PLoS ONE: Elevated Plasma D-dimeer concentraties zijn gecorreleerd met de lange termijn overleving van maagkanker Patients

De abstracte

Achtergrond

Het verhogen van het bewijs aangegeven plasma D-dimeer als een marker in kankers kan worden beschouwd maar zijn rol bij maagkanker is nog grotendeels onbekend.

Methods

Plasma D-dimeer niveaus werden gemeten door enzym-gekoppelde fluorescente immunoassays en geëvalueerd door de ontvanger operating characteristic (ROC) curves voor peritoneale verspreiding bij maagkanker en gezonde proefpersonen. De algehele overleving (OS) eigenschappen werden bepaald met de Kaplan-Meier en Cox regressie analyses.

Resultaten

Het gemiddelde van de plasma D-dimeer niveaus maagkanker patiënten significant hoger dan de gezonde onderwerpen. Een Spearman correlatie analyse toonde aan dat plasma D-dimeer niveaus gecorreleerd met de diepte van de invasie, lymfeklieren metastase, peritoneale verspreiding, metastasen op afstand, tumorgrootte en TNM stadium. De gemiddelde plasma D-dimeer niveau was 2,20 ± 1,51 ug /mL in peritoneale verspreiding patiënten en 1,01 ± 0,79 ug /ml bij niet-peritoneale verspreiding patiënten (P < 0,001). Daarnaast is de gemiddelde plasma D-dimeer concentratie bij patiënten leven in de laatste follow-up evaluatie was 0,79 ± 0,72 gg /mL, wat aanzienlijk lager is dan de voor de overleden patiënten bedragen was (1,36 ± 1,13 ug /ml) (P < 0,001). De AUC van D-dimeer was 0,833 (95% BI: 0,780-0,885). Bij een grenswaarde van 1,465 ug /ml, de D-dimeer meting had een gevoeligheid van 78,00%, een specificiteit van 83,76% en een nauwkeurigheid van 82,59%. De mediane OS was 48,10 maanden (95% CI: 43,88-52,31) bij patiënten met plasma D-dimeer concentraties lager dan 1,465 ug /ml en 22,39 maanden (95% CI: 16,95-27,82) bij patiënten met plasma D-dimeer van meer dan 1.465 ug /ml (log-rank test, P < 0,001). Belangrijker waren plasma D-dimeer van meer dan 1,465 ug /ml significant geassocieerd met een slechte OS, zoals bepaald onder toepassing van een multivariate Cox-regressieanalyse (hazard ratio [HR], 2,28, 95% CI: 1,36-3,81; p = 0,002) <. br>

Conclusies

Plasma D-dimeer niveaus zijn verhoogd bij patiënten met maagkanker en kan een waardevolle biomarker voor peritoneale verspreiding te zijn, met een hoge D-dimeer niveaus voorspellen slechte resultaten voor maagkanker patiënten.

Visum: Liu L, Zhang X, Yan B, Gu Q, Zhang X, Jiao J, et al. (2014) Verhoogde Plasma D-dimeer concentraties zijn gecorreleerd met de lange termijn overleving van maagkankerpatiënten. PLoS ONE 9 (3): e90547. doi: 10.1371 /journal.pone.0090547

Editor: Christina Lynn Addison, Ottawa Hospital Research Institute, Canada

Ontvangen: 7 oktober 2013; Aanvaard: 3 februari 2014; Gepubliceerd: 11 maart 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd gesteund door de National Natural Science Foundation of China (subsidies 81.102.693 en 81.102.565). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is de vierde meest voorkomende kwaadaardige kanker wereldwijd en is de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker overlijden [1]. Bijna twee derde van de gevallen doen zich voor in ontwikkelingslanden met 42% van de gevallen in China [2]. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat de laatste jaren, naast de bekende risicofactoren zoals genetische mutatie, voeding, tabak en Helicobacter pylori
(HP) -infectie, de daaruit atrofische gastritis zijn ook beschouwd als een primaire risicofactor voor maagkanker, die voorheen werd gedacht als precancereuze laesies. De laatste jaren is de relatie tussen atrofische gastritis en maagkanker verder bevestigd door een groep retrospectieve studies [3] - [4]

gediagnosticeerde in een laat stadium, ongeveer de helft van de. maagkanker patiënten presenteren met inoperabele ziekte en bijna een derde van de patiënten vertonen peritoneale verspreiding [5]. Als peritoneale verspreiding nadelige gevolgen maag kanker overleven tarieven, de 5-jaarsoverleving voor gevorderde of gemetastaseerde maagkanker is slechts 5-20% [6] - [7]. Moeilijk te diagnosticeren voorafgaand aan een laparoscopie, peritoneale metastasen is een cruciale factor voor de prognose bij maagkanker. Computertomografie (CT) en diagnostische laparoscopie kan zowel verhoging van het tarief van de definitieve diagnoses, met de diagnostische waarde van deze technieken beperkt door de kosten, risico's en ongemak. Gezien deze beperkingen, de ontwikkeling van niet-invasieve, gevoelige en specifieke biomarkers die de detectie van peritoneale verspreiding mogelijk gunstig zou zijn

coagulatie afwijkingen zijn waargenomen bij patiënten met maligne tumoren [8] -. [10] gedurende ongeveer één -De helft van de patiënten met kwaadaardige ziekte. Meer dan 90% van de patiënten met metastasen geopenbaard met afwijkingen in de bloedstolling en /of fibrinolyse, zoals antitrombine III (AT-III) complexen, fibrinopeptiden A (FPA) en D-dimeer [11]. Een verhoogd tarief van trombose werd voor het eerst gedocumenteerd in patiënten met gastro-intestinale kanker in de jaren 1960. Recent onderzoek tweeënvijftig maagkankerpatienten aangetoond van niveaus van trombine-antitrombine (TAT) complex en trombine activeerbare fibrinolyseremmer (TAFI) [12], met verhoogde niveaus van D-dimeer in stageIV maagkankerpatiënten. In een studie van 1178 patiënten gedurende een periode van twee jaar, Ay et al. bleek dat in een subgroep van 50 patiënten met maagkanker, verhoogde D-dimeer plasma niveaus werden geassocieerd met een verminderde overleving en een belangrijke risicofactor voor mortaliteit [13]. In een onderzoek van 110 patiënten met adenocarcinoom van de maag. Kwon et al. bepaald dat D-dimeer niveaus gecorreleerd met de diepte van de invasie, klinische fase en lymfeklieren bij patiënten met operabele maagkanker [14].

Als afbraakproduct van fibrine, D-dimeer werd geproduceerd wanneer cross- fibrine werd afgebroken door plasmine-geïnduceerde fibrinolytische activiteit (fig. 1). Onderzoekers onlangs dat D-dimeer niet alleen invloed op cellulaire signaleringssystemen, bevorderen celproliferatie en induceert angiogenese [15], maar ook de cellulaire adhesie van tumorcellen aan endotheelcellen stimuleren, beïnvloeden bloedplaatjes en extracellulaire matrix (ECM), en uiteindelijk, induceren de groei en verspreiding van tumoren [16] (afb. 1).

Deze bevindingen suggereren dat het onderzoek van de plasma D-dimeer niveaus een bruikbare voorspellende marker voor peritoneale verspreiding bij maagkanker kan zijn. Voor zover wij weten is er een lange termijn studie naar de associatie tussen plasma D-dimeer niveaus en maagkanker overleving van patiënten niet gemeld. Bovendien is de diagnostische waarde van plasma D-dimeer niveaus peritoneale verspreiding bij maagkanker is ook niet onderzocht. In de huidige studie, plasma D-dimeer niveaus bij patiënten met maagkanker en gezonde controles werden bepaald en de diagnostische prestatie van een enzymgekoppelde fluorescent immunoassay voor D-dimeer niveaus werd onderzocht voor het bepalen peritoneale verspreiding. Plasma D-dimeer spiegels werden ook gecorreleerd met lange tijd overlevingskansen van maagkankerpatiënten

Materialen en methoden

1.1. Patiënten

247 patiënten met pathologisch bewezen maagkanker ontvangende behandeling bij Changzheng Ziekenhuis, de Tweede Militaire Medische Universiteit, Shanghai, China tussen januari 2002 en januari 2004 werden gerekruteerd voor deze studie. 168 patiënten ondergingen radicale gastrectomie, 46 patiënten ondergingen palliatieve gastrectomie en 23 patiënten behandeld met verkennende laparotomie, na de operatie 50 patiënten met peritoneale verspreiding werden pathologisch geverifieerd.

De progressie van de ziekte in het GC-patiënten werd geclassificeerd met behulp van de in de richtsnoeren de zevende editie van de Amerikaanse Gemengd Comité [17]. Ontvankelijkheid van de maagkanker patiënten op te nemen in dit onderzoek onder meer de volgende eisen: 1) de patiënten waren minstens 18 jaar oud met pathologisch bewezen maagkanker; en 2) patiënten hadden niet eerder palliatieve behandeling (inclusief palliatieve chemotherapie en radiotherapie) ontvangen. Previous adjuvans (neoadjuvante) chemotherapie liet indien meer dan 6 maanden tussen het einde van het adjuvans (neoadjuvante) therapie en de eerste terugval verstreken. Uitsluitingscriteria van de studie omvatte de volgende voorwaarden: 1) de patiënt was zwanger, borstvoeding, of vruchtbare zonder verzekeren adequate contraceptieve maatregelen; 2) de patiënt had kwaadaardige diagnoses, gelijktijdige maligniteiten, of secundaire tumoren; 3) de patiënt had een voorgeschiedenis van trombo-embolie, familiale coagulopathie, actieve infecties, of actieve diffuse intravasale stolling; en 4) de patiënt was ofwel anticoagulerende en anti-aggregaat therapieën ontvangen. In de controlegroep, 220 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde vrijwilligers (ziektevrije) namen deel in dezelfde periode. Een samenvatting van de gegevens van de twee groepen wordt in Tabel 1

De voorspellende waarde van D-dimeer niveaus in de retrospectieve studie hierboven beschreven evaluatie van gegevens van een extra cohort (n = 47) patiënten met GC van januari 2011 tot juli 2011 op hetzelfde ziekenhuis werd prospectief verzameld en geanalyseerd.

de studie protocol werd goedgekeurd door de Chinese ethische commissie van Human Resources bij de Tweede Militaire Medische Universiteit. Schriftelijke toestemming is verkregen van de patiënten en de gezonde controles

1.2. Follow-up

Patient follow-up gegevens werden verkregen door middel van reviews van het ziekenhuis administratie, contact met de familieleden van de patiënten of beoordelingen van het register Cancer van Shanghai. Patiënten werden waargenomen tot 31 december 2010. totale overleving werd gedefinieerd als het interval tussen de datum van de operatie en de tijd waarop het laatste follow-up of overlijden door maagkanker. Censureerapparaat opgetreden patiënten nog levend of overleden als gevolg van andere redenen bij de laatste follow-up

1,3. Enzyme-linked fluorescente immunoassays voor D-dimeer niveaus

Veneuze bloedmonsters werden verzameld 2 dagen voor de operatie de maag kankerpatiënten en bij het lichamelijk onderzoek dag voor de gezonde vrijwilligers. D-dimeer werden gemeten onder gebruikmaking van een enzymgekoppelde fluorescentie immunoassay werkwijze met een mini-Vidas inrichting (BioMerieux SA). . D-dimeer niveaus < 0,5 ug /ml werden beschouwd als normaal

1.4: Statistische analyses

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS-software (versie 18.0 voor Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Alle kwantitatieve variabelen werden uitgedrukt als het gemiddelde ± standaardafwijking (SD), tenzij anders vermeld. Categorische variabelen werden uitgedrukt als het aantal (percentage). Alle categorische variabelen werden geanalyseerd met behulp van de χ2-test of de Fisher exact test, naargelang het geval. Het verschil tussen de maagkanker patiënten en de gezonde controles werd geanalyseerd met een t-test. Correlaties tussen de parameters werden beoordeeld op basis van de Spearman-parametrische testen. De voorspellende prestatie van D-dimeer niveaus peritoneale verspreiding werd geëvalueerd onder toepassing van een receiver operating characteristic (ROC) krommen analyse. De gevoeligheden, specificiteit, positief voorspellende waarde (PPV), negatief voorspellende waarde (NPV) en nauwkeurigheid werden berekend met behulp van een cut-off waarde die is geselecteerd uit de ROC-curve. De overleving werden berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode, en p-waarden werden bepaald door de log-rank test gecensureerde overlevingsdata. Zowel univariate en multivariate survival analyses werden uitgevoerd met behulp van het Cox model. Voor alle testen, een 2-zijdig P
-waarde van < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant te zijn

Resultaten

2.1. Plasma D-dimeer niveaus waren significant verhoogd bij maagkankerpatiënten

is bij maagkanker met verhoogde D-dimeer in het plasma te bepalen, maten we de plasmaspiegels van D-dimeer bij zowel patiënten met maagkanker en gezonde proefpersonen in de handel verkrijgbare enzym-gekoppelde fluorescente immunoassays. De gemiddelde plasma D-dimeer niveau van de gastrische kanker patiënten (1,25 ± 1,08 ug /ml) was significant hoger dan de voor de controlegroep (0,37 ± 0,20 ug /ml) waarde (P < 0,001) (Fig. 2A). De gemiddelde plasma D-dimeer niveau van patiënten met peritoneale verspreiding was 2,20 ± 1,51 gg /mL, aanzienlijk hoger dan de voor patiënten zonder peritoneale verspreiding (1,01 ± 0,79 ug /ml) (P < 0,001) waarde (figuur 2B.). Bovendien, de gemiddelde plasma D-dimeer concentratie bij patiënten leven in de laatste follow-up onderzoek was 0,79 ± 0,720 ug /ml, aanzienlijk lager dan de voor de patiënten die overleden (1,36 ± 1,13 ug /ml) (P <waarde 0,001) (figuur 2C).. Een Spearman correlatie-analyse toonde verder dat de plasma D-dimeer niveaus gecorreleerd met invasie diepte, lymfeknoop metastase, verspreiding en peritoneale metastasen op afstand, TNM tumor en tumorgrootte (tabel 2)

2,2. Diagnostische prestaties van D-dimeer niveaus voor peritoneale verspreiding bij maagkanker patiënten

met de D-dimeer niveaus correleren met peritoneale verspreiding, werd de diagnostische prestaties van de D-dimeer voor peritoneale verspreiding bij patiënten met maagkanker verder onderzocht. We vonden dat de AUC van de D-dimeer was 0,833 (95% BI: 0,780-0,885). (Fig. 3)

De optimale cut-off waarde voor de D-dimeer concentratie (1,465 ug /ml ) werd geselecteerd op basis van een ROC-curve analyse. Zoals getoond in Tabel 3, werd de hoeveelheid D-dimeer wijzen aan het effectieve diagnostische merker voor peritoneale verspreiding zijn. Bij een grenswaarde van 1,465 ug /ml, de D-dimeer concentratie had een gevoeligheid van 78,00%, een specificiteit van 83,76% met een PPV van 54,93% en een NPV van 93,75%. De concentratie van D-dimeer had ook een nauwkeurigheid van 82,59%.

In de prospectieve groep, de gevoeligheid, specificiteit en nauwkeurigheid waren 75,00%, 85,71% en 82,98%, respectievelijk (Tabel 4). De nauwkeurigheid in de retrospectieve groep was vergelijkbaar met die in de prospectieve groep, suggereert dat de D-dimeer niveaus waardevolle biomarker voor het voorspellen van maagkanker met peritoneale verspreiding kan

2,3. Plasma D-dimeer niveaus en de algehele overleving (OS)

Zoals aangegeven door een univariate analyse, de diepte van de invasie, lymfeklieren metastase, peritoneale verspreiding, metastasen op afstand, TNM stadium, grootte van de tumor en de plasma D-dimeer niveau in belangrijke mate beïnvloed de OS (Tabel 5). Een multivariate overlevingsanalyse volgens het Cox proportional hazards model toonde aan dat de diepte van de invasie, lymfeknoop metastase, peritoneale verspreiding, tumorgrootte en het plasma D-dimeer niveaus waren onafhankelijke risicofactoren voor overleving (Tabel 6).

de mediane duur van de follow-up van de maagkanker patiënten was 37,0 maanden (range, 1-84). Een analyse van het besturingssysteem van de maagkanker patiënten gestratificeerd peritoneale verspreiding aangegeven dat de mediane OS was 47,82 maanden (95% CI: 43,89-51,75) bij patiënten zonder peritoneale verspreiding en 10,64 maanden (95% CI: 8,31-12,97) bij patiënten met peritoneale verspreiding (fig. 4A). Het verschil in OS tussen patiënten met hoge en lage plasma D-dimeer niveaus was statistisch significant (log-rank test, P < 0,001) met een HR van 3,86 (95% CI: 2,60-5,72). Een analyse van het besturingssysteem van de maagkanker patiënten gestratificeerd plasma D-dimeer niveaus gesuggereerd dat de mediane OS was 48,02 maanden (95% CI: 43,78-52,25) bij patiënten met lage plasma D-dimeer niveaus (< 1,465 gg /mL ) en 22,92 maanden (95% CI: 17,46-28,38) bij patiënten met hoge plasma D-dimeer niveaus (≥1.465 ug /ml) (figuur 4B).. Het verschil in OS tussen de patiënten met een hoge en lage plasma D-dimeer niveaus was statistisch significant (log-rank test, P < 0,001) met een HR van 2,28 (95% CI: 1,36-3,81).

discussie

het verband tussen kanker en activering van bloedstolling werd eerst meer dan 100 jaar geleden beschreven. Vaak waargenomen bij kankerpatiënten, de hypercoagulatie lijkt te werken als een belangrijke risicofactor voor trombose complicaties en kunnen een rol spelen ziekteprogressie. Onder de afbraakproducten verkregen uit de proteolytische activiteiten van plasmine op fibrine, D-dimeer is de kleinste bijproduct, vertoont unieke eigenschappen. In een vergelijking van maagzweer patiënten en gezonde controles werden maagkankerpatienten verhoogde plasma D-dimeer [18]. Overeenstemming met de literatuur opmerkingen Deze studie vond ook significant hoger D-dimeer niveaus in de maagkanker patiënten dan de gezonde proefpersonen.

Recente studies hebben aangetoond dat een activering van het hemostatische systeem een ​​rol speelt bij tumorontwikkeling , verspreiding en metastase. Plasminogeenactivatoren produceren plasmine (actief serine protease), die is betrokken bij zowel tumorinvasie en binnendringen van tumorcellen in de bloedsomloop [19] - [20]. In vorige studies werd D-dimeer significant toe in metastatische ziekten [21] - [23]. Bij maagkanker, deze niveaus gecorreleerd met de diepte van de invasie, lymfeklieren en klinische fase [24]. In deze studie werden D-dimeer niveaus significant verhoogd bij patiënten met peritoneale verspreiding vergeleken met die patiënten zonder peritoneale verspreiding. Deze resultaten zijn consistent met de resultaten uit een onderzoek van kleinere Yumuck et al., Tonen dat D-dimeer niveaus zijn significant gecorreleerd met de aanwezigheid van metastase bij maagkanker patiënten [25].

Een hoog plasma D- dimeer zijn in verband gebracht met een slechte prognose bij verschillende maligne aandoeningen, zoals longkanker, colorectale kanker, eierstokkanker, maagkanker en borstkanker [19], [26] - [29]. Om het beste van onze kennis, hebben eerdere studies niet gerapporteerd over de associatie tussen plasma D-dimeer niveaus en lange termijn overleving van maagkankerpatiënten. In onze studie van 247 behandeling-naïeve patiënten met maagkanker, lage plasma D-dimeer niveaus (< 1,465 gg /ml) werden geassocieerd met een significant langere OS van 48,10 maanden (95% CI: 43,88-52,31) dan het OS van 22,39 maanden voor maagkanker patiënten met hoge plasma D-dimeer niveaus (≥1.465 ug /ml) (95% Cl: 16,95-27,82). Een multivariate analyse volgens het Cox regressiemodel verder aangegeven dat D-dimeer niveaus waren onafhankelijke prognostische factor voor overleving bij maagkanker patiënten. Die maagkanker patiënten met D-dimeer niveaus ≥1.465 ug /ml waren 2,28 maal meer kans om te sterven dan patiënten met D-dimeer niveau onder deze drempelwaarde (< 1,465 gg /ml).

in vorige studies, een groep literatuur gerapporteerd dat stathmin-1, hetelucht en SUMO1P3 [30] - [32] werden gecorreleerd met metastase en prognose bij maagkanker patiënten, maar het was opmerkelijk dat de testen van deze biomarkers zijn meestal hoog -kosten en gewoonlijk vereisen verse maagkanker weefsels. Behalve deze beperkingen, om het beste van onze kennis, het onderzoeken van deze biomarkers waren preklinische en nog niet op grote schaal in de praktijk uitgevoerd. Daarentegen D-dimeer is een klassieke merker, die eenvoudig en gemakkelijk te testen en kon worden gemeten preoperatieve voorspelling.

Bij de bepaling van de diagnostische waarde van D-dimeer niveaus peritoneale verspreiding, vonden we dat plasma D-dimeer is een effectieve diagnostische merker voor peritoneale verspreiding bij maagkanker met een AUC van 0,833 (95% Cl: 0,780-0,885) en een nauwkeurigheid van 82,59%. Volgens onze bevindingen konden plasma D-dimeer gediend als een belangrijke voorspeller voor peritoneale verspreiding bij maagkanker. Verhoogde preoperatieve D-dimeer dosis kan waardevolle informatie voor het bepalen van de behandeling en voorspellen van de prognose van deze patiënten. Wat meer is, onze resultaten ook aan dat deze patiënten adjuvante therapie moeten krijgen, zelfs bij de eerdere stadia en zijn van belang om meer aandacht te besteden tijdens de follow up. Maar de diagnostische bruikbaarheid van D-dimeer niveaus zou een bevestiging met de klinische studies met grote patiëntenpopulaties nodig.

In het kort, worden hoge niveaus van D-dimeer in verband met peritoneale verspreiding en kortere overlevingstijd bij maagkanker patiënten. Een plasma D-dimeer analyse is een goedkope, niet-invasieve en eenvoudige methode die bruikbaar zijn als een leidraad bij het voorspellen van de verspreiding en prognose van de ziekte bij patiënten met maagkanker kan zijn. Deze biomarker kan ook nuttig zijn bij het bepalen van de juiste kandidaten voor adjuvante therapie na de operatie en bij het toezicht op gevallen met een hoog risico op herhaling na curatieve therapieën.

• PLoS ONE: ALDH2 en ADH1 genetische polymorfismen kunnen bijdragen aan het risico op maagkanker: een meta-analyse
• PLoS ONE: clinicopathologische Belang van MicroRNA-214 bij maagkanker en het effect daarvan op celbiologische Gedrag