PLOS ONE: Alta Sensibilidad γ-radiación se asocia con mayor riesgo de cáncer gástrico en una población china Han: A Case-Control Analysis

Extracto

Hipersensibilidad a la exposición a la radiación se ha sugerido que es un factor de riesgo para la desarrollo de varios tumores malignos, pero no incluyendo el cáncer gástrico. En este estudio de casos y controles, sensibilidad a la radiación medida por roturas de cromátidas por célula (B /C) se examinó en cultivos de linfocitos de sangre periférica (PBL) de 517 pacientes con cáncer gástrico y 525 controles sanos. Nuestros resultados mostraron que b /c los valores fueron significativamente mayores en los casos que en los controles (media [DE], 0.47 [0.20] vs
0,34 [0,17];. P Hotel < 0,001) . Uso de la 50 ^{º valor percentil para los controles (0,34 B /C) como el punto de corte, el análisis de regresión logística no condicional reveló que los individuos γ-sensible a la radiación estaban en riesgo significativamente mayor de cáncer gástrico (odds ratio [OR] 2,01 , 95% intervalo de confianza [IC] 1,49 a 3,13). El análisis por cuartiles de la estratificación indicó una relación dosis-respuesta entre la sensibilidad γ-radiación y el riesgo de cáncer gástrico ( P Opiniones de tendencia < 0,001). Al utilizar los sujetos en primer cuartil de los valores de b /c como referencia, las OR ajustadas y los IC correspondientes para los sujetos en los cuartiles segundo, tercero y cuarto fueron de 1,48 (0,91-2,17), 2,42 (1,76-3,64) y 3,40 ( 2.11 a 5.29), respectivamente. La sensibilidad γ-radiación se relaciona con la edad y la condición de fumador. Además, se encontró un efecto conjunto clara sobre el riesgo de cáncer entre la sensibilidad a la radiación γ-y tabaquismo. El riesgo para los fumadores cada vez con alta sensibilidad fue mayor que aquellos que nunca han fumado con alta sensibilidad y nunca fumadores con baja sensibilidad (OR [IC]: 4,67 [02/31 a 06/07] vs.
2,14 [1,40-3,06] vs. 2,42 [1,57-3,95], respectivamente). No se encontró interacción significativa entre ambos factores ( P
para la interacción = 0,42). Se concluye que la radiosensibilidad de cromátidas está asociado con la susceptibilidad al cáncer gástrico en una población china}

Visto:. Dong H, Jin X, Hu J, Li H, He X, Liu X, et al. (2012) de alta sensibilidad γ-radiación se asocia con mayor riesgo de cáncer gástrico en una población china Han: Un Análisis de casos y controles. PLoS ONE 7 (8): e43625. doi: 10.1371 /journal.pone.0043625

Editor: Eric Y. Chuang, Universidad Nacional de Taiwán, Taiwán

Recibido: 29 Enero, 2012; Aceptado: July 25, 2012; Publicado: 22 Agosto 2012

Copyright: © Dong et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas 30700810 y 30972930 de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer gástrico es una de las enfermedades más frecuentes en china. Aunque cada vez más factores de riesgo ambientales [1], como fumar cigarrillos, beber alcohol, Helicobacter pylori gratis (H. pylori) y la ingesta excesiva de sal, han sido identificados, los factores genéticos asociados con el cáncer gástrico esporádica queda por ser en su mayoría no está claro. En los últimos años, los ensayos genotípicas y fenotípicas se han utilizado ampliamente para estudiar las variaciones genéticas en la población general y para investigar sus posibles asociaciones con el riesgo de cáncer [2], [3], [4]. Investigaciones usando ensayos genotípicos han demostrado que los polimorfismos de nucleótido único (SNP) y haplotipos relacionados con genes que codifican enzimas metabolizadoras de carcinógenos y proteínas de reparación del ADN pueden ser utilizados para identificar subgrupos de alto riesgo en la población general [5], [6]. Con el avance de la tecnología de chip SNP, estudio de asociación del genoma ha sido comúnmente utilizado para identificar genes de susceptibilidad al cáncer. Un locus de susceptibilidad compartida en PLCE1 Restaurant at 10q23 para el adenocarcinoma gástrico y carcinoma esofágico de células escamosas ha sido reportado en sujetos chinos étnicos [7]. Mientras tanto, las investigaciones utilizando ensayos fenotípicos han ayudado a mejorar la evaluación del riesgo de cáncer en la aclaración de los rasgos genéticos complejos que podrían explicar los efectos netos de varias vías genéticas, por los efectos acumulativos de las variantes genéticas de bajo riesgo, o simplemente por alteraciones epigenéticas cuyos efectos pueden ser difícil de notar en los estudios genotípicos. De los dos enfoques, el enfoque fenotípica tiene la ventaja de no depender en el descubrimiento de nuevos genes y tiene el potencial para la identificación de individuos que albergan mutaciones de línea germinal en genes relevantes aún por descubrir.

Hasta la fecha, una variedad de ensayos de selección de fenotipo se han desarrollado para evaluar el riesgo de cáncer en los estudios basados ​​en la población. El principal de ellos son ensayos que miden las aberraciones cromosómicas en metafase [8], micronúcleos [9], la reactivación de la célula huésped [10], y la cola de los cometas inducido por un mutágeno [11]. Otro ensayo cada vez más útil es el ensayo de sensibilidad mutágeno (MSA) desarrollado por Hsu et al.
[12], [13]. Este ensayo, que mide el número de mutágenos inducida por pausas de cromátidas por célula en los linfocitos de sangre periférica primarias cultivadas (PBLs) durante el final del SG _{2 fase del ciclo celular, se ha demostrado que proporcionan biomarcadores útiles de la susceptibilidad a los diferentes tipos de cáncer, incluyendo los de pulmón [14], la piel [15], de cabeza y cuello [16], de mama [17], el hígado [18], y el cerebro [19].}

variaciones interindividuales en el metabolismo de carcinógenos, la susceptibilidad a daños cromosómicos en respuesta a mutágenos o carcinógenos, y la capacidad de reparación del ADN podría contribuir a variaciones en la sensibilidad mutágeno entre los individuos. Además, se ha sugerido que diferentes mutágenos pueden actuar a través de mecanismos moleculares diferentes y de ese modo activar diferentes vías de reparación. De ello se deduce que una persona que es sensible a uno mutágeno puede ser resistente a otra. Por esta razón, varios diferentes mutágenos reto (por ejemplo, γ-radiación, BPDE y bleomicina) han llegado a ser de uso común en la realización de acuerdos de servicios administrativos. γ-radiación es especialmente útil porque puede causar daño oxidativo e inducir roturas simple o doble hebra que se reparan por escisión de base y /o vías de reparación del doble hebra de rotura. Por otra parte, la sensibilidad mutágeno γ-inducida por la radiación de los linfocitos se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama [17] y glioma [19]. Además, Esther et al. llevó a cabo una comparación entre laboratorios para hacer frente a las preocupaciones de intra-observadores, entre observadores y entre laboratorios variaciones de sensibilidad mutágeno [20]. La correlación fue alta para todas las pruebas, lo que sugiere una buena tasa de concordancia entre diferentes laboratorios. A medida que el personal de laboratorio de ambos laboratorios fueron entrenados usando la misma técnica, es necesario explorar la concordancia entre laboratorios entre los diferentes contextos y países.

ensayos genotípicos han identificado muchos SNPs según los informes, que se asocian con el cáncer gástrico aumentado o disminuido riesgo [21]. Sin embargo, pocos estudios han intentado determinar el riesgo de cáncer gástrico fenotípicamente. Por lo tanto, para el presente estudio, se conformó una gran población de casos y controles de base hospitalaria de 517 casos y 525 controles y lo usamos para evaluar la relación entre la sensibilidad inducida por γ-radiación y el riesgo de cáncer gástrico. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el mayor estudio fenotípico y el primer ensayo de sensibilidad γ-radiación para evaluar el riesgo de cáncer gástrico.

Sujetos y métodos

Ética

Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de la Cuarta Universidad médica Militar. consentimiento informado por escrito con una firma se obtuvo de cada paciente.

Población de estudio

En este estudio de casos y controles, el origen étnico de todos los participantes fue chinos Han. Todos los casos y los controles fueron reclutados sin tener en cuenta la edad, el sexo o el estadio de la enfermedad. Un total de 517 casos incidentes que fueron recientemente diagnosticados con diagnóstico histológico de adenocarcinoma gástrico primario fueron reclutados consecutivamente del Departamento de Cirugía General en el hospital Tangdu afiliados a la Cuarta Universidad Médica Militar, Xi'an, China, entre marzo de 2008 y junio de 2011, lo que representó el 81% de todos los casos nuevos diagnosticados en un mismo período de estudio en el hospital Tangdu. Todos los casos tenían ninguna quimioterapia o radioterapia previa. Una cohorte de 525 controles sanos que no tienen antecedentes de cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma) fue reclutado al mismo tiempo de las personas que visitaron el mismo hospital para un examen físico con una tasa de respuesta de aproximadamente 73% durante el mismo período de tiempo que se reclutaron los casos . Cualquier sujeto caso o control que habían recibido una transfusión de sangre en los 6 meses anteriores a la inscripción fue excluido del estudio. Después de reclutamiento, los casos y los controles fueron frecuencia emparejados por edad (± 5 años), el sexo y las zonas residenciales.

Datos epidemiológicos

Después de obtener el consentimiento informado firmado de cada individuo, todos los participantes fueron entrevistados por entrevistadores entrenados del personal mediante el uso de un cuestionario estandarizado epidemiológica. Se pidió a cada participante que proporcione información detallada sobre los datos demográficos, historia de tabaquismo, consumo de alcohol, los hábitos dietéticos y la historia familiar de cáncer después de cada entrevista, muestra de sangre venosa de cada sujeto se introduce en tubos codificados (3 ml en un tubo heparinizado y 2 ml en regulares tubo) y remitido para su análisis en el laboratorio. El personal de laboratorio de manipulación de muestras de sangre fueron cegados al estado de casos y controles de cada uno.

Medición de suero de anticuerpos IgG a H. pylori

El 2 ml de sangre coagulada se centrifugó durante 10 min a 400 x g para recoger el suero. A continuación, el suero se dividió en tres alícuotas para su almacenamiento en -80 ° C. infección por H. pylori en todos los sujetos se determinó mediante la prueba de pylori
DTECT usando una enzima ensayo inmunoabsorbente ligado a kits (tecnología de diagnóstico, Pymble, Australia) según las instrucciones de la fabricación comercial IgG. La prueba ha sido validada en poblaciones chinas con una alta sensibilidad y especificidad para la detección de la infección por H. pylori [22].

Mutágeno la sensibilidad del ensayo

Un ensayo de sensibilidad mutágeno modificado como se ha descrito previamente por Cherry y Hsu [23], [24] fue utilizado en este estudio con γ-radiación como el mutágeno desafío. En resumen, las muestras de sangre entera heparinizada fresca (1 ml de cada uno) se mezclaron con 9 ml de RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal 20% (Life Technologies, Inc., Gaithersburg, MD) y 112,5 g /ml de fitohemaglutinina (Thermo Fisher Scientific, los productos Remel, Lenexa, KS). Cada mezcla se incubó a 37 ° C con 5% de CO _{2 durante 70 horas para asegurar la proliferación de PBL y una buena fuente de células mitóticas para el análisis de los cromosomas. Posteriormente, las células en uno de los cultivos fueron expuestos directamente a 1,5 Gy de γ-radiación de un ^{60 Co irradiador (FJX Modelo, BINE High-Tech Co., Ltd. Pekín, China) y después se incubaron durante 5 horas adicionales para dar tiempo a la reparación del ADN. Las células fueron entonces detenidos en la fase mitótica mediante tratamiento con colcemid (Invitrogen) a una concentración final de 0,05 mg /ml durante 1 hora antes de la cosecha para inducir la detención mitótica. Se recogieron las células y se prepararon en portaobjetos como se ha descrito anteriormente [25]. Después de la codificación para garantizar una evaluación cegada, cada diapositiva se examinó bajo un microscopio y se contaron las roturas cromosómicas en 50 metafases bien extendidas. Tenga en cuenta que la decisión de contar las pausas en sólo 50 metafases se basó en un estudio anterior [26] que muestra que este enfoque convencional proporcionaría datos adecuados. Sólo se contaron las roturas de cromátidas; se ignoraron las lagunas de cromátidas o regiones atenuadas. se tomó la media del número de roturas de cromátidas por celda para representar el número de roturas cromosómicas en cada muestra. En este estudio, dos goleadores bien entrenados, sucesivamente, trabajaron en la evaluación de la sensibilidad mutágeno contando roturas de cromátidas en las metafases bien extendidas. Segundo máximo ha sido entrenado por primera anotador hasta el resultado coherente se puede obtener en la misma diapositiva cuando cegado el uno al otro. Ambos goleadores estaban cegados al estado de casos y controles.}}

Análisis estadístico

Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico SPSS 18.0 para Microsoft Windows (SPSS, Chicago, IL). El tabaquismo y el estado de la bebida se clasificaron como variables dicotómicas. Las personas que habían fumado menos de 100 cigarrillos en toda su vida se definieron como nunca fumadores, y los que consume 3 o más tazas estándar de alcohol cada semana más de 6 meses se consideraron como siempre bebedores. años-paquete se define como el número medio de cigarrillos fumados por día dividido por 20 y luego multiplicado por años de fumar. χ de Pearson ^{2 se utilizó la prueba para examinar las diferencias en la distribución de casos y controles en cuanto al sexo, el tabaquismo y la condición de potable. Se utilizó t
de Student para analizar las variables continuas con distribución normal, como la edad, años paquete de cigarrillos-(entre los fumadores cada vez) y la sensibilidad γ-radiación. Además, los sujetos fueron dicotomizaron de acuerdo a la sensibilidad γ-radiación mediante el uso de la 50 º percentil de los controles que el punto de corte o estratificada en cuartiles basados ​​en el número de roturas de cromátidas por célula en los controles para análisis adicionales como una variable categórica. Un individuo se considera sensible a la radiación gamma, si el número de roturas de cromátidas por célula era igual o mayor que el 50 TH valor de percentil para los controles. Los sujetos fueron dicotomizaron por edad de acuerdo a la edad media de los controles. La asociación entre el número de roturas de cromátidas por célula y el riesgo de cáncer gástrico se estimó mediante el cálculo y la comparación de OR ajustadas y sus correspondientes elementos de configuración. Para tener en cuenta los posibles efectos de confusión de la edad, el sexo, el tabaquismo, el consumo de estado y la infección por H. pylori, se realizó un análisis de regresión logística incondicional con múltiples covariables. Se realizaron análisis estratificados para comparar la sensibilidad γ-radiación entre los diferentes subgrupos de casos y controles, para evaluar el riesgo de cáncer gástrico asociado con la sensibilidad γ-radiación en aquellos subgrupos, y para evaluar el efecto conjunto de la sensibilidad γ-radiación y el consumo de tabaco en el riesgo de cáncer gástrico. Todos los P valores
se basaron en pruebas de dos caras. Un nivel de probabilidad de 0,05 fue utilizado como criterio para la significación estadística.}

Resultados

Las características de los 517 casos y 525 controles se resumen en la Tabla 1. Los casos y controles sanos fueron bien emparejados en cuanto a la distribución por sexo ( P = 0,837)
y la media de edad (52,9 ± 8,2 vs.
53,2 ± 8,5 años, P = 0,562
). En comparación con los controles, los casos tuvieron proporcionalmente más fumadores nunca (55,7% vs.
37,2%) y proporcionalmente menos nunca fumadores (44,3% vs.
62,8%) y fumaban en mayor medida ( . La media de años de manada [DE], 44,8 [22,5] vs
32,4 [20,7]; P Hotel < 0,001). Como era de esperar, los casos tenían más jamás bebedores continuación, los controles (51,3% vs
34,5%, P
. ≪ 0,001). Los casos tuvieron un porcentaje significativamente mayor de infección por H. pylori que en los controles (61,3% vs
50,4%;. P < 0,001).

Las γ-radiación roturas de cromátidas inducida por célula fueron significativamente más frecuente en los casos que en los controles (. media [dE], 0.47 [0.20] vs
0,34 [0,17]; P Hotel < 0,001). Después de dicotomización por sensibilidad a la radiación en la 50 ^{º corte percentil para los controles (0,34 rompe por célula), se encontró que los individuos sensibles a la radiación para ser un riesgo significativamente mayor de cáncer gástrico que los no sensibles (OR [IC 95%] , 2,01 [1,49-3,13]) después del ajuste por edad, sexo, infección por H. pylori, el tabaquismo y el estado de consumo de alcohol (Tabla 2). estratificación posterior por cuartiles como se describe anteriormente en Métodos reveló una relación dosis-respuesta estadísticamente significativa entre el número de roturas por célula y el riesgo de cáncer gástrico ( P
< 0,001). Las OR ajustadas y los IC correspondientes para el segundo, tercer y cuarto cuartil fueron 1,48 (0,91 a 2,17), 2,42 (1,76-3,64) y 3,40 (2.11 a 5.29), respectivamente (Tabla 2). Como se indica en la Figura S1, se observó un gran solapamiento de los datos MSA entre los casos y control. Receptor análisis de funcionamiento característico (ROC) indicó un mejor valor de corte de 0.475 para un biomarcador de riesgo con valores predictivos positivos y negativos de 0,499 y 0,829, respectivamente. Estos datos sugieren un uso separado de la sensibilidad limitada γ-radiación como un biomarcador para predecir el riesgo de cáncer gástrico.}

Los perfiles de sensibilidad γ-radiación dentro de los grupos de casos y controles se compararon en términos de sexo, edad, consumo de tabaco , la condición de potable, y la infección por H. pylori (Tabla 3). La diferencia estadísticamente significativa observado una asociación entre la edad y la sensibilidad γ-inducida por la radiación en el grupo de casos y una asociación entre los estados de fumadores. En resumen, los sujetos <casos; 53 años de edad fueron significativamente más sensibles a la radiación gamma que aquellos ≥53 años de edad (media [DE] roturas de cromátidas por célula, 0,49 [0,22] vs
0,45 [0,17. ]; P = 0,022
). Alguna vez los fumadores fueron significativamente más sensible que nunca han fumado en ambos casos (0,50 [0,22] vs
0,43 [0,19];. P Hotel < 0,001) y los controles (0,38 [0,19] vs
0,31 [0,15]; P
. < 0,001)

según lo revelado por el análisis estratificados (Tabla S1), los casos mostraron ninguna diferencia significativa en el aumento del riesgo (OR [IC 95%]) asociada con la sensibilidad γ-radiación en diferentes subgrupos, tales como en mujeres y en hombres (2,65 [1,61-4,24] vS
. 1,88 [1,38-2,72]), en las personas de edad y en personas más jóvenes (2,72 [1,78-4,38] vs.
1,83 [1,14-2,91], en los no fumadores y en fumadores cada vez (2,14 [1,40-3,06] vs.
1,73 [1,25 -2,91], en los no bebedores y los bebedores en los tiempos (2,25 [1,53-3,17] vs
. 1,86 [1,29-2,95], así como en pacientes sin infección por H. pylori y en aquellos con infección por H. pylori (2,56 [1,50-4,06] vs.
1,84 [1,27-2,85]. se encontró un efecto conjunto sobre el riesgo de cáncer entre la sensibilidad y el tabaquismo estado de γ-radiación mediante la comparación de los riesgos para los fumadores cada vez sensibles y sensibles que nunca habían fumado y los fumadores no sensibles contra el riesgo de no sensibles que nunca habían fumado (es decir, el grupo de referencia) (Tabla 4). En resumen, el riesgo para los fumadores cada vez con alta sensibilidad fue mayor que aquellos que nunca han fumado con alta sensibilidad y nunca fumadores con baja sensibilidad (OR [IC]: 4,67 [02/31 a 06/07] vs
2.14 [1.40. -3,06] vs.
2,42 [1,57-3,95], respectivamente, P
para la interacción = 0,42).

Discusión

En un caso grande -control población, hemos demostrado que la inestabilidad genética (medida como la sensibilidad a las pausas de cromátidas inducidos por radiación) se asocia con un mayor riesgo de cáncer gástrico. Nuestros resultados están en línea con los de estudios previos que muestran sensibilidad a la radiación γ-para ser un factor de riesgo independiente para el cáncer de mama [17], [27], [28] y el glioma [19]
.

Como integrada biomarcador fenotípica, la sensibilidad mutágeno potencialmente representa el punto final de muchas vías diferentes por el cual una célula puede sufrir daño y la reparación del ADN en respuesta al desafío mutágeno [29]. El mecanismo de la susceptibilidad al daño cromosómico subyacente, sin embargo, sigue siendo poco claro en muchos aspectos. GAJĘCKA et al.
[30] han sugerido que las roturas de cromátidas inducidos por reto mutágeno in vitro no se producen en sitios al azar, pero que en la mayoría de los casos de que se produzcan en las regiones que contienen loci implicados en la reparación del ADN y del ciclo celular la regulación, los genes supresores y oncogenes. Pandita y Hittelman [31] han sugerido que la sensibilidad fenotipo mutágeno puede reflejar alteraciones estructurales inherentes a la cromatina que aumentan las posibilidades de daño en el ADN está traduciendo al daño en los cromosomas. Hsu [32] ha sugerido que la susceptibilidad a daños cromosoma varía a lo largo de un continuo, en el extremo del cual se encuentra reconocido síndromes fragilidad cromosómica como la anemia de Fanconi o ataxia-telangiectasia. Por otra parte, el aparentemente amplio efecto de la sensibilidad mutágeno en diversos tipos de cáncer sugiere que múltiples genes en varias vías de reparación del ADN pueden contribuir a este fenotipo. Cuando Wei et al
. [33] la actividad de reparación del ADN evaluado en 16 líneas celulares establecidas por la realización de la reactivación de la célula huésped y ensayos de sensibilidad a mutágenos en paralelo, se encontró una asociación estadísticamente significativa entre la disminución de la actividad de reparación del ADN y mayores tasas de roturas de cromátidas inducido por un mutágeno. Esto sugiere que la reparación de la fidelidad puede verse obstaculizado en individuos con hipersensibilidad a los agentes mutágenos. Berwick y Vineis [34] han sugerido que la sensibilidad del ensayo mutágeno indirectamente medidas por deterioro general y no específica de la maquinaria de reparación del ADN. Nuestros resultados actuales proporcionan apoyo adicional a la idea de que la reparación del ADN defectuoso se asocia con un mayor riesgo de cáncer gástrico.

Aunque la sensibilidad γ-radiación en la población estudiada fue claramente no afectada por sexo, estado bebiendo, o H. pylori infección, lo cual es consistente con los informes anteriores [35], [36], [37], que no parece verse afectada por la edad y la condición de fumador. De hecho, se observó que la frecuencia de roturas de cromátidas por célula entre los sujetos de casos fue mayor para los más jóvenes (es decir, aquellos menores de 53 años). La radiosensibilidad aumenta con la disminución de la edad sugiere que la variación genética es más importante para un grupo de edad más joven mientras que los factores de riesgo ambientales son más importantes con la edad, lo que es consistente con las expectativas. observación anterior por Hsu et al.
[38] también demuestra que la sensibilidad mutágeno tiende a disminuir con el aumento de la edad en los grandes fumadores mayores de 50 años. Mientras tanto, nuestra capacidad de vincular el consumo de tabaco a mutágeno sensibilidad sugiere que fumar puede ser responsable de las diferencias en la susceptibilidad que observamos entre los grupos. Además, se comparó el nivel de sensibilidad γ-radiación (medida como se rompe por célula, b /c) en los sujetos control entre los diferentes estudios y encontramos notables diferencias por la población. En comparación con los valores de b /c en nuestro estudio (media ± DE, 0,34 ± 0,17), Wang et al. [28] han informado valores de b /c obviamente más altos (0,44 ± 0,16) para los controles, mientras que Natarajan et al. [27] han informado valores de b /c obviamente más bajos (0,24 ± 0,12). La variación entre los estudios posiblemente el resultado de algunas diferencias en el procedimiento de ensayo, la dosis de radiación, y los criterios de puntuación. Los esfuerzos futuros deberían estar dirigidos a la creación de un nivel uniforme b /c para cada mutágeno para facilitar las comparaciones entre los estudios y análisis agrupado potencial.

A pesar de los prometedores resultados, nuestro estudio tiene varias limitaciones potenciales. En primer lugar, se puede argumentar que los pacientes con cáncer simplemente sufren más roturas cromosómicas in vivo y por tanto sólo parecen mostrar más descansos después del tratamiento γ-radiación. En estudios anteriores [38], [39] han analizado extensamente la frecuencia de la línea de base se rompe "espontáneas" in vitro e encontrado que son extremadamente raros (± 0,02 rompe por célula) en los pacientes y controles sanos. Por lo tanto, no informamos de forma rutinaria estas etapas iniciales por separado.

En segundo lugar, se puede argumentar que la sensibilidad mutágeno de PBL no refleja con exactitud la sensibilidad mutágeno del tejido diana. Sin embargo, existe una amplia evidencia de lo contrario. Cheng et al.
[40] establecido que los linfocitos estimulados con PHA pueden ser usados ​​como un sustituto del tejido en la estimación de la capacidad de reparación del ADN mediante la demostración de la expresión similar de varios genes de reparación del ADN en linfocitos estimulados con PHA, piel, mama , el hígado y de próstata. Seetharam et al.
[41] demostraron que los plásmidos irradiados con UV replicados en linfoblastos XP y fibroblastos XP sufrieron tipos muy similares de mutaciones, lo que implica que los diferentes tipos de células del mismo individuo pueden presentar daños mutagénico similar. En un estudio de individuos con enfermedad precancerosa, Udumudi et al.
[42] detectó inestabilidad genética no sólo en las células epiteliales del cuello uterino, sino también en los PBL de sus temas. En conjunto, estos resultados sugieren que la sensibilidad de los linfocitos mutágeno refleje efectivamente la capacidad de reparación del tejido diana de un donante.

Una tercera preocupación, directamente atribuibles al diseño de casos y controles de nuestro estudio, es que la sensibilidad puede mutágeno ser un efecto y no una causa de cáncer gástrico. Sin embargo, no hay pruebas de que una mayor susceptibilidad a las roturas de cromátidas inducidas no tienen una base genética. Patel et al.
[43] informó de que los parientes de primer grado de pacientes con cáncer de mama tenían más roturas cromosómicas inducidas por la radiación que los controles hizo. En un estudio de cohorte de 3182 trabajadores expuestos ocupacionalmente a agentes mutagénicos y estudiado de aberraciones cromosómicas en el momento basal, Hagmar et al.
[44] observó una tendencia lineal estadísticamente significativa hacia un mayor riesgo de cáncer al aumentar el número de aberraciones. En un estudio de gemelos [45], los autores encontraron una fuerte evidencia directa de que la sensibilidad mutágeno es altamente heredable, validando así el uso de la sensibilidad mutágeno como un marcador de la susceptibilidad al cáncer. Además, un análisis prospectivo por Chao et al. apoya la hipótesis de que la sensibilidad a mutágenos aumenta el riesgo de progresión neoplásica en personas con esófago de Barrett, en particular aquellos con LOH 17p incluyendo TP53 [46].

En resumen, nuestros datos indican que el aumento de la sensibilidad a la radiación gamma es asociado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico. A nuestro entender, este estudio es el primero publicado estudio de casos y controles hasta la fecha para abordar el papel de mayor sensibilidad mutágeno en la tumorigénesis gástrico. Nuestros hallazgos presentes garantizan futuros estudios dirigidos a la identificación de los genes responsables del fenotipo de sensibilidad mutágeno y elucidar los mecanismos moleculares variaciones en la sensibilidad mutágeno entre individuos subyacentes. Además, podemos esperar que, cuando se combina con otros factores de riesgo, la sensibilidad γ-radiación contribuirá a construir un modelo de predicción de riesgo de cáncer gástrico.

Apoyo a la Información
Figura S1.
Distribución de datos de la sensibilidad mutágeno para los casos frente a los controles.
doi: 10.1371 /journal.pone.0043625.s001 gratis (DOC)
Tabla S1.
Las estimaciones del riesgo de CG asociados con la sensibilidad mutágeno estratificada por variables seleccionadas.
doi: 10.1371 /journal.pone.0043625.s002 gratis (DOC)

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