PLOS ONE: Expressão de Proteína XPG no desenvolvimento, progressão e prognóstico de gástrico Cancer

Abstract

Fundo

grupo xeroderma pigmentoso G (XPG) desempenha um papel fundamental na prevenção de células a partir oxidativo danos no ADN. Este estudo teve como objetivo investigar a expressão da proteína XPG em tecidos gástricos diferentes e em pacientes com diversos prognósticos, proporcionando insights sobre o seu papel no desenvolvimento, progressão e prognóstico do cancro gástrico (GC).

Métodos

Um total de 176 GC, 131 tecidos não tumorais adjacentes, 53 gastrite atrófica (AG) e 49 gastrite superficial (SG) amostras foram incluídos. coloração imuno-histoquímica foi usada para detectar a expressão da proteína XPG.

Resultados

XPG expressão foi significativamente mais elevada em tecidos GC em comparação com os tecidos não tumorais adjacentes. Na sequência de doença progressiva SG → AG → GC, expressão XPG foi significativamente maior no AG e GC em comparação com SG. Análise dos parâmetros clínico-patológicos e sobrevida em pacientes GC demonstrou uma associação significativa entre o nível de expressão XPG e profundidade de invasão do tumor, tipo macroscópico, a classificação de Lauren, tabagismo, Helicobacter pylori
infecção e história familiar. Cox análise de sobrevida multivariada indicou que os pacientes com expressão positiva XPG teve significativamente maior de sobrevida global (P = 0,020, HR = 0,394, IC 95% 0,179-,866), especialmente em idosos com menos de 60 anos (p = 0,027, HR = 0,361, 95 CI% 0,147-0,888) e masculinos pacientes (p = 0,002, HR = 0,209, IC 95% 0,077-0,571).

Conclusões

Este estudo demonstrou que a expressão da proteína XPG estava relacionada com a desenvolvimento, progressão e prognóstico da GC, e pode, portanto, servir como um potencial biomarcador para o diagnóstico e prognóstico

Citation:. Deng N, Liu Jw, Sun Lp, Xu Q, Duan ZP, Dong NN, et al . (2014) Expressão de Proteína XPG no desenvolvimento, progressão e prognóstico do câncer gástrico. PLoS ONE 9 (9): e108704. doi: 10.1371 /journal.pone.0108704

editor: Kapil Mehta, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 29 de março de 2014; Aceito: 01 de setembro de 2014; Publicação: 30 de setembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Deng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho é apoiado por subsídios da Chave Programa Nacional de Pesquisa Básica da China (973 Programa ref não 2010CB529304.), E da Fundação de Ciência e Tecnologia na província de Liaoning (rEF 2011225002.). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico (CG) é o quarto câncer mais comum do mundo e a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer [1]. Apesar dos recentes avanços no diagnóstico e terapia de GC, a sua incidência e mortalidade associadas continuam relativamente elevadas [2]. Os fatores de risco para GC incluem predisposição genética, Helicobacter pylori
e fatores de dieta e estilo de vida, etc, que podem afetar o desenvolvimento, progressão e prognóstico da GC.

DNA celular é constantemente em risco de danos por estímulos endógenos e exógenos, que conduz a um equilíbrio dinâmico entre o dano e reparação. Um desequilíbrio entre os danos e reparação do ADN contribui para a iniciação de cancro [3]. dano oxidativo ao DNA pode levar a defeitos de transcrição, e à duplicação, mutação e instabilidade genômica, que por sua vez pode levar à disfunção celular [4]. capacidade de reparação de ADN, portanto, desempenha um papel essencial na manutenção das funções fisiológicas normais de células. O sistema de reparo do DNA consiste de reparação por excisão de nucleotídeos (NER), reparo de excisão de base e reparação mistmach. monitores de NER e reparação de uma variedade de danos de ADN, tais como dímeros induzida por ultravioleta ciclobutano pirimidina, adutos volumosos e ligações cruzadas de DNA [5], [6], [7]. O processo envolve várias enzimas, incluindo o grupo de reparação da excisão-complementando cruz (ERCC) 1, XPD (ERCC2), XPF (ERCC4), XPG (ERCC5), XPC e ERCC6 (Cockayne proteína síndrome B) [8]. Sugeriu-se que a instabilidade genómica está envolvido na iniciação do tumor, e mutações múltiplas etapas ocorrem ao longo da vida [9]. NER é um sistema versátil capaz de reparar danos de ADN múltiplas causadas por instabilidade genética, e assim desempenha um papel importante na formação precoce de tumores.

xeroderma pigmentoso grupo L (XPG) é uma nuclease específica pertencente a estrutura- a família Fen1, que é codificada pelo ERCC5
(reparo de excisão grupo 5 cross-complementando) [10], [11], [12]. XPG é um membro indispensável da via NER responsável pelo "excisão de danos no DNA 3 em mamíferos [13]. Investigações recentes têm-se centrado sobre a associação entre XPG e sensibilidade quimioterápico. No entanto, poucos estudos detectaram a expressão da proteína XPG em tecidos e tumores normais. Embora os estudos anteriores tenham sido executadas no sangue periférico ou linhas de células metastáticas, sem considerar os perfis de expressão nos tecidos emparelhados. Além disso, nenhum estudo até à data tem investigado a expressão de XPG no cancro por coloração imuno-histoquímica, especialmente em GC, gastrite atrófica (AG) e gastrite superficial (SG), ea associação entre a expressão XPG e o comportamento biológico e prognóstico de restos GC em grande parte desconhecida.

no presente estudo, detectamos XPG níveis de expressão de proteína em tecidos de pacientes com doenças gástricas diferentes por coloração imuno-histoquímica, e explorou seus perfis de expressão na sequência de doença SG → AG → GC. Nós também investigou as relações entre a expressão da proteína XPG e os parâmetros clínico e sobrevivência em pacientes GC, para lançar luz sobre os possíveis papéis de XPG no desenvolvimento, progressão e prognóstico da GC.

Materiais e Métodos

pacientes e amostras de tecido

um total de 278 pacientes foram inscritos no Departamento de Oncologia cirúrgica do primeiro Hospital Afiliado da China Medical University e de indivíduos que participaram de um programa de saúde-check envolvendo gastroscopia para triagem GC em hospitais localizados em Zhuanghe e Shenyang na província de Liaoning, China, entre 2008 e 2011. As amostras de tecido foram obtidas de 176 pacientes com diagnóstico histológico de GC (incluindo tecidos não tumorais adjacentes acopladas de 131 casos), 49 pacientes com SG e 53 pacientes com AG. Os pacientes que (i) tiveram tumores malignos sincrônicos ou metacrônicos, (ii) doença XP, ou (iii) submetidos à radioterapia ou quimioterapia pré-operatória foram excluídos deste estudo. Follow-up foi concluída em agosto de 2013. Todos os pacientes foram submetidos à endoscopia biópsia da mucosa gástrica. biópsias foram embebidas em parafina e corados com hematoxilina e eosina para diagnóstico histológico, que foi realizado por dois patologistas experientes. Não houve diferenças significativas entre o GC, SG, AG e grupos não-tumorais adjacentes em termos de composição sexo ou idade ( P
= 0.330 e P
= 0,431, respectivamente) (Tabela 1). Os pacientes foram cirurgicamente encenado de acordo com o atual sistema de classificação de Borrmann. Os resultados histológicos foi determinado com base nos critérios da Organização Mundial de Saúde, e os tumores foram encenado usando a 7ª edição do sistema de estadiamento TNM da União Internacional Contra o Câncer (UICC) /Comité Misto Americana do Câncer (AJCC) (2010), com base em exame patológico pós-operatório. Um total de 176 pacientes foram confirmados histologicamente com adenocarcinoma gástrico; maioria dos casos poderiam ser classificados de acordo com a classificação de Lauren, mas 17 não podia. Entre os 176 casos de GC, 63 eram do tipo intestinal, 96 eram do tipo difuso e 17 eram do tipo misto. História de beber foi definida como uma média álcool ingestão diária ≥50 g e continuou ≥1 ano. O fim do tempo de seguimento é agosto de 2013. Em 176 casos, os pacientes, 169 processos findos informações de acompanhamento e tempo de seguimento variou de 22 meses para 38 meses. 41 dos 169 pacientes (24,3%) com câncer gástrico tinha morrido e o tempo de sobrevivência global mediana dos pacientes foi de 29 meses. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Instituto de Pesquisa Médica do Primeiro Hospital Afiliado da China Medical University. consentimentos informados por escrito foram obtidas dos participantes. histórias médicas (incluindo idade, sexo, tabagismo e consumo de álcool) foram obtidos por questionário e os registros foram informatizadas.

Imunohistoquímica

fixado em formalina, tecidos embebidos em parafina foram cortados em 4- secções um de espessura e montadas em lâminas de vidro com poli-L-lisina-revestidas. Resumidamente, as lâminas foram desparafinadas em xileno, re-hidratadas numa série de álcoois graduados e lavadas em água da torneira. As secções de tecido foram incubadas em tampão de citrato de sódio em ebulição (pH 6,0) durante 100 s em uma panela de pressão de vapor para recuperação de antigénios. A peroxidase endógena foi bloqueada utilizando peróxido de hidrogénio a 3% durante 10 min, e as secções foram então lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS), pH 7,4. colagénio do tecido foi bloqueada para evitar a ligação não específica pela adição de soro de cabra normal a 10%, a 37 ° C durante 10 min. O anticorpo policlonal anti-XPG (AB-99248, 1:300 diluição; Abcam, Cambridge, Reino Unido) foi usado como o anticorpo primário para detectar a expressão da proteína XPG, e incubou-se durante 4 ° C durante a noite. Após lavagem três vezes com PBS durante 5 minutos cada, as secções foram incubadas com anticorpo biotinilado secundário (anticorpo de cabra anti-coelho, Maixin Inc., Fujian, China) e peroxidase de estreptavidina-biotina, durante 10 minutos cada, a 37 ° C. As lâminas foram então lavadas em PBS e coradas com tetracloridrato de 3, 3-diaminobenzidina e contrastadas com hematoxilina. Finalmente, as secções foram desidratadas e montadas. Os anticorpos primários foram substituídos com tampão PBS como um controlo negativo.

Avaliação da imuno-histoquímica

A imunofenotipagem foram avaliadas e pontuadas independentemente por dois investigadores que estavam cegos para as características clinicopatológicas dos pacientes. positividade nuclear para a proteína XPG foi avaliada utilizando um critério de pontuação semi-quantitativa com base na intensidade de coloração (0, nenhuma coloração; 1, coloração castanho claro; 2, coloração castanha, e 3, de coloração marrom pesado) e proporção de células epiteliais manchadas ( 0, ≤5%; 1, 5-25%; 2, 25-50%; 3, 50-75%; e 4, ≥75%). intensidade da coloração foi medida nos locais do antro do estômago e glândula gástrica corpo. A positividade percentagem de células epiteliais e intensidade de coloração foram então multiplicadas para gerar uma pontuação imunorreactividade (SI) para cada espécime [14]. A expressão foi classificada como: negativo (-), pontuação = 0; expressão fraca (+), pontuação = 1-4; expressão moderada (++), pontuação = 5-8; e expressão forte (+++), score = 9-12.

A análise estatística

A análise estatística foi realizada usando SPSS (16.0) software estatístico (SPSS, Chicago, IL, EUA). Testes não-paramétricos foram utilizados para analisar as diferenças na expressão XPG na sequência SG-AG-GC, e as diferenças entre GC e tecidos não tumorais adjacentes. Correlações entre os fatores clínico-patológicos ea expressão XPG foram analisados ​​pelo χ ^{2 ou teste de probabilidade exato de Fisher. A análise de sobrevida foi realizada utilizando as curvas de Kaplan-Meier e as diferenças entre os grupos foram analisadas pelo teste de log-rank. A análise de regressão de Cox foi realizada para análise multivariada. Bicaudal P
valores. ≪ 0,05 foram considerados estatisticamente significativos}

Resultados

A expressão da proteína XPG no câncer gástrico e não-tecidos tumor

XPG imunocoloração demonstrou uma localização predominantemente nuclear (Figuras 1 e 2). Na progressão de doenças gástricas, houve diferenças significativas nos níveis de expressão XPG entre AG e SG ( P1 Art < 0,001), e entre GC e SG ( P2
= 0,031). XPG expressão foi significativamente mais elevada no GA e GC em relação ao GS, respectivamente (teste de Mann-Whitney U-test, Tabela 2). Além disso, verificou-se os níveis de expressão de XPG em GC foram significativamente maiores do que em tecidos não tumorais adjacentes (p < 0,001). Ao mesmo tempo, nós classificados tecidos não tumorais adjacentes em 41 casos AG e 88 casos SG. Os resultados sugerem que a expressão XPG foi significativamente maior em GC do que seus tecidos SG adjacentes (P < 0,001); não foi observada associação significativa entre GC e seus tecidos adjacentes AG (P = 0,244). A relação de expressão XPG nas amostras de tecido adjacente e acoplado GC foram apresentados na Tabela 3.

Associações entre coloração XPG e as características clinicopatológicas

Nós analisadas as associações entre a expressão XPG e vários parâmetros clínico usando Mann-Whitney U-testes (Tabela 4). expressão em XPG-tipo intestinal GC (98,4%) foi significativamente mais elevada do que no tipo difuso-GC. Os níveis de expressão XPG também foram significativamente correlacionados com o consumo ( P
= 0,031) (75,0%), profundidade de invasão tumoral (fase pT, P
= 0,012), tipo macroscópica ( P
= 0,032) (Tabela 4), H. pylori
estado de infecção ( P
= 0,039) e história familiar de câncer ( P
= 0,019) (Tabela S1). expressão alta XPG foi observado em pacientes que bebiam, casos T4, tipo intestinal GC, H. pylori
infecção positivo, e os grupos de história positiva da família. No entanto, não houve correlação significativa entre a expressão XPG e classificação Borrmann, estágio TNM, metástases em linfonodos, padrão de crescimento ou invasão linfática (Tabela 4).

Relação entre a expressão XPG e sobrevida global em pacientes com GC

Foi investigada a relação entre a expressão XPG e sobrevivência em pacientes com GC. De acordo com a análise de sobrevida univariada, o nível de XPG expressão não foi um fator prognóstico independente ( P
= 0,491), enquanto o tipo macroscópica ( P
= 0,002), estadiamento TNM ( P Art < 0,001), metástase ganglionar ( P Art < 0,001), e profundidade da invasão ( P Art < 0,001) foram fatores prognósticos significativos (Tabela 1). Porque estágio TNM já incluiu informações sobre metástase linfática ea profundidade da invasão, foi realizada a análise multivariada pelo modelo de riscos proporcionais de Cox ajustado por sexo, idade, estágio TNM e tipo macroscópico. Curiosamente, os resultados indicaram que o nível de expressão XPG foi um fator prognóstico independente ( P
= 0,020, HR = 0,394, IC 95% ,179-,866). Paciente com expressão positiva tiveram uma sobrevida mais longa. Estratificamos os pacientes de acordo com idade e sexo para elucidar relação mais detalhada entre XPG e prognóstico GC. análise de estratificação sugeriu pacientes com idade inferior a 60 anos, que tinham expressão XPG positivo foi significativamente mais favorável em termos de sobrevivência do que os pacientes com expressão XPG negativo (Figura S1); expressão XPG foi fator de proteção não importa análise de sobrevivência ou modelo de riscos proporcionais de Cox (P = 0,021, HR = 0,373, IC 95% 0,154-0,901; P = 0,021, HR = 0,361, IC 95% 0,147-0,888 respectivamente) univariada, e pacientes do sexo masculino com expressão XPG positiva tiveram sobrevida global significativamente favorável (P = 0,021, HR = 0,373, IC 95% 0,154-0,901) (Tabela 5).

Discussão

no estudo atual, foi detectada expressão da proteína XPG em tecidos de pacientes com SG, AG e CG, e nos tecidos não tumorais adjacentes, por coloração imuno-histoquímica. Além disso, investigamos as relações entre a expressão da proteína XPG e os parâmetros clínico e sobrevivência em pacientes GC, para fornecer insights sobre seus papéis no desenvolvimento, progressão e prognóstico da GC. Para o nosso melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro relatório de uma relação entre a expressão XPG proteína e o desenvolvimento, progressão e prognóstico da GC.

Uma variedade de mecanismos subjacentes podem influenciar a expressão de XPG, incluindo ERCC5
mutação do gene, a regulação da transcrição e da tradução, degradação da proteína e metilação do promotor [15]. A regulação fisiológica da expressão XPG requer estimulação externa de danos no ADN. Por exemplo, danos no ADN induzida por UVC podem sobre-regular a expressão XPG [16]. Em indivíduos normais dano ao DNA é rara, e o gene de reparo de DNA ERCC5
é, portanto, expresso em níveis baixos. No entanto, vários tipos de carcinogénios ambientais e produtos metabólicos endógenos podem causar danos no ADN, aumentando assim a actividade de reparação de ADN das células e a actividade de transcrição e tradução [17]. O presente estudo explorou o perfil de expressão de proteína XPG na sequência de doença SG → AG → GC e encontrou expressão XPG em SG foi relativamente menor que GC e AG. Os resultados indicaram que a proteína XPG foi induzida e activada durante o processo de carcinogénese, corrigindo assim o ADN danificado e a manutenção da integridade do genoma. XPG foi regulado para cima em tecidos GC, revelando um papel potencial para a proteína XPG como um biomarcador para prever o risco de GC e suas lesões pré-cancerosas. Poucos estudos até à data têm relatado sobre as relações entre a expressão XPG proteína e outros tipos de câncer, e os resultados diferiram dos nossos achados. Por exemplo, Cheng et al. expressão observaram uma baixa XPG em leucócitos do sangue periférico em pacientes com pulmão, cabeça e pescoço, e cancros da mama [18], [19], [20], [21], [22], [23]. XPG era deficiente ou reprimidos no carcinoma do testículo e câncer de mama [9], [24]. As conclusões controversas destes diferentes estudos pode resultar das diversas características biológicas dos tumores estudados, ou de diferenças nos métodos de detecção e tamanhos de amostra. Novas investigações em grande escala de expressão XPG em diferentes tipos de câncer são necessários para confirmar o seu papel.

Nós investigamos ainda mais as relações entre a expressão XPG e os parâmetros clínico incluindo estágio TNM, profundidade de invasão, metástase nodal, tipo macroscópico, linfa invasão de vasos e padrão de crescimento. Os resultados sugerem que a expressão da proteína XPG foi associada com profundidade de invasão e tipo macroscópica; Invasão de células cancerosas no tecido adjacente subseroso e mais tipo macroscópica avançada foram os dois fatores-chave com grandes impactos sobre a progressão da doença. Estudos anteriores relataram que a superexpressão de genes de reparo do DNA foi positivamente relacionada com a invasão mais profunda e uma classificação mais desenvolvida do GC. Ganzinelli M et al. sugerido que a transformação maligna foi associada com a regulação positiva dos genes envolvidos na reparação do ADN genómico e manter a estabilidade [25]. Sugeriu-se que a hipoxia longo prazo e a inflamação no microambiente tecido pode ser responsável por induzir danos no ADN [26]. Além disso, tem sido relatado que os genes XPG foram significativamente menos expresso no estádio III do que na fase I carcinoma dos ovários [25]. Liu et al. sugeriram que os níveis de expressão de mRNA ERCC1 foi correlacionada com a idade, com alta expressão ERCC1 sendo mais comum em pacientes mais jovens [27]. Os diferentes resultados de diversas investigações podem resultar de diferentes tipos de câncer, etnias, tamanhos de amostra e fatores ambientais. Nossos resultados indicam que a expressão forte foi frequentemente detectado em T4 e câncer avançado. Considerando XPG foi menos expressos no tipo difuso GC do que no tipo intestinal GC, as células cancerosas pouco diferenciados podem não ter a capacidade de gerar XPG, que foi responsável pela reparação dos tecidos. -Tipo difuso GC pode, portanto, ter um pior prognóstico. A evidência acima indica que a expressão XPG foi positivamente associado com uma série de parâmetros clínico que refletem o desenvolvimento GC, e podem, portanto, desempenhar um papel importante na iniciação e progressão da GC e servir como um biomarcador para o desenvolvimento GC, prevendo atividades biológicas e grau de progressão. Além disso, XPG superexpressão também foi associada à história familiar, H. pylori
infecção e beber. O consumo de álcool e H. pylori
pode induzir dano oxidativo, assim, a expressão maior de proteínas de reparação do ADN, tais como XPG. XPG foi mais expressos em pacientes com história familiar de câncer, o que sugere que ele também pode ser um biomarcador genético de câncer.

Nós investigamos ainda mais as relações entre a expressão XPG e sobrevida global. Houve uma associação significativa entre a expressão da proteína XPG e GC prognóstico na análise multivariada, especialmente em pacientes com idade inferior a 60 anos. Os níveis de expressão de proteína positivos XPG poderia prever maior sobrevida de acordo com o presente estudo. Da mesma forma, a alta expressão de proteínas da família de reparação do ADN, tais como ERCC1
, previu sobrevida global em comparação com a expressão ERCC1 baixo [27]. expressão alta XPG foi associada com maior sobrevida em pacientes com câncer de ovário [28]. Em termos de níveis de mRNA, altos níveis de mRNA XPG foram um fator independente de prognóstico prevendo maior sobrevida em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células e sarcoma [29], [30]. Em contraste, XPG foi recentemente relatado para ter valor prognóstico no câncer de ovário; baixa expressão XPG previu maior sobrevida [31], de acordo com os nossos resultados atuais. baixos níveis de expressão de alguns genes para proteínas da família de reparação do ADN, tais como ERCC1
, foram relatados para prever a sobrevida mais livre de recidiva e sobrevida global de GC. expressão XPF alta foi relacionada com a progressão precoce; pacientes com alta expressão de XPF tiveram sobrevida livre de progressão mais curto do que os pacientes com expressão XPF baixo [32]. Liu et al. demonstraram que pacientes com baixos níveis de expressão de mRNA ERCC1 teve maior tempo de sobrevida livre de recidiva e globais do que os pacientes com níveis elevados de ERCC1. Diferentes tipos de cânceres têm mecanismos distintos de carcinogênese e seu controle, portanto, difere entre diferentes populações. O papel prognóstico do XPG é, portanto, também é provável que variam entre os diferentes tipos de cânceres. Além disso, a expressão XPG pode ser influenciada por vários fatores, e novas investigações multicêntricos de grande escala com um longo follow-up são necessários para esclarecer a relevância de XPG no prognóstico do câncer. No entanto, a expressão XPG parece ter um potencial valor prognóstico em GC, especialmente em pacientes com idade inferior a 60 anos, embora mais estudos são necessários para esclarecer os mecanismos subjacentes.

Em conclusão, demonstramos pela primeira vez que XPG a expressão da proteína foi significativamente maior em GC do que os tecidos não tumorais, e significativamente maior em AG e CG que em SG na sequência de doença SG → AG → GC. O nível de expressão XPG também foi significativamente associada com profundidade de invasão do tumor, tipo macroscópico, a classificação de Lauren, tabagismo, H. pylori
infecção e história familiar de câncer. A análise multivariada indicou que os pacientes com expressão positiva XPG teve sobrevida global mais significativa, especialmente em pacientes com menos de 60 anos. Os nossos resultados sugerem que a expressão da proteína XPG está relacionada com o desenvolvimento, progressão e prognóstico de GC, e pode, portanto, servir como um biomarcador potencial para o diagnóstico e o prognóstico desta doença.

Apoiando informação
Figura S1.
A, correlação de expressão XPG com curvas de sobrevida de pacientes com câncer gástrico por análise de sobrevida univariada; B, a correlação de expressão XPG com curvas de sobrevida de pacientes com menos de 60 anos de câncer gástrico por análise de sobrevida univariada; C, a correlação de expressão XPG com curvas de sobrevida de pacientes olderer de 60 anos no câncer gástrico por análise de sobrevida univariada
doi:. 10.1371 /journal.pone.0108704.s001
(TIF)
Tabela S1. características
basais da população do estudo e expressão de XPG
doi: 10.1371. /journal.pone.0108704.s002
(DOC)

• PLOS ONE: Mecanismos de GOLPH3 Associated com a progressão do câncer gástrico: Estudo Preliminar
• PLOS ONE: antraquinona G503 induz a apoptose em células de cancro gástrico através da via mitocondrial