (1): e84502. doi: 10,1371 /journal.pone.0084502

Editor: Valli De Re, Centro di riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Taliansko

prijatá: 27.apríla 2013; Prijaté: 21. novembra 2013; Publikované: 08.1.2014

Copyright: © 2014 Peng et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Toto dielo bola podporovaná národná prírodná Science Foundation Číny (No. 81172110), National High Technology program výskumu a vývoja (č 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), Čína Postdoctoral vedeckého fondu (2013M530494) a Pekingu Mestského Science & Technológia Program Komisie "Skúmanie využitia molekulárnych markerov v jednotlivých liečbe rakoviny žalúdka na základe klinického výskumu kohorty". Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

Každý rok sa odhaduje, že takmer jeden milión nových prípadov a viac ako 700.000 úmrtí na rakovinu žalúdka došlo, čo predstavuje 8% z celkového počtu prípadov rakoviny a 10% z celkového počtu úmrtí na rakovinu [1]. Aj keď je výskyt rakoviny žalúdka výrazne znížila v posledných niekoľkých desaťročiach vo väčšine častí sveta, ale to je ešte jeden z typov najčastejším nádorovým ochorením na celom svete [2]. A čo viac, celkové prežívanie zostáva nízka, najmä u pokročilého karcinómu žalúdka, a nie zavedený celosvetový štandard pre liečbu bolo nastavené. Objavovanie nových liečebných postupov, ktoré sa zameriavajú na špecifické genetické zmeny pravdepodobne poskytovať viac personalizovanú liečbu rakoviny žalúdka [3].

Objav molekulárne biologických prognostických faktorov by mohla poskytnúť presnejší predikciu klinický výsledok a môže tiež odhaliť nové prediktívne faktory a terapeutické ciele [4]. Najčastejšie skúmanými domnelé molekulárne biologické prognostické faktory u karcinómu žalúdka sú pre ľudský epidermálny rastový faktor receptor 2 (HER2 /neu), receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR), vaskulárny endotelové rastový faktor receptor (VEGFR), cyklooxygenáza 2, hepatocytový rastový faktor receptor ( HGFR /MET) a atď. Trastuzumab, monoklonálna protilátka zameriavajúce sa na HER2, bol úspešne schválený ako prvý molekulárne cielenej lieku proti pacientov s HER2 pozitívnym karcinómom žalúdka [5].

splnená, preto-onkogén, že kóduje proteín, tiež známy ako HGFR. Tyrozín kinázy MET receptor podporuje tkanivové prestavby, ktorá je základom vývojový morfogenéze, hojenie rán, orgánov homeostázy a nádorových metastáz, a to integráciou rast, prežitie a migráciu narážky v reakcii na stimuly životného prostredia alebo bunka-autonómne porúch [6]. Okrem toho, MET bola označená ako atraktívny cieľ pre terapiu rakoviny. Agentúra zameraná na THP dráhu ako sú inhibítory alebo monoklonálne protilátky boli zavedené do klinickej aplikácie [7].

Mnoho retrospektívnej štúdie zhodnotili, či zvýšená expresia MET je prognostickým faktorom pre prežitie u pacientov s karcinómom žalúdka. Avšak výsledky týchto štúdií sú nepresvedčivé. Preto systematický prehľad a meta-analýza bola vykonaná posúdiť prognostický význam Met nadmernej expresie na prežitie u pacientov s rakovinou žalúdka.

Materiály a metódy

vyhľadávacie stratégie a výberové kritériá

systematický prehľad publikovaných prác bola vykonaná v súlade s položkami Preferred výkazníctva pre systematickú Review a pokyny Meta-Analýzy [8]. Elektronické vyhľadávanie bolo vykonané z anglofónnych literatúr na THP, expresie a amplifikácie rakovinou žalúdka v PubMed, EMBASE a Cochrane Library využitie kombinovaných textových slová "žalúdočných novotvarov" a protoonkogenu proteíny splnené alebo dodržané alebo hepatocytárního receptor rastového faktora alebo HGF receptora alebo Bodový receptor faktora alebo protoonkogenu proteíny, sa stretol. . Posledné prehliadka bola vykonaná v 1. apríla 2012. Tiež sme ručne premietané referenčné zoznamy načítaných článkov identifikovať ďalšie relevantné publikácie

translatológie požiadavky pre zaradenie do tejto meta-analýzy splnené nasledujúce kritériá: ( 1) opatrenia MET zosilnenie alebo výraz v žalúdku rakoviny tkaniva Silver in situ hybridizácia (CISH) alebo imunohistochemické (IHC) alebo reverznej transkripcie-polymerázovej reťazovej reakcie (RT-PCR), alebo real-time polymerázová reťazová reakcia (qPCR) a etc; (2) poskytnúť údaje o pomere rizika (HR) a 95% interval spoľahlivosti (CI) alebo dostatok údajov na výpočet HR a 95% CI. Keď tam bol viac ako dva články využívajúce prekrývajúcich sa populácie, najnovšie publikácie bola zahrnutá. Prehľadné články, kazuistiky, experimentálne štúdie a štúdie, ktoré nehlásil výsledky boli vylúčené. Nepublikovaná dáta z konferenčných abstraktov boli vylúčené buď.

Data Extraction

Dáta bola extrahovaná dvoma skúšajúcimi (Peng a Zhu) nezávisle na sebe s použitím štandardného protokolu. Prípadné rozpory boli vyriešené diskusiu a hľadanie konsenzu. Nasledujúce dátové prvky boli nadobudnuté z každej štúdie: prvý autor, rok vydania, doba zberu, rasy, Počet pacienta (muž /žena), tumor etapa techniky detekcie, klasifikácia pozitívne, pozitívne sadzieb, pomerov nebezpečnosti THP (h) a 95% intervaly spoľahlivosti (CIS).

hodín a 95% CI [9] boli použité pre kombináciu ako efektívnej hodnoty. Ak sú obaja surový a nastavenie hodín a ich 95% CI boli hlásené v článkoch sme použili tie bývalej. Keď sa tieto premenné neboli výslovne uvedené, štatistická metóda vyvinutá Parmar et al [10] bola použitá na nepriamo odhadnúť pomer rizika z Cox regresnej analýzy a P
hodnoty z log-rank testy.

hodnotenie kvality

kvalita Štúdia bola hodnotená nezávisle na sebe dva bádateľov (Peng a Zhu) pomocou preddefinované formulára De Graeff [11] a MJM Gooden [12]. Reporting odporúčania pre nádorový marker prognostické štúdie (Poznámka) bol upravený z práce Hayes [13] a McShane [14]. Stručne povedané, boli zahrnuté nasledujúce kritériá: či (1) štúdie hlásené kritériá pre zaradenie a vylúčenie; (2) študijné údaje boli do budúcnosti, či spätne zhromaždili; (3) pacienti a nádorové charakteristiky boli dostatočne opísané; (4) metóda používaná na meranie MET amplifikácie alebo expresie bola dostatočne opísané; (5) bola poskytnutá počiatočný bod a koncový bod štúdie; (6) následná doba pacientov v štúdii bol opísaný; (7) V priebehu štúdie sa, koľko pacientov stratené zo sledovania a percentuálny podiel by mal byť nižší ako 10%. Štúdie s celkovým skóre 8 boli považované vykazujú najvyššiu kvalitu štúdia, zatiaľ čo nulovej skóre uvedená najnižšiu kvalitu štúdia.

Štatistická analýza

Vplyv združenia bola odhadnutá ako HR s zodpovedajúci 95% interval spoľahlivosti. Meta-analýzy sa zvyčajne vykonáva s prirodzený logaritmus vysokého a štandardné chyby, aby sa rozsah HRS symetrické. Po transformácii log, HR 0 stáva mínus nekonečno, HR z 1 stane 0 a HR nekonečna zostane nekonečno. Po prvé, model pevné účinok bol použitý pre výpočet zdieľaná hodín. Keby existovala významná heterogenita naprieč štúdiami, bol zvolený model, random-efekt. Existencia heterogénnosť medzi štúdií bola hodnotená pomocou Dersimonian a Lairdův Q testu [15]. Aj
^{2 bol použitý pre kvantifikáciu heterogenity; Toto opatrenie opisuje percento pozorovanej medzi priebehu štúdie variability pripadajúca na heterogénnosť nie náhodou. Aj
2 nadobúda hodnoty od 0% do 100%. Od I
2 hodnota >. 50% bol považovaný za podstatný heterogénnosť medzi štúdiami [16]}

Podľa konvencie, pozorovaná HR > 1 znamenala horšie prežitie pre skupina s kladným MET výrazom. Tento vplyv sa stretli na prežitie bola považovaná za štatisticky významné v prípade, že 95% interval spoľahlivosti pre celkovú HR neprekrýva 1.

V tejto meta-analýzy, skóre viac ako 5 bola definovaná ako vysoko kvalitný štúdie a ďalšie boli nízke kvalitatívne štúdie podľa toho. Štúdie boli tiež rozdelené do 2 skupín podľa veľkosti vzorky (menej ako 100 a ≥100). Meta-regresnej analýzy považované skóre kvality a veľkosti vzorky (kontinuálne premenné). Tiež sme vykonali kumulatívne meta-analýzu s cieľom posúdiť vývoj pozorovaných účinkov v priebehu času.

Publikácie zaujatosť bola hodnotená pomocou obrátený lievik sprisahania a Egger testom [17]. Ak by došlo publikácia zaujatosť, neparametrické metódy "čalúnenie a výplne" bol použitý k úprave našu analýzu. Všetky analýzy boli vykonané za použitia softvéru Stat (verzia 11.0). Všetko P
hodnoty boli obojstranné a hladina významnosti bola 0,05.

Výsledky

výber Študijné a charakteristiky

Úplne 422 články boli identifikované z elektronického databáz, z ktorých 40 štúdií potenciálne vzťahujúce sa k nášmu problému. Nakoniec štrnásť články boli zahrnuté meta-analýzy v súlade s výberovými kritériami [18] (obr. 1) - [31]. Tieto týkalo rôznych kohorty pacientov publikovaných v rokoch 1998 a 2012. Celkový počet zaradených pacientov štúdie bolo 2258, v rozmedzí od 35 do 544 pacientov za štúdium. Tam bolo 5 perspektívne štúdie [19], [25], [26], [29], [30] a 9 retrospektívnej štúdie [18], [20] - [24], [28], [31], [32 ]. Tabuľka 1 zhŕňa vlastnosti všetkých začlenenie štúdií. Jedenásť dotknuté pacientov všetkých fázach (I-IV) štúdie, 2 pre II-IV etáp [23], [25] a jedno pre štádia II-III [20]. Medzi 14 štúdií, 10 štúdie (1.851 pacientov, 82%) boli vykonávané v ázijskej populácie, a zvyšné 4 štúdie (407 pacientov, 18%) bolo v západných populáciách [20], [26], [30], [31 .]

Spôsoby, ako zistiť status trhového súčasťou IHC (n = 8) [21], [25] - [31], qPCR (n = 4) [20], [22], [23], [31], RT-PCR (n = 1) [19], Sish (n = 1) [24], Southern blot (n = 1) [27] a slot blot hybridizácie analýzy (n = 1) [18]. Pozitívne Miera zosilnenie THP, sa pohybovala od 8,3 do 82,4% u štúdií. Deväť štúdií použili metódu Met prejavu a siedmich štúdií používaných amplifikáciu génu skúmať vzťah medzi trhovom hospodárstve a prognóza pacientov s rakovinou žalúdka. Dve štúdie používajú obe metódy na stanovenie THP. Štúdia Nakajima je [27] vykonané IHC a analýzy Southern blot oddelene v rovnakej populácie, zatiaľ čo Catenacci svojej štúdii [31] použili odlišnú populáciu pre IHC a qPCR testu. Obaja z nich boli rozdelené do 2 nezávislých štúdiách meta-analýzu.

Jedenásť z 14 štúdií identifikovaných MET nadmerná expresia ako zlý prognostický faktor prežitie, zatiaľ čo žiadna správa ukázala, že to bol dobrý prognostický faktor. Sedem z týchto 14 dokumentov hlásené hodín a 95% KI, kým jedna ďalšie štúdie za predpokladu, RR a 95% interval spoľahlivosti [25] päť s krivkou prežívanie a jeden poskytnúť odhad HR bodový navyše krivky prežitia [31].

14 štúdia bola priemerná bodového hodnotenia kvality 5 z 8 (rozmedzie 3-7) s publikované v časopisoch s priemerným impact faktora 4,29 (rozsah: 1,835 až 18,372).

Meta-analýza

kombinované HRS počas 14 štúdií hodnotiacich THP zvýšenú expresiu na celkové prežitie bol 2,57 (95% CI: 1,97 - 3,35), čo naznačuje, že nadmerná expresia MET bol ukazovateľ zlou prognózou rakoviny žalúdka (obr. 2). Značná heterogenita bola pozorovaná medzi štúdiami ( I
^{2 = 49,7%, P
= 0,013). Pre analýzy podskupina, nebol zistený žiadny významný heterogenita medzi štúdií s vysokou kvalitou (kvalita score≥5) alebo s veľkou veľkosťou vzorky (vzorka size≥100), čo zodpovedá kombinovanej hodinách 2,18 (1,76, 2,70) a 2,35 (1,93, 2,87 ), v danom poradí. Pre analýzy podskupín na základe rasy a štádiom nádoru, všetky výsledky sú o tom, že nadmerná expresia MET mal významný zlý vplyv na prežitie (obr. 3).}

analýza ukázala, že Vplyv odstránenie akýkoľvek výskum by nemalo spôsobiť významnú zmenu vo výsledkoch. Kumulatívnym meta-analýzy, účinok nadmernej expresie Met nebol zmenený cez čas (doplnenie obr. 1). Analýza citlivosti okrem štúdií, z ktorých HRS (95% CI) bola odhadnutá z kriviek prežívania neovplyvnilo asociácie (HR = 1,83, 95% CI: 1.51-2.21, P Hotel < 0,001) .

publikácia bias

v prípade publikácie skreslenia odhadu, sme pozorovali vizuálne a štatisticky významné asymetrie v závislosti na obrátenej lievika pozemku (doplnenie obr. 2) a Egger testu vo všetkých analýzach (údaje nie sú uvedené) , Avšak, po očistení o vplyv publikácia Tweedieho v lemom a spôsobe plnenia, veľkosť súvislosti medzi trhovom hospodárstve a prognóza pacientov s rakovinou žalúdka nebol podstatne zmenený, s HR 1,88 (1,40, 2,51). Testovali sme tiež publikačné zaujatosť medzi veľkých štúdiách vzoriek alebo medzi vysoko kvalitných štúdií a žiadnu významnú publikačného skreslenia boli pozorované.

Diskusia

Identifikácia prognostických faktorov umožňuje definovať vysoko rizikových skupín z pacientov, u ktorých môže byť špecifická liečba potrebná, alebo štruktúra musí byť vykonaná v kontrolovaných štúdiách [33]. V tejto štúdii predstavujeme združenú odhad prognostické hodnoty zosilnenie stretol a expresie v karcinómu žalúdka. Súčasný systematický prehľad a meta-analýza naznačuje, že nadmerná expresia MET je indikátorom zlej prognózy u pacientov s karcinómom žalúdka. Teda, inhibícia THP dráhu môže byť efektívna liečba rakoviny žalúdka.

biologická role MET môže vysvetliť jeho zlú prognózu. Existujú určité dôkazy, že MET je kľúčovou hnacou silou onkogénne transformácie definovanej podskupine rakovín. Prognóza iných typov rakoviny, ako non-malá bunka rakovina pľúc, hrubého čreva, rakoviny vaječníkov, boli hlásené tiež rakovina prsníka spojený s vysokými hladinami štatút trhového hospodárstva a /alebo HGF vyjadrenie [34]. Okrem toho niekoľko klinických štúdií preukázali klinické prínosy z inhibícia dráhy sa stretli v pacientov s rakovinou žalúdka. Prerušenie zo signálnych dráh o MET môže byť dosiahnuté použitím protilátky (Rilotumumab a MetMAb) alebo malú molekulu, orálne aktívny, inhibítory tyrozínkinázy (tivantinib) [7]. Oba prístupy majú bolo preukázané, efektívne a môže poskytnúť budúcu liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Náš výsledok nám napovie, ako vybrať vhodné pacientov s rakovinou žalúdka pre liečbu anti-Met, ktorý bude vhodnejšie a nákladovo efektívnejšie.

Tento systematický prehľad meta-analýzy bola komplikovaná otázkami heterogenity. Zistili sme signifikantné heterogenita medzi celkovými 14 štúdií a podskupiny zosilnenie a prejavu. Keď bola analýza obmedzená na vysoko kvalitné podskupine a veľké veľkosti vzorky podskupiny, heterogenita nebol detekovaný. Zdroj heterogenity môžu byť dôsledkom nízkej štúdie kvality.

Existujú niektoré ďalšie zmätočné, musia byť uvedené v tejto meta-analýzy. Meta-analýza prognostického literatúry je spojený s radom vnútorné obmedzenia, ako retrospektívna štúdia dizajnu, dostupnosti a adekvátnosti zodpovedajúce klinicko-patologické údaje a všeobecný nedostatok premenných dát prežitie [35].

Publikácie zaujatosť je spoločným záujmom meta-analýzu. nemožno získať úplné znenie oboch prác [36], [37]. Články publikované za používanie iných jazykov, ako je Venezuela [38] a čínštine [32], [39] boli vylúčené buď. Avšak, všetky z týchto piatich štúdií sú uvedené zlú prognózu prípade splnenia expresie je vysoká. Preto bude celkový účinok nezmení, keď boli zahrnuté tieto dokumenty. Štyri spôsobilé pokusy museli byť vylúčené z meta-analýzy, pretože neposkytli dostatok údajov o prežitie [40] - [43]. Medzi štyrmi vylúčených štúdií, dve z týchto štúdií neboli štatisticky významné [40], [41]. Je známe, že tento typ štúdia je menej často vydaný, alebo, ak sú s menej podrobnými výsledkami, čo je menej vyhodnotiť. V súčasnej štúdii, čalúnenie a výplne metóda bola použitá pre analýzu citlivosti publikačného skreslenie a výsledky neboli podstatne zmenené.

Techniky používané na detekciu zosilnenie splnené, a výraz by tiež vziať do úvahy. Články zapojené do tejto meta-analýzy rozložený 15 rokov od roku 1998 do roku 2012, a teda rôzne laboratórne testy boli použité pre určenie amplifikáciu génu HER2 a expresiu. Tieto rozdiely v metodike možno vidieť z širokej škály amplifikácie Met (l, 8,3 až 21,2%) a expresie pozitivity (26-82,4%) v tejto štúdii. Vzhľadom na to, že optimálna prahová hodnota nebola definovaná, cut-off definuje rakovinou žalúdka sa o štatút trhového prejavu a amplifikácie génu je ľubovoľná, ktorý by mohol produkovať skreslenie. Existuje niekoľko dokumentov, ktoré porovnávajú súlad medzi zosilnenie génovej stretol a expresiu proteínu, teda žiadny konsenzus až do súčasnosti. Môžeme špekulovať, že podiel amplifikácia génu je nižšia, než je pozitívna expresia proteínu z týchto súčastí článkov. V závetrí štúdii, ako HR zosilnenie a expresiu proteínu sú pozitívne, ktorý má dobrú koreláciu medzi vysokou expresiu proteínu a amplifikácia génu [24]. Ale nebola nájdená žiadna korelácia medzi vysokou expresie proteínu sa stretol a amplifikácia génu sa stretli v štúdiu Yelena v [44]. Veľká regulácia na báze populačné štúdie by mali byť vykonané na potvrdenie výsledku. Štandardizácia FISH a IHC testovanie je preto zásadné. Cez tieto rozdiely, vyplýva z analýzy podskupín týkajúce sa skúšobnej metódy (amplifikácie alebo expresie) boli podobné ako u celkovej analýze.

Na záver je prítomný meta-analýza je prvá štúdia, ktorá systematicky odhadovať súvislosť medzi zvýšenou expresiou o THP a žalúdka prežitie rakoviny. Súčasný systematický prehľad a meta-analýza ukazuje, že nadmerná expresia MET a amplifikácia génu bol indikátorom zlej prognózy u pacientov s karcinómom žalúdka. Aby sa mohol stať užitočný prognostický faktor v klinickej praxi, sú potrebné štandardizácia FISH a IHC techniky, najmä pokiaľ ide o prah pozitivity. Okrem toho prezentovať výsledky sa musia potvrdiť primerane dobre riešený prospektívnej štúdii s vhodným multivariačný analýzy s prihliadnutím ku klasickej dobre definované prognostické faktory pre prežitie u pacientov s rakovinou žalúdka.

Podporné informácie
obrázok S1. .
Analýza vplyv na účinok MET nadmernej expresie
doi: 10,1371 /journal.pone.0084502.s001
(DOCX)
Obrázok S2.
Lievik pozemky pre publikačného skreslenia odhadovanie
doi :. 10,1371 /journal.pone.0084502.s002
(DOCX)
Kontrolné S1.
PRISMA kontrolný zoznam
doi :. 10,1371 /journal.pone.0084502.s003
(DOC)

• Ploche ONE: klinické výsledky u rakoviny žalúdka po adjuvantnej Chemoradiation využitím modulovanou intenzitou v porovnaní s trojrozmerná Konformný rádioterapie
• Ploche ONE: analýza nákladov a efektívnosti Vyhodnotenie endoskopický sledovanie pre rakoviny žalúdka pre populácie s nízkou až strednou riziko