PLoS ONE: High γ-Strahlung Empfindlichkeit wird mit einer erhöhten Magenkrebsrisiko in einem chinesischen Han Bevölkerung: Eine Fall-Kontroll-Analysis

Abstrakt

Überempfindlichkeit gegen die Strahlenbelastung ist vorgeschlagen worden, ein Risikofaktor für das zu sein, Entwicklung von mehreren malignen Erkrankungen, aber nicht Magenkrebs einschließlich. In diesem Fall-Kontroll-Studie, wie die Strahlenempfindlichkeit von Chromatidbrüchen pro Zelle (b /c) gemessen wurde, in kultivierten peripheren Blut-Lymphozyten (PBL) von 517 Patienten mit Magenkrebs und 525 gesunde Kontrollpersonen untersucht. Unsere Ergebnisse zeigten, dass b /c-Werte in Fällen waren signifikant höher als in der Kontrollgruppe (Mittelwert [SD], 0,47 [0,20] vs
0,34 [0,17];. P
< 0,001) . Mit der 50 ^{Perzentil-Wert für Kontrollen (0,34 b /c) als Cutoff-Punkt zeigte unbedingte logistische Regressionsanalyse, dass γ-Strahlung empfindlichen Personen für Magenkrebs (adjustierte Odds Ratio [OR] 2,01 bei deutlich höheren Risiko waren , 95% Konfidenzintervall [CI] 1,49-3,13). Quartil Schichtung Analyse zeigte eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen γ-Strahlenempfindlichkeit und Magenkrebsrisiko ( P
für Trend < 0,001). Wenn die Probanden in der ersten Quartil b /c-Werte als Referenz verwendet, die eingestellten OPs und entsprechenden CIs für die Fächer in der zweiten, dritten und vierten Quartile waren 1,48 (0,91-2,17), 2,42 (1,76-3,64) und 3,40 ( 2,11 bis 5,29), respectively. Die γ-Strahlungsempfindlichkeit wurde nach Alter und Raucherstatus bezogen. Darüber hinaus wurde eine klare gemeinsame Wirkung auf das Krebsrisiko zwischen γ-Strahlungsempfindlichkeit und Raucherstatus gefunden. Das Risiko für je Raucher mit hoher Empfindlichkeit war höher als für Nichtrauchern mit hoher Empfindlichkeit und je Raucher mit geringer Empfindlichkeit (OR [CI], 4,67 [2,31-6,07] vs.
2,14 [1,40-3,06] vs. 2,42 [1,57-3,95], beziehungsweise). Keine signifikante Wechselwirkung zwischen den beiden Faktoren ( P
für Interaktion = 0,42) gefunden. Wir schließen daraus, dass chromatid radiosensitivity mit Magenkrebs Anfälligkeit in einem chinesischen Bevölkerung verbunden ist}

Citation:. Dong H, Jin X, Hu J, Li H, He X, Liu X et al. (2012) Hohe γ-Strahlung Empfindlichkeit wird mit einer erhöhten Magenkrebsrisiko in einem chinesischen Han Bevölkerung: Eine Fall-Kontroll-Analyse. PLoS ONE 7 (8): e43625. doi: 10.1371 /journal.pone.0043625

Herausgeber: Eric Y. Chuang, National Taiwan University, Taiwan

Empfangen: 29. Januar 2012; Akzeptiert: 25. Juli 2012; Veröffentlicht am: 22. August 2012

Copyright: © Dong et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse 30700810 und 30972930 aus der National Natural Science Foundation of China unterstützt. Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Magenkrebs ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen in China. Obwohl immer mehr Umweltrisikofaktoren [1], wie Rauchen, Alkohol trinken, Helicobacter pylori
(H. pylori) Infektion und zu viel Salz, wurden die genetischen Faktoren identifiziert, die mit sporadischen Magenkrebs bleibt meist unklar. In den vergangenen Jahren genotypischen Tests ausgiebig verwendet worden, um genetische Variationen in der allgemeinen Bevölkerung zu studieren und ihre möglichen Assoziationen mit Krebsrisiko zu untersuchen, [2], [3], [4]. Untersuchungen genotypische Assays haben gezeigt, dass Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) und Haplotypen verwandte Gene kodieren Karzinogen-metabolisierenden Enzymen und DNA-Reparatur-Proteine ​​könnten Hochrisikountergruppen in der allgemeinen Bevölkerung [5], [6] zur Identifizierung verwendet werden. Mit dem Fortschritt der SNP-Chip-Technologie, genomweite Assoziationsstudie wurde häufig verwendet worden, um Krebs Anfälligkeit Gene zu identifizieren. Eine gemeinsame Anfälligkeit Locus in PLCE1 Fotos bei 10q23 für Adenokarzinom des Magens und Plattenepithelkarzinom des Ösophagus hat in ethnischen Chinesen [7] berichtet. Inzwischen haben sich mit Untersuchungen phänotypische Tests geholfen Einschätzung des Krebsrisikos durch Aufklären komplexe genetische Merkmale zu verbessern, die für die Nettoeffekte aus mehreren genetischen Pfade verantwortlich sein könnten, für die kumulativen Auswirkungen von niedrigem Risiko genetische Varianten, oder einfach für epigenetische Veränderungen, deren Auswirkungen sein kann schwierig in genotypische Studien zu bemerken. Von den beiden Ansätzen hat die phänotypische Ansatz den Vorteil, nicht in Abhängigkeit von der Entdeckung neuer Gene und hat das Potenzial für die Identifizierung Personen, die in bisher unentdeckte Gene relevant Keimbahnmutationen beherbergen.

Bis heute eine Vielzahl von Phänotyp-Screening-Assays wurden entwickelt, das Krebsrisiko in populationsbasierten Studien zu bewerten. Chief unter ihnen sind Assays, die Metaphase Chromosomenaberrationen [8], Mikronuclei [9], Wirtszelle Reaktivierung [10], und mutagen-induzierter Kometenschweife [11] messen. Ein weiterer zunehmend nützlicher Test ist die mutagen Empfindlichkeit Assay (MSA), entwickelt von Hsu et al.
[12], [13]. Dieser Test, der die Anzahl der Mutagen-induzierten Chromatidbrüchen pro Zelle in kultivierten primären peripheren Blut-Lymphozyten (PBLs) während der späten SG _{2 -Phase des Zellzyklus misst, hat sich als nützlich Biomarker der Anfälligkeit für verschiedene Typen bereitzustellen gezeigt von Krebs einschließlich der Lunge [14] Haut [15], Kopf und Hals [16], Brust [17], der Leber [18], und das Gehirn [19].}

interindividuellen Schwankungen im Stoffwechsel von Karzinogenen, Anfälligkeit für Chromosomenschäden in Reaktion auf mutagene oder karzinogene, und Reparaturkapazität DNA könnte auf Schwankungen in mutagen Empfindlichkeit zwischen Individuen beitragen. Außerdem wurde vorgeschlagen, dass verschiedene Mutagene über verschiedene molekulare Mechanismen wirken können und dadurch verschiedene Reparaturwege aktivieren. Daraus folgt, dass eine Person, die zu einer mutagen empfindlich ist, kann zu einem anderen resistent sein. Aus diesem Grund mehrere andere Herausforderung mutagen (zum Beispiel γ-Strahlung, BPDE und Bleomycin) sind gekommen, um bei der Durchführung der nationalen Verwaltungen häufig verwendet werden. γ-Strahlung ist besonders nützlich, da es oxidative Schäden verursachen und die Einzel- oder Doppelstrangbrüche induzieren, die durch die Basis Exzision und /oder Doppelstrangbruch-Reparaturwege repariert werden. Darüber hinaus wurde mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs [17] und Gliom [19] γ-Strahlung induzierten mutagen Empfindlichkeit von Lymphozyten verbunden. Zusätzlich Esther et al. ein Interlabor-Vergleich durch, um die Anliegen der intra-observer, inter-Beobachter, und Abweichungen zwischen Labors von mutagen Empfindlichkeit [20] zu adressieren. Die Korrelation war hoch für alle Tests, eine gute Konkordanzrate zwischen verschiedenen Labors hindeutet. Als Laborpersonal beider Laboratorien unter Verwendung derselben Technik ausgebildet wurden, ist es Interlabor-Übereinstimmung zwischen verschiedenen Einstellungen und Länder zu erkunden müssen.

Genotypische Assays haben viele SNPs identifiziert, die angeblich im Zusammenhang mit einer erhöhten oder verringerten Magenkrebs Risiko [21]. Allerdings haben nur wenige Studien versucht phänotypisch Magenkrebsrisiko zu bestimmen. Daher wird für die vorliegende Studie, versammelten wir uns ein großes Krankenhaus-Fall-Kontrollpopulation von 517 Fällen und 525 Kontrollen und benutzte es, um die Beziehung zwischen γ-Strahlung induzierte Empfindlichkeit und Magenkrebsrisiko zu bewerten. Nach bestem Wissen ist dies die größte Phänotypstudien und die erste γ-Strahlung Empfindlichkeit Assay Magenkrebs Risiko zu bewerten.

Themen und Methoden

Ethik

Studie wurde von der Institutional Review Boards der Vierten Military Medical University zugelassen. Eine schriftliche Einverständniserklärung mit einer Unterschrift wurde von jedem Patienten erhalten.

Studienpopulation

In diesem Fall-Kontroll-Studie, der ethnischen Zugehörigkeit aller Teilnehmer war Chinese Han. Alle Fälle und Kontrollen wurden ohne Rücksicht auf Alter, Geschlecht oder Krankheitsstadium rekrutiert. Insgesamt 517 Neuerkrankungen, die neu mit histologisch bestätigten primären Adenokarzinom des Magens diagnostiziert wurden, wurden nacheinander von Abteilung für Allgemeine Chirurgie in Tangdu Krankenhaus zur Vierten Military Medical University, Xi'an, Shaanxi, China, zwischen März 2008 und Juni 2011 verbundenen rekrutiert, die repräsentiert 81% aller neuen Fälle in der gleichen Untersuchungszeitraum in Tangdu Krankenhaus diagnostiziert. Alle Fälle hatten keine vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie. Eine Kohorte von 525 gesunden Kontrollen keine vorherige Geschichte von Krebs, die (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs) wurde gleichzeitig von Personen rekrutiert, die das gleiche Krankenhaus für die körperliche Untersuchung mit einer Rücklaufquote von etwa 73% im gleichen Zeitraum besucht als Fälle rekrutiert . Jeder Fall oder Kontrolle unterliegen, die eine Bluttransfusion in den 6 Monaten vor der Einschreibung erhalten hatte, wurde von der Studie ausgeschlossen. Nach Einstellung, Fälle und Kontrollen wurden Frequenz abgestimmt nach Alter (± 5 Jahre), Geschlecht und den Wohngebieten.

Epidemiologische Daten

Nach unterzeichnet Einverständniserklärung von jedem Individuum erhalten wurde, die alle Teilnehmer wurden von geschulten Mitarbeitern Interviewern befragt durch einen standardisierten epidemiologischen Fragebogens. Jeder Teilnehmer wurde benötigt, um detaillierte Informationen über die Demografie Impulse zu verleihen, das Rauchen Geschichte, Alkoholkonsum, Ernährungsgewohnheiten und Familiengeschichte von Krebs nach jedem Interview, von jedem Probanden venöse Blutprobe wurde in codierte Röhrchen (3 ml in heparinisierte Röhrchen gesaugt und 2 ml in reguläre tube) und für die Laboranalyse weitergeleitet. Das Laborpersonal Blutproben Handhabung wurden der Fall-Kontroll-Status jeder geblendet.

Messung des Serum-IgG-Antikörper auf H. pylori

wurde für 10 Minuten bei 400 × g Die 2 ml geronnenem Blut zentrifugiert, um das Serum zu sammeln. Das Serum wurde dann in -80 ° C zur Lagerung in drei Aliquote geteilt. H.-pylori-Infektion bei allen Probanden wurde von bestimmt pylori
DTECT Test Kommerzielle IgG Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay unter Verwendung von Kits (Diagnostic Technologie, Pymble, Australien) gemäß den Anweisungen des Herstellers. Der Test wurde in der chinesischen Bevölkerung mit einer hohen Sensitivität und Spezifität für den Nachweis von H. pylori-Infektion [22].

Mutagen Empfindlichkeit Assay

Eine modifizierte mutagen Empfindlichkeit Test, wie zuvor beschrieben, von Cherry validiert und Hsu [23], [24] wurde in dieser Studie mit γ-Strahlung als Herausforderung Mutagen verwendet. In Kürze, Proben von frischem heparinisiertem Vollblut (1 ml jeweils) wurden mit 9 ml RPMI 1640-Medium mit 20% fötalem Rinderserum (Life Technologies, Inc., Gaithersburg, MD) und 112,5 &mgr; g /ml Phytohämagglutinin (Thermo ergänzt gemischt Fisher Scientific, Remel Produkte, Lenexa, KS). Jede Mischung wurde bei 37 ° C mit 5% CO _{2 für 70 Stunden inkubiert, um die Proliferation von PBLs und eine gute Versorgung mitotischer Zellen für eine Chromosomenanalyse sicherzustellen. Anschließend wurden die Zellen in einer der Kulturen direkt ausgesetzt 1,5 Gy von γ-Strahlung von einer ^{60Co Beleuchter (FJX Model, BINE High-Tech Co., Ltd. Beijing, China) und dann für weitere 5 Stunden inkubiert Zeit für DNA-Reparatur zu ermöglichen. Die Zellen wurden dann in der mitotischen Phase durch Behandlung mit Colcemid (Invitrogen) in einer Endkonzentration von 0,05 ug /ml für 1 Stunde vor der Ernte verhaftet mitotischen Arrest zu induzieren. Die Zellen wurden auf Objektträger geerntet und hergestellt, wie zuvor beschrieben [25]. Nach Codierung verblindeten Auswertung zu gewährleisten, wurde jede Folie unter dem Mikroskop untersucht, und die Chromosomenbrüche in 50 gut gespreitete Metaphasen wurden gezählt. Beachten Sie, dass die Entscheidung in den Pausen zu zählen nur 50 Metaphasen auf einer früheren Studie beruhte [26] zeigen, dass dieser herkömmliche Ansatz ausreichend Daten zur Verfügung stellen würde. Es wurden nur Chromatidbrüchen gezählt; chromatid Lücken oder abgeschwächten Regionen wurden ignoriert. Die mittlere Anzahl der Chromatidbrüchen pro Zelle wurde unternommen, um die Anzahl der Chromosomenbrüche in jeder Probe zu repräsentieren. In dieser Studie wurden zwei gut ausgebildete scorers arbeitete nacheinander auf die Beurteilung der mutagen Empfindlichkeit von Chromatidbrüchen in gut Ausbreitung Metaphasen zu zählen. Zweiter Torschütze wurde durch erste Torschütze trainiert, bis konsistentes Ergebnis kann auf derselben Folie erhalten werden, wenn sie miteinander geblendet. Beide scorers wurden Fall-Kontroll-Status geblendet.}}

Statistische Analyse

Alle statistischen Analysen wurden mit dem Statistikpaket SPSS 18.0 für Microsoft Windows (SPSS, Chicago, IL) durchgeführt. Rauchen und Trinken Status wurden als dichotomisiert Variablen kategorisiert. Personen, die weniger als 100 Zigaretten geraucht hatte in seinem Leben waren wie nie Raucher definiert, und diejenigen, die für mehr als 6 Monate 3 und mehr Standard-Tassen Alkohol pro Woche verbraucht wurden als jemals Trinker betrachtet. Pack-Jahren wurden als die mittlere Anzahl der Zigaretten pro Tag definiert durch 20 geteilt geräuchert und dann durch das Rauchen Jahren multipliziert. Pearson χ ^{2-Test verwendet wurde, Unterschiede in der Verteilung der Fälle und Kontrollen in Bezug auf Geschlecht, Rauchen und Trinken Status zu prüfen. Student t
Test wurde verwendet, normalerweise verteilt kontinuierlichen Variablen zu analysieren, wie Alter, Zigarettenschachtel-Jahre (bei Rauchern) und γ-Strahlung Empfindlichkeit. Darüber hinaus wurden die Probanden nach γ-Strahlung Empfindlichkeit dichotomisiert die unter Verwendung von 50 Perzentil für die Kontrollen als Cutoff-Punkt oder geschichtet in Quartile basierend auf der Anzahl von Chromatidbrüchen pro Zelle bei den Kontrollen für weitere Analysen als kategorische Variable. Ein Individuum wurde als sensibel auf Strahlung γ wenn die Anzahl der Chromatidbrüchen pro Zelle gleich war oder größer als die 50 Perzentil für die Kontrollen. Die Probanden wurden nach Alter dichotomisiert nach dem Durchschnittsalter der Kontrollen. Der Zusammenhang zwischen der Anzahl der Chromatidbrüchen pro Zelle und Magenkrebsrisiko wurde geschätzt, durch die Berechnung und ein bereinigtes RUP und ihre entsprechenden CIs zu vergleichen. Zur Berücksichtigung der potenziell verwirrende Effekte von Alter, Geschlecht, Rauchen, Trinken von Status und H. pylori-Infektion, unbedingte logistische Regressionsanalyse mit mehreren Kovariaten wurde durchgeführt. Stratifizierte Analysen wurden durchgeführt Empfindlichkeit γ-Strahlung unter verschiedenen Untergruppen von Fällen und Kontrollen zu vergleichen, um das Risiko von Magenkrebs mit γ-Strahlung Empfindlichkeit in diesen Untergruppen verbunden sind, bewerten, und die gemeinsame Wirkung von γ-Strahlung Empfindlichkeit und Raucherstatus auf zu bewerten Magenkrebsrisiko. Alle P
Werte wurden auf zweiseitige Tests basieren. Eine Wahrscheinlichkeit von 0,05 wurde als Kriterium für die statistische Signifikanz verwendet.}

Ergebnisse |

Die Eigenschaften der 517 Fälle und 525 Kontrollen sind in Tabelle 1 Die Fälle und gesunden Kontrollen zusammengefasst waren gut angepasst in Bezug auf die Geschlechterverteilung ( P
= 0,837) und mittleres Alter (52,9 ± 8,2 vs.
53,2 ± 8,5 Jahre alt, P
= 0,562). Im Vergleich zu den Kontrollen hatten die Fälle proportional mehr je Raucher (55,7% vs.
37,2%) und proportional weniger nie Raucher (44,3% vs. 62,8%
) und rauchten stärker ( . Mittelwert [SD] Pack-Jahre, 44,8 [22,5] vs
32,4 [20,7]; P
< 0,001). Wie erwartet, Fälle mehr je Trinker hatte dann Kontrollen (51,3% vs 34,5%
, P
. ≪ 0,001). Fälle hatten ein signifikant höherer Prozentsatz von H. pylori-Infektion als die Kontrollen (61,3% vs 50,4%
;. P < 0,001).

Die γ-Strahlung induzierte Chromatidbrüchen pro Zelle signifikant häufiger in Fällen als in der Kontrollgruppe (. P
< 0,001 bedeuten [SD], 0,47 [0,20] vs 0,34 [0,17]
). Nach Dichotomisierung durch Strahlungsempfindlichkeit bei der 50 ^{Perzentil Cutoff für Kontrollen (0,34 Brüche pro Zelle) wurden strahlungsempfindlichen Individuen bei signifikant höheres Risiko für Magenkrebs zu sein, als nicht-empfindlichen Personen (OR [95% CI] , 2,01 [1,49-3,13]) nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, H.-pylori-Infektion, Rauchen und trinken Status (Tabelle 2). Nachfolgende Schichtung durch Quartile, wie oben in Methoden beschrieben, eine statistisch signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Anzahl der Brüche pro Zelle und Magenkrebsrisiko ergab ( P
< 0,001). Die eingestellten ORs und entsprechende CIs für die zweiten, dritten und vierten Quartile waren 1,48 (0,91 bis 2,17), 2,42 (1,76 bis 3,64) und 3,40 (2,11 bis 5,29) (Tabelle 2). Wie in Abbildung S1 angegeben, wurde zwischen den Fällen und Kontrolle eine große Überlappung von MSA Daten zur Kenntnis genommen. Receiver operating characteristic (ROC) Analyse zeigte einen besten Cut-off-Wert von 0,475 für einen Risiko-Biomarker mit positiven und negativen prädiktiven Werte von 0,499 und 0,829, respectively. Diese Daten deuten darauf hin, eine begrenzte getrennte Verwendung von γ-Strahlung Empfindlichkeit als Biomarker Magenkrebsrisiko vorhersagen.}

Die γ-Strahlung Empfindlichkeitsprofile innerhalb der Fall und Kontrollgruppen wurden in Bezug auf Geschlecht, Alter, Rauchen Nutzung im Vergleich , Trink-Status, und H. pylori-Infektion (Tabelle 3). Die statistisch signifikanter Unterschied festgestellt, war ein Zusammenhang zwischen dem Alter und γ-Strahlung induzierte Empfindlichkeit in der Fallgruppe und einen Zusammenhang zwischen Rauchen Status. Kurz gesagt, Fall Themen < 53 Jahre alt waren deutlich empfindlicher auf Strahlung γ als waren die ≥53 Jahre alt (Mittelwert [SD] Chromatidbrüchen pro Zelle, 0,49 [0,22] vs
0,45 [0,17. ]; P
= 0,022). Immer Raucher waren deutlich empfindlicher als nie Raucher in beiden Fällen (0,50 [0,22] vs
0,43 [0,19];. P
< 0,001) und Kontrollen (0,38 [0,19]
0,31 [0,15]; P
. < 0,001)

Wie durch geschichtete Analysen (Tabelle S1) ergab, Fälle keinen signifikanten Unterschied auf dem erhöhten Risiko ausgestellt (OR [95% CI]), die mit γ-Strahlung Empfindlichkeit in verschiedenen Untergruppen, wie zum Beispiel bei Frauen und bei Männern (2,65 [1,61-4,24] vs.
1,88 [1,38-2,72]), in alten Personen und bei jüngeren Personen (2,72 [1,78-4,38] vs.
1,83 [1,14-2,91], in die nie geraucht und in immer Raucher (2,14 [1,40-3,06] vs.
1,73 [1,25 -2,91], in nie Trinker und in immer Trinker (2,25 [1,53-3,17] vs.
1,86 [1,29-2,95] sowie bei Personen ohne H. pylori-Infektion und bei Patienten mit H. pylori-Infektion (2,56 [1,50-4,06] vs.
1,84 [1,27-2,85]. Eine gemeinsame Wirkung auf das Krebsrisiko wurde zwischen γ-Strahlungsempfindlichkeit und Raucherstatus durch einen Vergleich der Risiken für sensible immer Raucher, empfindlich nie Raucher gefunden und unempfindliche Raucher gegen das Risiko für unempfindliche nie Raucher (dh die Referenzgruppe) (Tabelle 4). Kurz gesagt, war das Risiko für je Raucher mit hoher Empfindlichkeit höher als bei Nichtrauchern mit hoher Empfindlichkeit und je Raucher mit geringer Empfindlichkeit (OR [CI], 4,67 [2,31-6,07] vs.
2,14 [1,40 -3,06] vs.
2,42 [1,57-3,95] bzw. P
für Interaktion = 0,42).

Diskussion

In einem großen Fall -Kontrolle Bevölkerung haben wir gezeigt, dass die genetische Instabilität (gemessen als Empfindlichkeit gegenüber strahlungsinduzierten Chromatidbrüchen) mit einem erhöhten Risiko von Magenkrebs assoziiert ist. Unsere Ergebnisse sind im Einklang mit denen früherer Studien, die zeigen γ-Strahlungsempfindlichkeit ein unabhängiger Risikofaktor für Brustkrebs [17], [27], [28] und Gliom [19] zu sein.

Als integrierter phänotypische Biomarkers, mutagen Empfindlichkeit stellt möglicherweise den Endpunkt vieler verschiedener Wege, durch die eine Zelle in Reaktion auf mutagen Herausforderung leiden und Reparatur DNA-Schäden kann [29]. Der Mechanismus Anfälligkeit für Chromosomenschäden zugrunde liegen, bleibt jedoch unklar in vielerlei Hinsicht. Gajęcka et al.
[30] haben vorgeschlagen, dass die Chromatidbrüchen durch mutagen Herausforderung in vitro induziert treten nicht an zufälligen Stellen, sondern dass in den meisten Fällen treten in Regionen Loci beteiligt in der DNA-Reparatur und Zellzyklus enthält, Regulierung, Suppressor-Gene, und Onkogene. Pandita und Hittelman [31] haben vorgeschlagen, dass die mutagen Empfindlichkeit Phänotyp inhärente strukturelle Veränderungen in der Chromatinstruktur, die die Chancen von DNA-Schäden erhöhen wird übersetzt in Chromosomenschäden widerspiegeln. Hsu [32] hat vorgeschlagen, dass die Anfälligkeit für Chromosomenschäden entlang eines Kontinuums variiert, an dem äußersten Ende davon Chromosoms Fragilität Syndromen wie Fanconi-Anämie oder Ataxia telangiectasia erkannt liegt. Darüber hinaus schlägt die scheinbar breite Wirkung von mutagen Empfindlichkeit auf verschiedenen Krebsarten, dass mehrere Gene in verschiedenen DNA-Reparaturwege zu diesem Phänotyp beitragen können. Wenn Wei et al
. [33] ausgewertet DNA-Reparaturaktivität in 16 etablierten Zelllinien durch Wirtszelle Reaktivierung und mutagen Empfindlichkeit Assays parallel leitend, fanden sie eine statistisch signifikante Assoziation zwischen DNA-Reparatur-Aktivität verringert und höhere Raten von mutagen-induzierter Chromatidbrüchen. Dies deutet darauf hin, dass die Reparatur Treue bei Personen behindert werden, die auf Mutagene überempfindlich sind. Berwick und Vineis [34] haben vorgeschlagen, dass die mutagen Empfindlichkeit Test indirekt Maßnahmen allgemeine und unspezifische Beeinträchtigung der DNA-Reparatur-Maschinen. Unsere vorliegenden Ergebnisse liefern zusätzliche Unterstützung für die Vorstellung, dass defekte DNA-Reparatur mit einem erhöhten Magenkrebsrisiko assoziiert ist.

Obwohl γ-Strahlungsempfindlichkeit in unserer Studie Bevölkerung war eindeutig nicht nach Geschlecht betroffen, Status zu trinken, oder H. pylori Infektion, die mit früheren Berichten konsistent ist [35], [36], [37], es schien nach Alter und Raucherstatus betroffen sein. Tatsächlich beobachteten wir, dass die Häufigkeit von Chromatidbrüchen pro Zelle unter Fall Probanden höher war für die jüngeren (das heißt, diejenigen, die weniger als 53 Jahre alt). Die zunehmende radiosensitivity mit dem Alter abnimmt legt nahe, dass genetische Variation für eine jüngere Altersgruppe wichtiger ist, während Umweltrisikofaktoren an Bedeutung mit zunehmendem Alter sind, die mit den Erwartungen übereinstimmt. Vorherige Beobachtung von Hsu et al.
[38] zeigt auch, dass mutagen Empfindlichkeit mit zunehmendem Alter bei starken Rauchern über 50 Jahre alt zu verringern neigt. Inzwischen unsere Fähigkeit, Raucherstatus zu verknüpfen Empfindlichkeit mutagen legt nahe, dass das Rauchen für die Unterschiede in der Anfälligkeit verantwortlich sein können wir zwischen den Gruppen beobachtet. Darüber hinaus verglichen wir das Niveau der γ-Strahlungsempfindlichkeit (gemessen als Brüche pro Zelle, b /c) in der Kontrollgruppe unter verschiedenen Studien und fand bemerkenswerter Unterschied durch die Bevölkerung. Im Vergleich /c-Werte zu b in unserer Studie (Mittelwert ± SD, 0,34 ± 0,17), Wang et al. [28] haben offensichtlich höher b /c-Werte berichtet (0,44 ± 0,16) für die Kontrollen, während Natarajan et al. [27] haben offensichtlich niedriger b /c angegebenen Werte (0,24 ± 0,12). Die Variation zwischen den Studien ergibt sich möglicherweise aus einigen Unterschieden bei den Testverfahren, Strahlendosis und Bewertungskriterien. Künftige Anstrengungen sollten bei der Einrichtung einer einheitlichen b /c-Ebene für jede mutagen gerichtet werden inter Studie Vergleiche zu erleichtern und mögliche gepoolten Analysen.

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse, unsere Studie mehrere potenzielle Einschränkungen. Erstens kann argumentiert werden, dass Krebspatienten einfach mehr Chromosomenbrüche in vivo leiden und somit nur scheinbar mehr Pausen nach γ-Bestrahlung aufweisen. Frühere Studien [38], [39] haben analysiert ausführlich die Häufigkeit der Basislinie "spontanen" Pausen in vitro und fand sie extrem selten zu sein (± 0,02 Brüche pro Zelle) bei beiden Patienten und gesunden Kontrollen. So haben wir routinemäßig nicht so Grundlinie Pausen getrennt melden.

Zweitens kann argumentiert werden, dass die mutagen Empfindlichkeit von PBL nicht genau die mutagen Empfindlichkeit des Zielgewebes zu reflektieren. Allerdings gibt es genügend Beweise für das Gegenteil. Cheng et al.
[40] festgestellt, dass PHA-stimulierte Lymphozyten könnte durch den Nachweis der ähnlichen Expression von mehreren DNA-Reparaturgenen in PHA-stimulierten Lymphozyten, der Haut, der Brust bei der Schätzung der DNA-Reparatur-Kapazität als Gewebeersatz verwendet werden , Leber und Prostata. Seetharam et al.
[41] gezeigt, dass UV-bestrahlten replizierten Plasmide in XP Lymphoblasten und XP-Fibroblasten litt sehr ähnliche Arten von Mutationen, was darauf schließen lässt, dass verschiedene Zelltypen aus dem gleichen Individuum ähnliche mutagenen Schäden aufweisen. In einer Studie von Patienten mit präkanzerösen Erkrankung, Udumudi et al.
[42] genetische Instabilität nicht nur in den Cervix-Epithel-Zellen, sondern auch in den PBL ihrer Personen nachgewiesen werden. Zusammen legen diese Ergebnisse nahe, dass die mutagen Empfindlichkeit von Lymphozyten in der Tat das Zielgewebe Reparaturkapazität eines Spenders widerspiegelt.

Ein drittes Anliegen, die direkt dem Fall-Kontroll-Design unserer Studie ist, dass mutagen Empfindlichkeit kann ein Effekt eher als eine Ursache für Magenkrebs sein. Es gibt jedoch Anzeichen dafür, dass die Anfälligkeit für induzierte Chromatidbrüchen erhöht eine genetische Grundlage hat. Patel et al.
[43] berichtet, dass Verwandte ersten Grades von Brustkrebspatientinnen mehr strahleninduzierten Chromosomenbrüche hatte, als tat Kontrollen. In einer Kohortenstudie von 3182 Arbeiter beruflich mutagenen Mitteln ausgesetzt und auf Chromosomenaberrationen zu Beginn der Studie untersucht, Hagmar et al.
[44] einen statistisch signifikanten linearen Trend zu einem erhöhten Krebsrisiko mit zunehmender Anzahl von Abbildungsfehlern festgestellt. In einer Studie von Zwillingen [45], fand Autoren stark, direkten Beweis dafür, dass mutagen Empfindlichkeit hoch vererbbar ist, wodurch die Verwendung von mutagen Empfindlichkeit Validierung als Marker für Krebsanfälligkeit. Darüber hinaus ist eine prospektive Analyse von Chao et al. unterstützt die Hypothese, dass die Empfindlichkeit gegenüber Mutagenen in Personen mit Barrett-Ösophagus das Risiko einer neoplastischen Progression erhöht, insbesondere solche mit 17p LOH einschließlich TP53 [46].

Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass eine erhöhte Empfindlichkeit Strahlung gamma-to ist im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Magenkrebs. Unseres Wissens ist diese Studie die erste veröffentlichte Fall-Kontroll-Studie bisher die Rolle der erhöhten mutagen Empfindlichkeit im Magen tumorigenesis zu adressieren. Unsere gegenwärtige Ergebnisse rechtfertigen weitere Studien darauf abzielen, die Gene, die für die mutagen Empfindlichkeit Phänotyp zu identifizieren und die molekularen Mechanismen, welche Variationen in mutagen Empfindlichkeit zwischen den Individuen zu Grunde liegen. Darüber hinaus können wir erwarten, dass, wenn sie mit anderen Risikofaktoren kombiniert, γ-Strahlung Empfindlichkeit beitragen wird ein Risikovorhersagemodell für Magenkrebs zu bauen.

Hintergrundinformationen
Abbildung S1.
Distribution von mutagen Empfindlichkeitsdaten für die Fälle im Vergleich zu Kontrollen.
doi: 10.1371 /journal.pone.0043625.s001
(DOC)
Tabelle S1.
Schätzungen der GC Risiko mit mutagen Empfindlichkeit assoziiert von ausgewählten Variablen geschichtet.
doi: 10.1371 /journal.pone.0043625.s002
(DOC)

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