PLoS ONE: povišene razine D-dimera u korelaciji s dugotrajno preživljavanje rak želuca Patients

Sažetak pregled

Pozadina pregled

Sve više dokaza pokazuje plazma D-dimer može smatrati kao marker u karcinomima međutim, njegova uloga kod raka želuca još je uvijek nepoznanica. pregled

Metode pregled

Plazma razine D-dimera mjerene su enzim vezan fluorescentne imuno pretraga i ocijeniti prijemnik karakteristične (RH) krivulje za peritonejsku širenje u rak želuca i zdravih ispitanika. Ukupno preživljenje (OS) karakteristike određene su pomoću analize Kaplan-Meier i Cox regresijska. Pregled

Rezultati

Prosječna od razina D-dimera u plazmi pacijenata s rakom želuca bila je značajno viša nego zdrava subjektima. Kopljanik korelacijska analiza pokazala je da je plazma razine D-dimera u korelaciji s dubinom invazije, limfnih čvorova metastaza, peritonejsku širenje, udaljenim metastazama, veličini tumora i TNM fazi. Razina D-dimer u plazmi bio je 2,20 ± 1,51 ng /ml u bolesnika peritonealnim širenja i 1,01 ± 0,79 ng /ml u ne-peritonealni pacijenata širenja (p 0.001). Osim toga, u plazmi koncentracija D-dimer u bolesnika živi na završnom naknadna evaluacija bila 0,79 ± 0,72 ng /ml, što je znatno niža od iznosa određenih za pokojnika pacijenata (1,36 ± 1,13 ng /mL) (P < 0,001). AUC D-dimera bio je 0.833 (95% CI: 0,780 - 0,885). Na cut-off vrijednosti od 1.465 ug /mL, mjerenje D-dimer je imao osjetljivost 78.00%, specifičnost 83.76% i točnost 82.59%. Medijan OS je 48,10 mjeseci (95% CI: 43,88 - 52,31) u bolesnika s razinama u plazmi D-dimera manje od 1.465 g /ml i 22,39 mjeseci (95% CI: 16,95 - 27,82) u bolesnika s plazma D-dimera prelazi 1.465 ug /ml (log-rank test, p < 0,001). Važno je, plazma D-dimera razinama višim od 1.465 ug /ml značajno su povezane s lošim OS, kao što je određeno pomoću Multivarijantna Cox regresijska analiza (omjer rizika [HR], 2.28; 95% CI: 1,36-3,81; P = 0,002) <. br>

Zaključci

Plazma razine D-dimera povećana kod pacijenata s rakom želuca i može biti vrijedan biomarker za peritonejsku širenja, s visokim D-dimera koji predviđaju lošu ishoda za pacijente s rakom želuca. pregled

Izvor: Liu L, Zhang X, Yan B, Gu Q, Zhang X, Jiao J, et al. (2014) povišene razine D-dimera u korelaciji s dugotrajno preživljavanje rak želuca bolesnika. PLoS ONE 9 (3): e90547. doi: 10,1371 /journal.pone.0090547 pregled

Urednik: Christina Lynn Addison, Ottawa Hospital Research Institute, Kanada pregled

Primljeno: 7. listopada 2013. godine; Prihvaćeno: 3. veljača 2014; Objavljeno: 11. ožujak 2014 pregled

Copyright: © 2014 Liu i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo djelo je podržan od strane Nacionalne zaklade prirodoslovni Kine (donacija 81102693 i 81102565). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca je četvrti najčešći maligni karcinom u svijetu te je drugi najčešći uzrok smrti od raka [1]. Gotovo dvije trećine slučajeva javlja se u zemljama u razvoju s 42% slučajeva u Kini. [2] Epidemiološke studije su pokazale da je u posljednjih nekoliko godina, osim dobro poznatih faktora rizika kao što su genetske mutacije, prehrani, duhan i Helicobacter pylori pregled (KS) infekcija, posljedično atrofični gastritis su također smatrati kao primarni faktor rizika za rak želuca, koji je prethodno mislilo kako je prekanceroznih lezija. U posljednjih nekoliko godina, odnos između atrofični gastritis i raka želuca, a dodatno je potvrđena od strane grupe retrospektivnih studija [3] - [4] pregled

Često dijagnosticiran u vrlo kasnom stadiju, približno jedna polovica. bolesnici rak želuca prisutne s neoperabilnim bolesti i gotovo jedna trećina pacijenata pokazuju peritonealnoj širenje [5]. Kao peritonealne diseminacije negativno utječe želučani stopa preživljavanja raka, stopa preživljavanja od 5 godina za uznapredovalim ili metastatskim karcinomom želuca je samo 5-20% [6] - [7]. Teško dijagnosticirati prije na laparoskopiju, peritonejsku metastaze je ključni faktor za prognozu u raka želuca. Kompjutorizirana tomografija (CT) i dijagnostički laparoskopija može i povećati stopu konačne dijagnoze, uz dijagnostičke vrijednosti tih tehnika ograničen troškova, rizika i neugodnosti. S obzirom na ta ograničenja, razvoj neinvazivnim, osjetljivih i specifičnih biomarkera koji omogućavaju detekciju peritonejsku širenje će biti koristan pregled

zgrušavanja abnormalnosti uočene su u bolesnika s malignim tumorima [8] - [10]. Za približno jedan -half pacijenata s malignom bolešću. Više od 90% bolesnika s metastatskim lezijama manifestira s poremećajima u zgrušavanju i /ili fibrinolize, uključujući antitrombina-III (AT-III) kompleksa, fibrinopeptides A (FUP) i D-dimer [11]. Povećana stopa tromboze je prvi put dokumentirano u bolesnika s gastrointestinalnih karcinoma u 1960. Nedavna studija pedeset dva bolesnika s karcinomom želuca pokazali povećane razine trombina-antitrombina (TAT) složena i trombin aktivirati fibrinolize inhibitora (TAFI) [12], s povećanom razinom D-dimera u stageIV pacijenata oboljelih od raka želuca. U studiji na 1178 bolesnika tijekom razdoblja od dvije godine, Ay i sur. nađeno da je u podskupini 50 bolesnika s karcinomom želuca, povećana razina D-dimera plazme su povezana sa smanjenim opstanak te su značajan faktor rizika za smrt [13]. U studiji 110 bolesnika s karcinomom želuca. Kwon i sur. utvrđeno je da D-dimera u korelaciji s dubinom invazije, fazi kliničkog ispitivanja i uključenosti limfnih čvorova u bolesnika s djelatnom rakom želuca [14]. pregled

Kao proizvod razgradnje fibrina, D-dimer je proizveden kada unakrsno povezani fibrin se razgradi plazminom induciranu fibrinolize djelatnosti (Sl. 1). Istraživači su nedavno izvijestili da je D-dimer ne samo da može utjecati na stanične signalizacije, promicanje proliferaciju stanica i inducirati angiogcnczu [15], ali i stimulira staničnu adheziju tumorskih stanica u endotelne stanice, utječe na trombocite i ekstra-matriks (ECM) i u konačnici, izazvati rast i širenje tumora [16] (Sl. 1). pregled

Ovi rezultati ukazuju na to da je ispit od razina D-dimera u plazmi može biti koristan predviđanje marker za peritonejsku širenje u raka želuca. Koliko je nama poznato, dugoročna studija o povezanosti između razine D-dimera u plazmi i raka želuca preživljavanje pacijenta nije prijavio. Uz to, dijagnostički nastup u plazmi razine D-dimera za peritonejsku širenje u rak želuca također nije studirao. U ovoj studiji, razine u plazmi D-dimera u bolesnika s karcinomom želuca i zdravih kontrola je određena i dijagnostički izvedba enzimom vezanog fluorescentnog imuno D-dimera ispitivan za određivanje peritonealnoj distribuciju. Plazma D-dimera su također povezana sa dugo vremena preživljavanja bolesnika s rakom želuca pregled

Materijali i metode pregled

1.1. Pacijenti

247 bolesnika s patološki dokazanim želučane primanje raka liječenje u bolnice Changzheng, Vojnomedicinsku Sveučilišta Drugog, Šangaj, Kina između siječnja 2002. i siječnja 2004. godine bili regrutirani za ovu studiju. 168 bolesnika je učinjena radikalna gastrektomije, 46 bolesnika je učinjena palijativnu gastrektomija i 23 bolesnika liječenih istraživački laparotomije, nakon operacije 50 pacijenata s peritonejskom širenja su patološki potvrđenom. Pregled

progresije bolesti u bolesnika GC je klasificiran korištenjem smjernice navedene u sedmo izdanje američkog Zajedničkog odbora [17]. Prihvatljivost pacijenata s rakom želuca za uključivanje u ovu studiju uključeno sljedeće uvjete: 1) da su pacijenti bili najmanje 18 godina starosti s patološki dokazanim raka želuca; i 2) pacijenti nisu dobili prethodno palijativnu terapiju (uključujući i palijativnu kemoterapiju i radioterapiju). Prethodna adjuvant (neo-adjuvant) kemoterapija ostavljena da je prošlo više od 6 mjeseci između kraja adjuvansa (neo-adjuvant) terapije i prvog recidiva. Kriteriji isključenja iz studije uključuju sljedeće uvjete: 1) pacijent je trudna, doje ili plodna bez osiguranja odgovarajuće kontracepcijske mjere; 2) je pacijent imao prethodne malignih dijagnoza, istodobno malignih ili sekundarnih tumora; 3) bolesnik je imao povijest tromboembolije, obiteljska koagulopatije, aktivne infekcije ili aktivni proširene intravaskularne koagulacije; i 4) pacijent je primio bilo antikoagulans i protiv skupne terapije. U kontrolnoj skupini, 220 dobnih i spolnih podudarnih zdravih dobrovoljaca (od bolesti) su upisani u istom vremenskom razdoblju. Sažetak podataka iz dviju skupina je u tablici 1. pregled

Da bi se procijenila koliki je utjecaj razine D-dimera u retrospektivnoj studiji gore opisanih, podataka iz dodatnog skupini (n = 47) bolesnika s GC od siječnja 2011. do srpnja 2011. godine u istoj bolnici je prospektivno prikupljaju i analiziraju. pregled

protokol istraživanja je odobren od strane kineske etičkog povjerenstva za ljudske resurse na Vojnomedicinsku Sveučilišta Drugog. Pismeni informirani pristanak koji je dobiven od pacijenata i zdravih kontrola pregled

1.2. Praćenje pregled

Pacijent follow-up podataka dobiven je i mišljenja iz bolnice evidencije, kontakt s članovima obitelji bolesnika, ili mišljenja iz Registra za rak u Šangaju. Pacijenti su promatrani do 31. prosinca 2010. Ukupno preživljenje definirano je kao interval između datuma operacije i bilo vrijeme posljednjeg nastavka ili smrti zbog raka želuca. Cenzuriranja dogodila kod pacijenata još uvijek žive ili umrle zbog drugih razloga u posljednjem praćenje pregled,

1.3. Enzyme-linked fluorescentne imuno pretraga za razine D-dimera

Uzorci venske krvi prikupljeni su 2 dana prije operacije pacijenata s rakom želuca i na fizičkom dan ispita za zdravim dobrovoljcima. Razine D-dimera su mjereni pomoću vezanog enzima postupak fluorescentni imunoesej sa mini Vidas uređaja (BioMerieux SA). . D-dimera < 0,5 ug /ml se smatralo normalnim pregled

1.4: Statistički analizira

Sve statističke analize provedene su pomoću SPSS programa (verzija 18.0 za Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Sve kvantitativne varijable su izraženi kao srednja vrijednost ± standardna devijacija (SD), osim ako nije drugačije navedeno. Kategoričke varijable su izražene kao broj (postotak). Svi kategoričke varijable su analizirani koristeći ili X 2 test ili Fisher-ovog točnog testa, kao što je prikladno. Razlika između bolesnika s karcinomom želuca i zdravih kontrola je analiziran s t-testa. Korelacije između parametara su vrednovani prema Spearman neparametrijskim test. Prediktivna nastup razina D-dimera za peritonejsku širenje procijenjena je pomoću prijemnik karakterističan (ROC) krivulja analiza. Osjetljivost, specifičnosti, pozitivne prediktivne vrijednosti (PPV), negativne prediktivne vrijednosti (NPV) i točnosti izračunate su korištenjem graničnu vrijednost koja je odabrana iz ROC krivulje. Krivulje preživljavanja izračunate su pomoću Kaplan-Meier metodom i P-vrijednosti određene su log-rank testa za cenzuriranih podataka preživljavanja. Oba univarijantna i multivarijatne analize preživljenja provedena su pomoću modela proporcionalna opasnost Cox. Za sve testove, 2-sided P pregled-vrijednost od < 0,05 smatra se statistički značajna pregled

Rezultati pregled

2.1. Plazma D-dimera su bile značajno povišene u bolesnika s rakom želuca

Kako odrediti povezanost raka želuca s povišenim razinama D-dimera u plazmi, izmjerili smo plazmatske razine D-dimera u bolesnika s karcinomom želuca i zdravih ispitanika pomoću komercijalno dostupnih enzimski fluorescentnih imunotestove. Prosječna razina u plazmi D-dimer pacijenata rak želuca (1,25 ± 1,08 ng /mL) bila je značajno viša od vrijednosti određene za kontrolne skupine (0.37 ± 0.20 g /ml) (p < 0.001) (Slika 2a.). Srednja plazmi razina D-dimera u bolesnika s peritonejskom širenje je 2,20 ± 1,51 ug /ml, znatno veća od vrijednosti utvrđene kod bolesnika koji ne peritonejsku širenje (1,01 ± 0,79 g /ml) (P < 0,001) (slika 2B).. Osim toga, u plazmi koncentracija D-dimer u bolesnika živi na završnom praćenja pregleda bila 0,79 ± 0.720 ug /mL, znatno manja od vrijednosti određene za pacijente koji su umrli (1,36 ± 1,13 ng /mL) (p 0,001) (Slika 2C).. Kopljanik analiza korelacija dalje pokazuju da je razina D-dimera u plazmi korelira s invazije dubine, limfnih čvorova metastaza, peritonejsku širenje i udaljenih metastaza, tumora TNM stadiju i veličini tumora (tablica 2)

2.2. Dijagnostički izvedbe D-dimera za peritonejsku širenje u pacijenata rak želuca

s D-dimera u vezu s peritonejskom širenje, dijagnostički izvedba D-dimera za peritonejsku širenje u bolesnika s karcinomom želuca je dodatno istražiti. Otkrili smo da je AUC D-dimera je 0.833 (95% CI: 0,780-0,885). (Sl. 3) pregled

Optimalna granična vrijednost za koncentracije D-dimera (1,465 ug /ml ) izabran je na temelju analize na ROC krivulje. Kao što je prikazano u Tablici 3, u iznosu od D-dimera je određeno da je učinkovit dijagnostički marker za peritonealnu distribuciju. Na cut-off vrijednosti od 1.465 ug /ml, koncentracija D-dimer je imao osjetljivost 78.00%, specifičnost 83.76% sa PPV od 54.93% i NPV za 93.75%. Koncentracija D-dimera je također imao točnost 82.59%. Pregled

U potencijalnom skupini, osjetljivost, specifičnost i točnost su 75,00%, 85,71% i 82,98%, respektivno (Tablica 4). Točnost u retrospektivnom grupe bila je slična onoj u sklopu ove skupine, što sugerira da je razina D-dimera mogu biti vrijedan biomarker za predviđanje raka želuca s peritonejskom širenje pregled

2.3. Plazma D-dimera i ukupno preživljenje (OS) pregled

Kao što je navedeno od strane univarijantne analizu dubine invazije, limfnih čvorova metastaza, peritonejsku širenja, udaljene metastaze, TNM stadij, veličina tumora, a razina u plazmi D-dimera značajno utjecali OS (Tablica 5). Multivarijantna analiza preživljenja korištenjem Cox proporcionalnih rizika modela pokazala je da je dubina invazije, limfnih čvorova metastaza, peritonejsku širenje, veličini tumora i razina D-dimera u plazmi bile su neovisni čimbenici rizika za preživljavanje (Tablica 6). Pregled

medijan trajanja praćenja u bolesnika s rakom želuca bila je 37,0 mjeseci (raspon 1-84). Analiza OS pacijenata s rakom želuca stratificiran prema peritonejsku širenje naznačeno da je medijan OS je 47,82 mjeseci (95% CI: 43,89 - 51,75) u bolesnika bez peritonealnoj širenje i 10,64 mjeseci (95% CI: 8,31 - 12,97) u bolesnika s peritonejska širenja (Sl. 4a). Razlika u OS između bolesnika s visokim i niskim razinama u plazmi D-dimera bila statistički značajna (log-rank test, p < 0,001) s HR od 3,86 (95% CI: 2.60-5.72). Analiza OS pacijenata s rakom želuca stratificiran prema plazmi razine D-dimera sugerirao da je medijan OS je 48,02 mjeseci (95% CI: 43,78 - 52,25) u bolesnika s niskim plazmi D-dimera (< 1,465 ug /ml ) i 22.92 mjeseci (95% CI: 17.46-28.38) u bolesnika s visokim razinama u plazmi D-dimera (≥1.465 ug /mL) (slika 4b).. Razlika u OS između bolesnika s visokim i niskim razinama u plazmi D-dimera bila statistički značajna (log-rank test, p < 0,001) s HR od 2,28 (95% CI: 1.36-3.81). Pregled

Rasprava pregled

Veza između raka i aktivacije zgrušavanja krvi prvi je put opisana prije više od 100 godina. Obično se promatrati u pacijenata oboljelih od raka je Hiperkoagulabilno stanje čini se da djeluje kao važan čimbenik rizika za trombozu komplikacija, a može igrati ulogu u progresiji bolesti. Među produktima razgradnje proizlaze iz proteolitičke djelovanja plazmina na fibrin, D-dimer je najmanji nusproizvod, koji pokazuje jedinstvene karakteristike. U usporedbi pacijenata želuca i zdravih kontrola, pacijenti s rakom želuca imaju povišene razine u plazmi D-dimera [18]. U skladu s opažanjima literature, sadašnji Istraživanje je također pokazalo značajno više razine D-dimera u bolesnika s karcinomom želuca nego zdravih ispitanika. Pregled

Nedavne studije su pokazale da je aktivacija hemostatskog sustava ima ulogu u razvoju tumora , širenje i metastaza. Aktivatori plazminogena proizvodnju plazmina (aktivni serin proteazu), koji je impliciran i kod tumorskih invazija i prodiranja tumorskih stanica u krvotok [19] - [20]. U prethodnim istraživanjima, razina D-dimera značajno povećao u metastatskih bolesti [21] - [23]. Kod karcinoma želuca, te razine korelaciji s dubinom invazije, zahvaćeni limfni čvorovi i kliničke faze [24]. U ovom istraživanju, razina D-dimera su značajno povišene u bolesnika s peritonealnoj širenje u usporedbi s onim pacijentima bez peritonealnoj širenje. Ovi rezultati su u skladu s nalazima iz manjih studija po Yumuck i sur., Pokazujući da D-dimera značajno koreliraju s prisutnošću metastaza u bolesnika s karcinomom želuca [25]. Pregled

Visoka razina plazme D dimer nađeno je da je povezana s lošom prognozom u nekoliko malignih bolesti, uključujući karcinom pluća, rak debelog crijeva, rak jajnika, rak želuca, te dojke [19], [26] - [29]. Koliko je nama poznato, ranije studije nisu izvijestili o povezanosti između razine D-dimera u plazmi i dugoročnog preživljavanja bolesnika s rakom želuca. U našem istraživanju 247 liječenje pacijente želučanog raka, niske razine u plazmi D-dimera (< 1,465 ug /ml) bili su povezani sa znatno više OS 48,10 mjeseci (95% CI: 43,88 - 52,31) nego OS-22.39 mjeseci za pacijente s karcinomom želuca s visokim razinama u plazmi D-dimera (≥1.465 ug /ml) (95% CI: 16,95-27,82). Multivarijantna analiza pomoću Cox regresijska modela dodatno ukazuje da je D-dimera bili neovisni prognostički faktor za preživljavanje u bolesnika s rakom želuca. Oni pacijenti s rakom želuca s razine D-dimera ≥1.465 ug /mL su 2,28 puta veću vjerojatnost da umru od onih bolesnika s D-dimera razine ispod tog cut-off vrijednosti (< 1,465 ug /ml). Pregled

u prethodnim istraživanjima, grupa spisa su izvijestili da je statmin-1, HOTAIR i SUMO1P3 [30] - [32] su u korelaciji s metastazama i prognozu u bolesnika s karcinomom želuca, ali to je bio istaknuti da je testiranje ovih biomarkera su obično visoka -cost i uobičajeno zahtijevaju svježe želučanog tkiva raka. Osim tih ograničenja, prema našem najboljem saznanju, spoznaja tih biomarkera su pretkliničkih, a još uvijek nisu provedena u velikim količinama u praksi. Za razliku od toga, D-dimer je bio klasični marker, koji je jednostavan i prikladan za testiranje i može se mjeriti u preoperativnoj predviđanja. Pregled

Prilikom određivanja dijagnostičku učinkovitost D-dimera za peritonejsku širenje, otkrili smo da je plazma D-dimer bio djelotvoran dijagnostički marker za peritonejsku širenje u raka želuca s AUC 0.833 (95% CI: 0.780-0.885) i točnosti stopi od 82.59%. Prema našim saznanjima, plazma D-dimer može poslužiti kao vrijedan prediktor za peritonejsku širenje u raka želuca. Povišene preoperativna razine D-dimera mogu pružiti vrijedne informacije za određivanje liječenje i predviđanje prognozu tih bolesnika. Štoviše, naši rezultati pokazuju da ovi bolesnici trebaju primiti adjuvantne terapije čak i na ranijim fazama, a imaju i važno obratiti više pozornosti tijekom praćenja. No, dijagnostički alat za D-dimera će trebati potvrdu s kliničkim studijama velike populacije pacijenata. Pregled

Ukratko, visoke razine D-dimera su povezane s peritonejskom širenje i skraćeno vrijeme preživljenja kod bolesnika s rakom želuca. Analiza plazma D-dimer je jeftin, neinvazivna i jednostavna metoda koje mogu biti korisne kao vodič u predviđanju širenja i prognozu bolesti u bolesnika s karcinomom želuca. Ovaj biomarker također može biti koristan u određivanju odgovarajuće kandidate za adjuvantne terapije nakon operacije i praćenja slučajeva s visokim rizikom recidiva nakon ljekovitim terapijama. Pregled