Фон
<р> все больше доказательств показали плазменный D-димер может рассматриваться в качестве маркера при раке, однако, его роль при раке желудка до сих пор в значительной степени неизвестны.
Плазменные уровни D-димеров были измерены с помощью фермента связаны флуоресцентных иммуноанализа и оценивали приемником, работающим характерные кривые (ROC) для перитонеального распространения рака желудка и здоровых субъектов. Общая выживаемость (OS) характеристики были определены с использованием Каплана-Мейера и Кокса регрессионный анализ.
выводы
<р> Плазменные уровни D-димера увеличены в больных раком желудка и может быть ценным биомаркером для перитонеального распространения, с высоким уровнем D-димера, предсказывающих плохие результаты для больных раком желудка.
<р> Образец цитирования: Лю L, Чжан X, Ян B, Q Гу, Чжан X, Цзяо J, и др. (2014) Повышенные Плазменный D-димера коррелируют с Долгосрочной выживания больных раком желудка. PLoS ONE 9 (3): e90547. DOI: 10.1371 /journal.pone.0090547
<р> Редактор: Кристина Линн Эддисон, Институт Ottawa Hospital Research, Канада
<р> Поступило: 7 октября 2013 года; Принято: 3 февраля 2014 года; Опубликовано: 11 марта 2014
<р> Copyright: © 2014 Лю и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются
Финансирование:. Эта работа Работа выполнена при поддержке Национального фонда естественных наук Китая (гранты 81102693 и 81102565). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение Материалы и методы 1.1. Пациенты 1.2:. Последующая деятельность по итогам 1.3:. Фермент-сшитый флуоресцентные иммунологические для уровней D-димера 1.4: Статистический анализ Результаты 2.1:. Плазменный D-димера были значительно повышен у больных раком желудка 2.2.: Диагностическое производительность Д-димера уровней для перитонеального распространения в больных раком желудка 2.3:. Плазменный D-димера и общей выживаемости (ОВ)
<р> рак желудка является четвертым наиболее распространенным злокачественным раком во всем мире и является второй наиболее частой причиной смерти от рака [1]. Почти две трети случаев происходит в развивающихся странах с 42% случаев в Китае [2]. Эпидемиологические исследования показали, что в последние годы, в дополнение к хорошо известных факторов риска, таких как генетической мутации, диетического, табак и Helicobacter Pylori
(HP) инфекции, как следствие, атрофический гастрит также рассматривается в качестве первичного фактор риска развития рака желудка, которое считалось ранее, как предраковых поражений. В последние годы отношения между атрофический гастрит и рак желудка была дополнительно подтверждена группой ретроспективных исследований [3] - [4]
<р> Обычно диагностируется на очень поздней стадии, примерно половина из. больных раком желудка присутствующих с неоперабельным заболеванием и почти одна треть пациентов демонстрируют перитонеальный распространение [5]. Как перитонеальный распространение неблагоприятно сказывается на желудочных выживаемости рака, уровень 5-летней выживаемости для распространенным или метастатическим раком желудка только 5-20% [6] - [7]. Трудно диагностировать до лапароскопии, перитонеальный метастаз является решающим фактором для прогноза при раке желудка. Компьютерная томография (КТ) и диагностическая лапароскопия может как увеличить скорость окончательных диагнозов, с диагностической ценности этих методов ограниченных затрат, рисков и неудобств. Учитывая эти ограничения, развитие неинвазивных, чувствительных и специфических биомаркеров, которые позволяют обнаруживать перитонеального распространения будет полезным
<р> Коагуляция аномалии наблюдались у больных со злокачественными опухолями [8] - [10]. Приблизительно в течение одного в сумме половины больных со злокачественным заболеванием. Более 90% больных с метастатическим поражением проявленных с отклонениями в свертываемости и /или фибринолиза, в том числе комплексов антитромбина-III (AT-III), фибринопептидов A (FPA) и D-димера [11]. Увеличена частота тромбоза была впервые документирована у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта в 1960-е годы. Недавнее исследование пятидесяти двух больных раком желудка продемонстрировали повышенные уровни тромбина-антитромбина (ТАТ) и комплекс тромбин активируемый фибринолиза ингибитор (TAFI) [12], с повышением уровня D-димера в stageIV больных раком желудка. В исследовании 1178 пациентов в течение двух лет, Ау и др. Установлено, что в подгруппе из 50 больных раком желудка, повышение концентрации в плазме D-димера были связаны со снижением выживаемости и были существенным фактором риска смертности [13]. В исследовании 110 пациентов с аденокарциномой желудка. Kwon и др. определено, что D-димера коррелирует с глубиной инвазии, клинической стадии и поражения лимфатических узлов у больных с исполняемой раком желудка [14].
<р> Как продукта разложения фибрина, D-димер был произведен при кросс- связанный фибрин разлагаются плазмин-индуцированной фибринолитической активности (рис. 1). Недавно исследователи сообщили, что D-димер может не только влиять на клеточные сигнальные системы, способствуют пролиферации клеток и вызывают angiogensis [15], но и стимулируют клеточную адгезию опухолевых клеток к эндотелиальным клеткам, влияют на тромбоциты и внеклеточного матрикса (ECM), и в конечном счете, вызывают рост и распространение опухолей [16] (рис. 1).
<р> Эти данные свидетельствуют о том, что изучение уровней D-димера в плазме может быть полезным маркером для предсказани перитонеального распространения рака желудка. Насколько нам известно, не было сообщено долгосрочное исследование о связи между уровнем D-димера в плазме и рака желудка выживаемость пациентов. Кроме того, диагностическая эффективность плазменных уровней D-димера для перитонеального распространения рака желудка также не был изучен. В этом текущем исследовании, плазменные уровни D-димера у больных раком желудка и здоровой контрольной группы были определены, и диагностическая эффективность ферментной-сшитый флуоресцентного иммуноанализа для D-димера уровней исследовали для определения перитонеального распространения. Плазменный D-димера также коррелируют с показателями выживаемости долгое время у больных раком желудка
<р> 247 пациентов с патологически доказанного желудка получения рака лечение в госпиталь Чанчжэн, Второй военный медицинский университет, Шанхай, Китай в период с января 2002 по январь 2004 года были приняты на работу для этого исследования. 168 пациентов подверглись радикальной резекции желудка, 46 пациентов подверглись паллиативное гастрэктомию и 23 пациентов, получавших лапаротомии, после операции 50 пациентов с перитонеального распространения были патологически проверены.
<Р> прогрессирования заболевания у больных ГЦ был классифицирован с использованием руководящих принципов, изложенных в седьмое издание американского Объединенного комитета [17]. Приемлемость больных раком желудка для включения в исследование было включено следующие требования: 1) пациенты были не моложе 18 лет, с патологически доказанного рака желудка; и 2) пациенты были ранее не получавших паллиативную терапию (в том числе паллиативной химиотерапии и лучевой терапии). Предыдущий адъювантной (нео-адъювантной) химиотерапии допускается, если более 6 месяцев прошло между окончанием адъюванта (нео-адъювантной) терапии и первого рецидива. Критерии исключения из исследования были включены следующие условия: 1) пациент была беременна, в период лактации, или плодородный без обеспечения адекватных мер контрацепции; 2) пациент имел предыдущие злокачественные диагнозы, одновременно злокачественные опухоли, или вторичные опухоли; 3) пациент имел историю тромбоэмболии, семейную коагулопатии, активные инфекции или активного диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови; и 4) пациент получил либо антикоагулянтной и анти-агрегатные терапии. В контрольной группе, 220 по возрасту и полу здоровых добровольцев сопоставимого (без заболевания) за тот же период времени были зачислены. Сводка данных из двух групп представлена в таблице 1.
<р> Для того, чтобы оценить прогностическое значение уровня D-димера в ретроспективном исследовании, описанных выше, данные из дополнительного когорты (п = 47) пациентов с GC с января 2011 года по июль 2011 года в той же больнице была перспективно собраны и проанализированы.
<р> протокол исследования был одобрен Комитетом по этике китайского людских ресурсов на втором военном медицинском университете по. Письменное информированное согласие было получено от больных и здоровых людей
<р> Пациент последующие данные были получены с помощью обзоров больничных записей, контактов с членов семей пациенты или обзоры ракового регистра Шанхая. Пациенты наблюдались до 31 декабря 2010 года общая выживаемость не была определена как интервал между датами операции и либо во время последнего наблюдения или смерти из-за рака желудка. Цензура место для пациентов до сих пор живы или умерших в результате других причин на последнем наблюдении
<р> Образцы венозной крови были собраны 2 дня до начала операции для больных раком желудка и на физическом день экзамена для здоровых добровольцев. Уровни D-димера были измерены с использованием энзим-связанного методом флуоресцентной иммуноанализа с устройством мини-Vidas (BioMerieux SA). . Уровни D-димера &л; 0,5 мкг /мл считается нормальным
<р> Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения SPSS (версия 18.0 для Windows, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс). Все количественные переменные были выражены как среднее ± стандартное отклонение (SD), если не указано иное. Категориальные переменные были выражены как число (в процентах). Все категориальные переменные были проанализированы с использованием либо теста или х2 точного критерия Фишера, в зависимости от обстоятельств. Разница между больных раком желудка и здоровой контрольной группы анализировали с помощью т-теста. Корреляция между параметрами были оценены в соответствии с непараметрического критерия Спирмена. Предугадываемое производительность уровней D-димера для перитонеального распространения оценивали с использованием приемника операционных характеристик анализа (ROC) кривых. Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая значения (PPV), отрицательная прогностическая ценность (NPV) и точность были рассчитаны с использованием значения отсечки, которая была выбрана из кривой ROC. Кривые выживаемости были рассчитаны с использованием метода Каплана-Мейера, и P-значения были определены с помощью теста лог-ранга для цензурированным данных по выживаемости. Оба одномерные и многомерные анализы выживаемости проводили с использованием модели пропорционального риска Кокса. Для всех тестов, 2-сторонний P
-value из &л; 0,05 считали статистически значимыми
<р> Для определения ассоциации рака желудка с повышенным уровнем D-димера в плазме, мы измерили уровни в плазме D-димера в обоих больных раком желудка и здоровых испытуемых с использованием коммерчески доступного связанный с ферментом флуоресцентные иммунологические анализы. Средний уровень в плазме D-димера рака желудка больных (1,25 ± 1,08 мкг /мл) был значительно выше, чем значение, определенное для контрольной группы (0,37 ± 0,20 мкг /мл) (P &ЛТ; 0,001) (рис 2А.). Средний плазменный уровень D-димера у больных с перитонеальной распространение было 2,20 ± 1,51 мкг /мл, что значительно выше, чем значение, определенное для пациентов без перитонеального распространения (1,01 ± 0,79 мкг /мл) (P &ЛТ; 0,001) (рис 2B.). Кроме того, средняя концентрация в плазме D-димера у больных живы в конечном контрольном обследовании было 0,79 ± 0,720 мкг /мл, что значительно ниже, чем значение, определенное для пациентов, которые умерли (1,36 ± 1,13 мкг /мл) (P &ЛТ; 0,001) (рис 2С).. Корреляция анализ Спирмена далее показал, что уровни D-димера в плазме коррелируют с глубиной инвазии, метастазирования лимфатических узлов, перитонеального распространения и отдаленных метастазов, стадия опухоли TNM, и размер опухоли (таблица 2)
<р> с D-димера коррелирует с перитонеального распространения, диагностическая эффективность D-димера для перитонеального распространения у больных раком желудка был исследован. Мы обнаружили, что АУК D-димер был 0,833 (95% ДИ: 0.780-0.885). (. Рис 3)
<р> Оптимальное значение границы для концентрации D-димера (1,465 мкг /мл ) был выбран на основании анализа кривой СОХ. Как показано в таблице 3, количество D-димер был определен, чтобы быть эффективным диагностическим маркером для перитонеального распространения. При отрезанной значении 1,465 мкг /мл, концентрация D-Димер имела чувствительность 78.00%, специфичность 83,76% с PPV на 54,93% и ЧПС 93,75%. Концентрация D-димера также имела точность 82.59%.
<Р> В перспективном группе, чувствительность, специфичность и точность были 75,00%, 85,71% и 82,98%, соответственно (таблица 4). Точность в ретроспективной группе была аналогична в перспективной группе, предполагая, что уровни D-димера может быть ценным биомаркером для прогнозированием рака желудка с перитонеального распространения
<р> Как обозначено однофакторного анализа, глубина инвазии, метастазирования узла лимфы, перитонеальный распространения, отдаленными метастазами, TNM стадии, размер опухоли и плазменный уровень D-димера существенное влияние ОС (Таблица 5). Многофакторный анализ выживаемости с использованием модели пропорциональных рисков Кокса показал, что глубина инвазии, метастазирования узла лимфы, перитонеального распространения, размера опухоли и уровня D-димера в плазме являются независимыми факторами риска для выживания (таблица 6).
<Р> Средняя продолжительность наблюдения для больных раком желудка был 37,0 месяцев (диапазон от 1 до 84). Анализ ОС на больных раком желудка, стратифицированных по перитонеального распространения показало, что медиана ОВ составила 47,82 месяцев (95% ДИ: 43.89-51.75) у пациентов без перитонеального распространения и 10,64 месяцев (95% ДИ: 8.31-12.97) у пациентов с перитонеального распространения (рис. 4А). Разница в ОС между пациентами с уровнями D-димер высокой и низкой плазмы было статистически значимым (лог-ранговый, P &л; 0,001) с ЧСС от 3,86 (95% ДИ: 2.60-5.72). Анализ ОС на больных раком желудка, стратифицированных по уровням D-димера плазмы предположил, что медиана ОВ составила 48,02 месяцев (95% ДИ: 43.78-52.25) у пациентов с D-димера низких уровней в плазме (&л; 1,465 мкг /мл ) и 22,92 месяцев (95% ДИ: 17.46-28.38) у пациентов с уровнем D-димера в плазме высокой (≥1.465 мкг /мл) (рис 4В).. Разница в ОС между пациентами с уровнем D-димера высокой и низкой плазмы было статистически значимым (лог-ранговый, P &л; 0,001) с ЧСС от 2,28 (95% ДИ: 1.36-3.81).
Обсуждение
<р> связь между раком и активацией свертывания крови была впервые описана более 100 лет назад. Обычно наблюдается у онкологических больных, то состояние гиперкоагуляции, кажется, действует как важный фактор риска развития тромбозов осложнений и может играть определенную роль в прогрессии заболевания. Среди продуктов распада в результате протеолитических действия плазмина на фибрин, D-димер является наименьшим побочным продуктом, показывая уникальные характеристики. При сравнении желудочных больных язвенной болезнью и здоровых, больных раком желудка имеют повышенный уровень в плазме D-димера [18]. В соответствии с литературными данными наблюдений, это настоящее исследование также показало значительно более высокие уровни D-димера в больных раком желудка, чем у здоровых субъектов.
<Р> Недавние исследования показали, что активация системы гемостаза, играет определенную роль в развитии опухоли , распространение и метастазирование. Активаторы плазминогена производят плазмин (активный сериновой протеазы), который участвует в обоих опухолевой инвазии и проникновения опухолевых клеток в кровеносную систему [19] - [20]. В предыдущих исследованиях, уровни D-димера были значительно увеличены у метастатических заболеваний [21] - [23]. При раке желудка, эти уровни коррелируют с глубиной инвазии, поражения лимфатических узлов и клинической стадии [24]. В этом исследовании, уровни D-димера были значительно выше у пациентов с перитонеального распространения по сравнению с теми пациентами без перитонеального распространения. Эти результаты согласуются с результатами исследования меньшего по Yumuck и др., Демонстрируя, что D-димер уровни достоверно коррелирует с наличием метастазов в больных раком желудка [25].
<Р> Высокие уровни плазмы D- димер, как было установлено, связаны с плохим прогнозом в ряде злокачественных заболеваний, включая рак легкого, колоректальный рак, рак яичников, рак желудка и рак молочной железы [19], [26] - [29]. Насколько нам известно, предыдущие исследования не сообщили о связи между уровнем D-димера в плазме и долгосрочной выживаемости больных раком желудка. В нашем исследовании 247 леченных больных раком желудка, низкие уровни в плазме D-димера (&Лт; 1,465 мкг /мл) были связаны со значительно более ОС 48.10 месяцев (95% ДИ: 43.88-52.31) по сравнению с ОС 22.39 месяцев для больных раком желудка с уровнем D-димера высокой плазмы (≥1.465 мкг /мл) (95% ДИ: 16.95-27.82). Многофакторный анализ с помощью регрессионной модели Кокса далее указал, что D-димера является независимым прогностическим фактором для выживания в больных раком желудка. Те больных раком желудка с уровнем D-димера ≥1.465 мкг /мл были 2,28 раза больше шансов умереть, чем у пациентов с уровнем D-димера ниже этого порогового значения (&л; 1,465 мкг /мл).
<Р> в предыдущих исследованиях, группа литератур сообщили, что статмин-1, HOTAIR и SUMO1P3 [30] - [32] были соотнесены с метастазами и прогнозом у больных раком желудка, но это было заметным, что тестирование этих биомаркеров, как правило, высокая -Стоимость, и обычно требуют свежих желудка тканей рака. За исключением этих ограничений, насколько нам известно, исследования этих биомаркеров были доклинические, и до сих пор не проводились в широком масштабе на практике. В противоположность этому, D-димер был классическим маркером, который было легко и удобно для тестирования и может быть измерена в предоперационной прогнозирования.
<Р> При определении диагностической эффективности D-димера уровней для перитонеального распространения, мы обнаружили, что плазма D-димер является эффективным диагностическим маркером для перитонеального распространения при раке желудка с АУК 0,833 (95% ДИ: 0.780-0.885) и степень точности 82.59%. По нашим данным, в плазме D-димера может быть подан в качестве ценного предсказателя для перитонеального распространения рака желудка. Повышенные уровни предоперационное D-димера может дать ценную информацию для определения лечения и прогнозирования прогноз этих пациентов. Более того, наши результаты также показали, что эти пациенты должны получать адъювантной терапии даже на ранних стадиях, и имеют важное значение уделять больше внимания во время наблюдения. Но диагностическая полезность D-димера необходимо подтверждение с клиническими исследованиями с использованием больших групп пациентов.
<Р> Таким образом, высокие уровни D-димера связаны с перитонеальным распространения и укороченной продолжительности жизни в больных раком желудка. Анализ плазмы D-димер является недорогим, неинвазивным и простой метод, который может быть полезен в качестве руководства при прогнозировании распространения и прогноз заболевания у больных раком желудка. Это биомаркер также может быть полезным при определении подходящих кандидатов для адъювантной терапии после операции и в мониторинге случаев с высоким риском рецидива после лечебной терапии.
Новое исследование может помочь предотвратить смертельные инфекции у младенцев
Ученые раскрыли загадочный случай синдрома автомобильной пивоварни
Использование FLUOstar Omega для изучения новых кишечных бактерий, которые могут влиять на наше здоровье
Крупное исследование показало, что вирусная нагрузка SARS-CoV-2 самая низкая у детей
Кесарево сечение полезно для здоровья детей?
Микробы на языке могут быть использованы для диагностики рака поджелудочной железы
Этот пепто, вероятно, не поможет вашей язве
Язвенная болезнь - это язва или поражение, которое развивается в слизистой оболочке пищевода, желудок, или двенадцатиперстная кишка. Не так давно, Предполагалось, что язвы вызваны стрессом или просто
Микробиомы древних приматов могут дать больше информации о развитии человека
Микробиомы древнего человека находятся под микроскопом из-за того, что они рассказывают ученым о людях давным-давно. Новое исследование, опубликованное в журнале Границы экологии и эволюции в феврал
Дырявый кишечник и космический полет - раскрыт механизм
Новое исследование эффектов симулированной микрогравитации, состояние, с которым сталкиваются космонавты в космосе, нарушает эпителиальный барьер кишечника, и эффект сохраняется даже после того, как к