Plos ONE: Zvišane Plasma D-Dimerne Ravni Povezal z dolgoročno preživetje želodčnega raka bolnikov

Povzetek

Ozadje

Povečanje dokazov je navedeno v plazmi D-dimer se lahko šteje kot označevalec v raka, pa je njena vloga pri raku želodca je še vedno v veliki meri neznan.

Metode

Plazma ravni D-dimer so bile izmerjene z encimskoimunske fluorescentne imunski in ocenila sprejemnik deluje značilne (ROC) krivulje za peritonealno širjenje raka želodca in zdravih osebah. (OS) karakteristike celotnega preživetja je bila določena z analizami Kaplan-Meier in Cox regresija.

Rezultati

povprečje ravni D-dimernih plazmi pri bolnikih z rakom želodca je bila bistveno višja od zdrav subjekti. Spearman Korelacijska analiza je pokazala, da je raven D-dimer plazmi povezana z globino invazije, bezgavkah metastaze, peritonealne razširjanje, oddaljenih metastaz, velikost tumorja in stopnji TNM. Stopnja D-dimer plazme je 2,20 ± 1,51 ug /ml pri bolnikih razširjanja peritonealno in 1,01 ± 0,79 ug /ml pri bolnikih razširjanja brez peritonealno (P < 0,001). Poleg tega je bila povprečna plazemska koncentracija D-dimer pri bolnikih, ki živi na zaključnem nadaljnje vrednotenje 0,79 ± 0,72 mg /ml, kar je bistveno nižje od zneskov, določenih za umrle bolnikov (1,36 ± 1,13 g /ml) (P < 0,001). AUC D-dimera je 0.833 (95% IZ: 0,780-0,885). Na presečni vrednosti 1.465 pg /ml, je bilo merjenje D-dimer občutljivost 78.00%, na specifičnost 83.76% in točnost 82.59%. Mediana OS je bila 48.10 mesecev (95% interval zaupanja: 43,88-52,31) pri bolnikih z plazemske D-dimernih manj kot 1,465 g /ml in 22.39 mesece (95% IZ: 16,95-27,82) pri bolnikih z plazmi D-dimer ravni presega 1,465 g /ml (log-rang test, P < 0,001). Pomembno je, da so bile plazemske D-dimer ravni presegajo 1.465 g /ml značilno povezana s slabim OS, kot je določeno z multivariatno Cox regresijsko analizo (razmerje tveganja [HR] 2,28; 95% IZ: 1,36-3,81; P = 0,002) <. br>

sklepi

Plazma ravni D-dimer se poveča pri bolnikih z rakom želodca in je lahko dragocen biomarkerjev za peritonealno razširjanju z visokimi D-dimer ravni napovedujejo slabe rezultate za bolnike z rakom želodca.

Navedba: Liu L, Zhang X Yan B Gu Q Zhang X Jiao J, et al. (2014) Zvišane Plasma D-Dimerne Ravni Povezal z dolgoročno preživetje želodčne bolnikih z rakom. PLoS ONE 9 (3): e90547. doi: 10,1371 /journal.pone.0090547

urednik: Christina Lynn Addison, Ottawa Hospital Research Institute, Kanada

Prejeto: 7. oktober 2013; Sprejeto: 3. februar, 2014; Objavljeno: 11. marec 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. To delo je podprl Nacionalni Natural Science Foundation Kitajske (subvencije 81102693 in 81102565). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je četrta najbolj razširjena raka maligne po vsem svetu in je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka [1]. Skoraj dve tretjini primerov se pojavljajo v državah v razvoju s 42% primerov iz Kitajske [2]. Epidemiološke študije so pokazale, da je v zadnjih letih, poleg znanih dejavnikov tveganja, kot so genetske mutacije, uživanja hrane, tobaka in Helicobacter pylori
(HP) okužbe, posledično atrofični gastritis so se tudi šteje kot primarni dejavnik tveganja za raka želodca, ki je bila prej misel kot predrakavih sprememb. V zadnjih letih se je razmerje med atrofični gastritis in rakom želodca je nadalje potrdila skupina retrospektivnih študij [3] - [4]

Pogosto postavljena diagnoza v zelo pozni fazi, približno ena polovica. bolniki želodca z rakom prisotni z neresektabilno boleznijo in skoraj ena tretjina bolnikov, kažejo peritonealno razširjanje [5]. Kot peritonealno razširjanje neugodno vpliva na želodcu stopnjah preživetja raka, 5-letno preživetje za napredovalega ali metastatskega raka želodca, je le 5-20% [6] - [7]. Težko diagnosticirati pred laparoskopijo, peritonealna metastaze je ključni dejavnik za prognozo raka želodca. Računalniška tomografija (CT) in diagnostično laparoskopijo lahko tako poveča stopnjo dokončnih diagnoz, z diagnostične vrednosti teh tehnik, omejene s stroški, tveganja in neprijetnosti. Glede na te omejitve, razvoj neinvazivnih, občutljivih in specifičnih biomarkerjev, ki omogočajo odkrivanje peritonealno širjenje bi bilo koristno

so opazili motnje strjevanja krvi pri bolnikih z malignimi tumorji [8] -. [10] za približno eno -half bolnikov z maligno boleznijo. Več kot 90% bolnikov z metastatskim poškodb, ki se kaže z anomalijami v strjevanja krvi in ​​/ali raztapljanje, vključno antitrombina-III (AT-III) kompleksov, fibrinopeptidov A (FPA) in D-dimer [11]. Povečana stopnja tromboze je bila prvič dokumentirana pri bolnikih z rakom prebavil v 1960. Nedavna študija dvainpetdeset bolnikov z rakom želodca je pokazala povečane stopnje trombin-antitrombin (TAT) kompleksna in trombin aktivirati fibrinoliza zaviralca (Tafi) [12], s povečano stopnjo D-dimera v stageIV bolnikih z rakom želodca. V študiji 1178 bolnikov v obdobju dveh let, Ay et al. ugotovljeno, da je v podskupini 50 bolnikov z rakom želodca, zvišane vrednosti D-dimer plazmi so bili povezani z zmanjšanim preživetjem in so pomemben dejavnik tveganja za umrljivost [13]. V študiji 110 bolnikov z adenokarcinomom želodca. Kwon sod. ugotovili, da D-dimer ravni povezana z globino invazije, klinični fazi in limfni vpletenosti bezgavk pri bolnikih z operabilnim rakom želodca [14].

Kot razgradnje izdelka fibrina, D-dimer je bil izdelan ko navzkrižno povezana fibrin je razgradi stranski plazmin inducirane fibrinolitične aktivnosti (sl. 1). Raziskovalci so pred kratkim poročali, da lahko D-dimer ne vplivajo le na mobilnih signalizacijskih sistemov, spodbujajo celično proliferacijo in inducira angiogensis [15], pa tudi spodbujajo celično adhezijo tumorskih celic na endotelijskih celicah, vpliva trombociti in ekstracelularni matriks (ECM), in končno povzroči rast in širjenje tumorjev [16] (sl. 1).

Te ugotovitve kažejo, da je lahko pregled ravni D-dimernih plazmi koristno Predvidevanje marker za peritonealno širjenje raka želodca. Kolikor nam je znano, ni bila zabeležena dolgoročna študija o pridružitvi med ravnmi D-dimernih plazmi in raka želodca preživetje bolnikov. Poleg tega, diagnostična zmogljivost ravni D-dimernih plazme za peritonealno širjenje raka želodca prav tako ni bilo raziskano. V tem trenutne študije, so bile določene plazemske D-dimer pri bolnikih z rakom želodca in zdravih kontrol, obravnavali diagnostična zmogljivost za encimsko-fluorescenčne imuno za D-dimer ravni za določitev peritonealno razširjanje. Plasma D-dimer ravni so povezana tudi s stopnjo preživetja dolgotrajnih bolnikov z rakom želodca

Materiali in metode

1.1. Bolniki

247 bolnikov s patološko dokazano želodca sprejemno raka zdravljenje v bolnišnici Changzheng, druge vojaške Medical University, Šanghaj, Kitajska med januarjem 2002 in januarjem 2004 je bilo zaposlenih za te študije. 168 bolnikov doživelo korenito želodca, 46 bolnikov je doživel paliativno želodca in 23 bolnikov, zdravljenih z raziskovalnim laparotomijo, po operaciji 50 bolnikov s peritonealno razširjanja so patološko preveriti.

napredovanja bolezni pri bolnikih GC je razvrščena na smernice v sedma izdaja Skupnega odbora ameriškega [17]. Upravičenost želodca bolnikov z rakom, ki se vključijo v tej študiji, so naslednje zahteve: 1), bolniki so bili vsaj 18 let s patološko dokazano rakom želodca; in 2) bolnikov ni prejela predhodno paliativno zdravljenje (vključno s paliativno kemoterapijo in radioterapijo). Prejšnja adjuvans (neo-adjuvans) kemoterapija pustimo če je minilo več kot 6 mesecev med koncem adjuvansa (neo-adjuvant) zdravljenje in prvim ponovitve. Merila za izključitev iz študije vključene naslednje pogoje: 1), bolnik je noseča, v laktaciji ali plodna brez zagotavljanja ustrezne kontracepcije; 2) bolnik je imel predhodno maligno diagnoze, sočasno malignom ali sekundarni tumorji; 3) bolnik imel zgodovino tromboembolijo, družinske koagulacije, aktivnimi okužbami, aktivno diseminirano intravaskularno koagulacijo; in 4), bolnik je prejel bodisi antikoagulant in anti-agregatne terapij. V kontrolni skupini je bilo v istem časovnem obdobju vpisanih 220 starosti in spola ujemanjem zdravih prostovoljcev (brez bolezni). Povzetek podatkov iz obeh skupin je podan v tabeli 1.

Da bi ocenili napovedno vrednost ravni D-dimernih v retrospektivni študiji zgoraj opisanih podatkov iz dodatnega kohorte (n = 47) bolnikov z GC od januarja 2011 do julija 2011 v isti bolnišnici je naprej zbirajo in analizirajo.

protokol študije je odobril odbor kitajskega etiko človeških virov na druge vojaške Medical University. Pisna privolitev je bila pridobljena iz bolnikov in zdravih kontrolah

1.2. Spremljanje

pozorno spremljanje Podatki so bili pridobljeni s pregledi evidenc bolnišnice, stik z družinskim članom bolnikov ali pregledi Registra raka v Šanghaju. Bolniki so opazili do 31. decembra, je bil 2010. Celokupno preživetje opredeljeno kot interval med datumi kirurgijo in niti v času zadnjega spremljanja ali smrti zaradi raka želodca. Cenzuriranja pojavila pri bolnikih, ki še vedno živih ali umrlih zaradi drugih razlogov na zadnjem spremljanju

1.3. Enzyme povezana fluorescenčne imunskima Za ravni D-dimer

venskih krvnih vzorcev so bili zbrani 2 dni pred operacijo za bolnike želodca z rakom in pri fizičnem dan pregleda za zdravih prostovoljcih. stopnje D-dimer so bile izmerjene z uporabo metode fluorescentno imunsko-encimsko povezan z napravo, mini-Vidas (BIOMERIEUX SA). . Ravni D-dimer < 0,5 mg /ml, so bile obravnavane normalno

1.4: Statistične analize

Vse statistične analize smo opravili z uporabo SPSS programske opreme (različica 18.0 za Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Vse kvantitativne smo izrazili kot standardni odklon povprečne ± (SD), razen če je navedeno drugače. Kategorične spremenljivke smo izrazili kot število (odstotek). Vse kategorične spremenljivke smo analizirali z uporabo bodisi test χ2 ali natančen preizkus Fisher, kot je primerno. Razlika med želodca bolnikov z rakom in zdravih kontrolah smo analizirali s t-testom. Korelacije med parametri so bili ocenjeni v skladu z neparametrični preizkus Spearmanu. Napovedna uspešnost ravni D-dimernih za peritonealno razširjanje je bila ocenjena s pomočjo sprejemnik deluje značilno (ROC) krivulje analizo. Občutljivost, posebnosti, pozitivne napovedne vrednosti (PPV), negativne napovedne vrednosti (NPV) in natančnost so bile izračunane z uporabo mejno vrednost, ki je bil izbran iz krivulje ROC. Krivulje preživetja so bili izračunani po metodi Kaplan-Meier, in P-vrednosti smo določili s testom log-rank za okrnjene podatke o preživetju. Oba univariatne in multivariatne analize preživetja so bile opravljene s pomočjo modela sorazmerna nevarnosti Cox. Pri vseh testih, 2-sided P
-vrednost za < 0.05 se je štelo, da je statistično značilno

Rezultati

2.1:. Plasma D-dimer ravni so bistveno zvišane pri bolnikih želodca z rakom

za določitev združenje raka želodca z povišane ravni D-dimera v plazmi, smo izmerili plazemske koncentracije D-dimera v obeh bolnikih z rakom želodca in zdravih preiskovancih z uporabo komercialno dostopnih encim povezane fluorescenčne imunoanalizo. Povprečna plazemska koncentracija D-dimera bolnikov želodca z rakom (1,25 ± 1,08 ug /ml) je bila bistveno višja od vrednosti, ugotovljene pri kontrolnih osebah (0,37 ± 0,20 ug /ml) (P < 0,001) (Slika 2A.). Stopnja D-dimer srednja plazemska bolnikov s peritonealno razširjanje bil 2,20 ± 1,51 ug /ml, kar je bistveno večja od vrednosti, ugotovljene pri bolnikih brez peritonealno razširjanja (1,01 ± 0,79 ug /ml) (P < 0,001) (Slika 2B).. Poleg tega je bila povprečna plazemska koncentracija D-dimer pri bolnikih, ki živi na zaključnem spremljanja pregleda 0,79 ± 0,720 g /ml, kar je bistveno nižja od vrednosti, določene za bolnike, ki so umrli (1,36 ± 1,13 g /ml) (P <0,001) (slika 2C).. Spearman Korelacijska analiza je tudi pokazala, da so plazemske vrednosti D-dimer korelaciji z globino invazije, bezgavk metastaze, peritonealna razširjanje in oddaljenih metastaz fazi tumor TNM in velikost tumorja (tabela 2)

2.2. Diagnostic uspešnosti D-dimernih ravni za peritonealno razširjanja v pacienti želodca z rakom

z D-dimer ravni korelacijo s peritonealno razširjanje, je bila diagnostična zmogljivost D-dimer za peritonealno razširjanje pri bolnikih z rakom želodca dodatno raziskati. Ugotovili smo, da je bila AUC D-dimer 0.833 (95% IZ: 0,780-0,885). (. slika 3)

Optimalno cut-off vrednost koncentracije D-dimera (1,465 g /ml ) je bil izbran na podlagi analize ROC krivulje. Kot je prikazano v tabeli 3, je količina D-dimera ugotovljeno, da je učinkovit diagnostični označevalec peritonealno razširjanje. Na presečni vrednosti 1.465 pg /ml, je imel koncentracijo D-dimer občutljivost 78.00%, na specifičnost 83.76% s PPV za 54.93% in NPV za 93.75%. Koncentracija D-dimera je imel tudi natančnost 82.59%.

V bodoči skupini, so občutljivost, specifičnost in natančnost 75,00% 85,71% oziroma 82,98% oziroma (tabela 4). Natančnost v retrospektivni skupine je bil podoben tistemu v bodoči skupini, kar pomeni, da so lahko ravni D-dimer dragocen biomarkerjev za napovedovanje raka želodca s peritonealno razširjanje

2.3:. Plasma D-dimer ravni in celokupno preživetje (OS)

Kot kaže univariatno analizo, globina invazije, bezgavk metastaze, peritonealna razširjanje, daleč metastaz, odrski TNM, velikost tumorja in plazemskih vrednosti D-dimer bistveno vplivalo na OS (Tabela 5). Multivariatno analizo preživetja z uporabo Cox sorazmernih tveganj model, je pokazala, da je bila globina invazije, bezgavk metastaze, peritonealne razširjanje, velikost tumorja in ravni D-dimernih plazmi neodvisni dejavniki tveganja za preživetje (Tabela 6).

mediano trajanje spremljanja za bolnike želodca z rakom je bila 37,0 mesecev (razpon od 1 do 84). Analiza OS bolnikov želodca z rakom s peritonealno razširjanja stratificirano je pokazala, da je bila mediana OS 47,82 mesecev (95% interval zaupanja: 43,89-51,75), pri bolnikih brez peritonealni razširjanje in 10.64 mesecih (95% IZ: 8,31-12,97) pri bolnikih s peritonealno razširjanje (sl. 4A). Razlika v OS med bolniki s koncentracijo D-dimernih visoke in nizke plazemske bila statistično pomembna (test log-rank, P < 0,001), z HR za 3,86 (95% IZ: 2.60-5.72). Analiza OS bolnikov želodca z rakom po ravneh D-dimernih plazmi stratificirano kažejo, da je bila mediana OS 48,02 mesecev (95% interval zaupanja: 43,78-52,25) pri bolnikih z D-dimer nizke ravni v plazmi (< 1,465 g /ml ) in 22.92 mesece (95% iZ: 17.46-28.38), pri bolnikih, ki imajo vrednosti D-dimernih visoko plazmi (≥1.465 mg /ml) (slika 4B).. Razlika v OS med bolniki, ki imajo vrednosti D-dimernih visoke in nizke plazemske bila statistično pomembna (test log-rank, P < 0,001), z HR 2,28 (95% IZ: 1.36-3.81).

razprava

povezava med rakom in aktivacije strjevanja krvi je bila prvič opisanega pred več kot 100 leti. Pogosto opazili pri bolnikih z rakom, se zdi, da hiperkoagulabilno stanje, da deluje kot pomemben dejavnik tveganja za trombozo zapletov in lahko igrajo vlogo pri napredovanju bolezni. Med razgradnih produktov, ki izhajajo iz proteolitične ukrepov plazmina na fibrin, D-dimera je najmanjši stranski produkt, ki kaže edinstvene značilnosti. V primerjavi bolnikov želodčne razjede in zdravih kontrol, so bolniki z rakom želodca povečana raven plazemskega D-dimera [18]. V skladu z ugotovitvami iz literature, je ta prisotna študija je pokazala tudi bistveno višjo raven D-dimer pri bolnikih želodca z rakom, kot zdravih osebah.

Nedavne študije so pokazale, da ima aktiviranje strjevanja sistema pomembno vlogo pri razvoju tumorjev , razširjanje in metastaze. Plazminogenimi aktivatorji proizvajajo plazmina (aktivno serinske proteaze), ki je bila vpletena v obeh tumorske invazije in penetracija tumorskih celic v žilni sistem [19] - [20]. V prejšnjih študijah so koncentracije D-dimer v metastatski bolezni znatno povečal [21] - [23]. Pri raku želodca, te ravni povezana z globino invazije, prizadetostjo bezgavk in klinični fazi [24]. V tej študiji so bile ravni D-dimer bistveno zvišane pri bolnikih s peritonealno razširjanje v primerjavi s tistimi bolniki brez peritonealno razširjanje. Ti rezultati so skladni z ugotovitvami iz manjše študije, ki jih Yumuck et al., Kar kaže se, da D-dimer ravni pomembno povezana s prisotnostjo metastaz pri bolnikih z rakom želodca [25].

Visoka vsebnost plazme D- dimer je bilo ugotovljeno, da je povezano s slabo prognozo v številnih malignih boleznih, vključno z rakom na pljučih, debelem črevesu, rak jajčnikov, rak želodca in raka dojke [19], [26] - [29]. Kolikor nam je znano, so prejšnje študije ne poročajo o pridružitvi med ravnmi D-dimernih plazmi in dolgoročno preživetje bolnikov z rakom želodca. V naši študiji 247 predhodno nezdravljenih bolnikov želodca z rakom, nizke ravni v plazmi D-dimer (< 1,465 g /ml) so bili povezani z bistveno več OS od 48.10 mesecih (95% IZ: 43,88-52,31) kot OS za 22,39 mesecev pri bolnikih želodca z rakom, ki imajo vrednosti D-dimernih visoko v plazmi (≥1.465 mg /ml) (95% IZ: 16,95-27,82). Multivariatne analize z uporabo Cox regresijski model nadalje navedla, da so D-dimer ravni neodvisen napovedni dejavnik za preživetje pri bolnikih z rakom želodca. Te želodca bolniki z rakom s stopnjami D-dimernih ≥1.465 mg /ml je bilo 2,28-krat bolj verjetno, da umrejo od tistih bolnikih z D-dimer ravneh pod te mejne vrednosti (< 1,465 g /ml).

v predhodnih študijah, skupina literature so poročali, da stathmin-1, HotAir in SUMO1P3 [30] - [32] so bili korelirani z metastazami in prognozo pri bolnikih z rakom želodca, vendar je bilo opazno, da je bilo testiranje teh biomarkerjev ponavadi visoke -cost, in običajno zahtevajo sveže želodčne raka tkiva. Razen teh omejitev, da kolikor nam je znano, so raziskave teh biomarkerjev predkliničnih in še niso bila izvedena v velikem obsegu v praksi. Po drugi strani pa je D-dimer klasična marker, ki je enostaven in priročen za preizkušanje in se lahko merijo v predoperativno napoved.

Pri določanju diagnostične delovanje D-dimer ravni za peritonealno razširjanje, smo ugotovili, da plazemski D-dimer je učinkovit diagnostični marker za peritonealno širjenje raka želodca z AUC 0.833 (95% CI: 0.780-0.885) in stopnjo natančnosti 82.59%. Po naših ugotovitvah, lahko plazma D-dimer se je služila kot dragocen napovedovalec za peritonealno širjenje raka želodca. Povečane predoperativnih ravni D-dimer lahko zagotovijo dragocene podatke za določitev obravnave in napovedovanje prognozo teh bolnikov. Še več, naši rezultati tudi navedla, da morajo ti bolniki prejemajo adjuvantno zdravljenje tudi v zgodnjih fazah in so pomembna za več pozornosti pri nadaljnjem ukrepanju. Vendar bi diagnostični pripomoček za D-dimer ravni treba potrditi z kliničnih študij, ki uporabljajo velike populacije bolnikov.

Če povzamemo, so visoke stopnje D-dimer, povezane s peritonealno razširjanje in skrajša čas preživetja pri bolnikih z rakom želodca. Analiza plazma D-dimer je poceni, neinvazivna in preprost način, da je lahko uporaben kot vodilo pri napovedovanju razširjanje in prognozo bolezni pri bolnikih z rakom želodca. To biomarkerjev je lahko koristna tudi pri določanju primernih kandidatov za adjuvantno terapijo po operaciji in pri spremljanju primerov z velikim tveganjem recidiva po zdravilnih terapij.

• Plos ONE: ALDH2 in ADH1 genetskih polimorfizmov lahko prispevajo k tveganju želodčnega raka: A Meta-Analysis
• Plos ONE: Clinicopathological Pomen MicroRNA-214 želodčnega raka in njen učinek na mobilni Biološko Behaviour