PLoS ONE: Prognostic merkitys Neutrofiilien Lymfosyyttien Ratio potilailla, joilla on mahasyövän: Meta-Analysis

tiivistelmä

Background

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että neutrofiilien lymfosyyttien suhde (NLR) voi liittyä ennusteeseen mahasyövän (GC), mutta tulokset ovat kiistanalaisia.

Methods

Tämä tutkimus suoritettiin arvioimaan ennustetekijöiden vaikutuksia neutrofiilien lymfosyyttien suhteen GC kaikissa käytettävissä tutkimuksissa. Kartoitimme 2 lääketieteellisen tietokantoja, PubMed ja EMBASE, jotta identifyall asiaankuuluvat tutkimukset. Tiedot kerättiin tutkimuksissa verrattiin yleistä (OS), tautivapaan elinajan (DFS) ja ilman taudin etenemistä (PFS) potilailla, joilla GC.

Tulokset

Kymmenen tutkimusten (n = 2952) arvioitiin rooli NLR ennustajana tulos oli mukana tähän meta-analyysi (10 OS, 3 DFS, ja 2 PFS). Yleinen ja taudista vapaan olivat merkitsevästi parempia potilailla, joilla on alhainen NLR arvo ja pooliin HRS oli merkitsevä 1,83 ([95% CI] 1,62-2,07) ja 1,58 ([95% CI] 1,12-2,21), tässä järjestyksessä. Sillä ilman taudin etenemistä, yhdistetyistä riskisuhde NLR oli merkitsevä 1,54 ([95% CI] 1,22-1,95). Mitään todisteita merkittävistä heterogeenisuuden tai julkaisun bias OS ja DFS nähtiin missään mukana tutkimuksissa.

Johtopäätös

Tämä meta-analyysi osoitti, että kohonnut NLR voi liittyä huonompi ennuste potilaalla on GC.

Citation: Zhang X, Zhang W, Feng Lj (2014) Prognostic merkitys Neutrofiilien lymfosyyttien Ratio potilailla, joilla on mahasyövän: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (11): e111906. doi: 10,1371 /journal.pone.0111906

Editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japani

vastaanotettu: 25 heinäkuu 2014; Hyväksytty: 02 lokakuu 2014; Julkaistu: 17 marraskuu 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperin.

Rahoitus: Kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

huolimatta esiintyvyys mahasyövän vähenee, se on edelleen yksi yleisimmistä syistä syöpään liittyvät kuolemat maailmanlaajuisesti [1]. Ilmaantuvuus mahalaukun syövän vaihtelee suuresti eri alueilla ja on erityisen yleinen Itä-Aasiassa [2]. Kiinassa, jossa mahalaukun syöpä on endeeminen, enemmän potilaita diagnosoidaan keskellä tai myöhään, mikä näkyy yleensä ottaen heikkoa eloonjäämisaste. Vaikka on ollut suuria parannuksia diagnosoinnin ja hoidon teknologiat, suurin osa mahalaukun potilaista on edelleen joko alueellisia tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä kanssa 5-vuoden eloonjäämisaste alle 10% [3]. Siksi on tärkeää tunnistaa ennustavat tekijät näillä potilailla, jotta voidaan valita potilaita räätälöidä hoitoa. Tähän asti, ennuste merkitys imusolmukkeiden tila [4], syvyys tuumori-invaasio [5] ja makroskooppisen kasvaimen koko [6], ovat hyvin tunnettuja GC. Lisäksi, seerumin kasvainmerkkiaineet voi olla myös itsenäinen ennustaja haitallisia ennusteeseen [7]. Kuitenkaan mikään näistä on osoitettu olevan riittävän tehokkaita kliinisessä käytössä. Viime aikoina on perustettu systeeminen tulehdus-pohjainen ennustetekijöiden tulokset on tutkittu laajasti, kuten NLR ja seerumin C-reaktiivinen proteiini (CRP). CRP on akuutin faasin vaste-proteiinia, joka on osoittautunut olevan itsenäistä ennustetekijä hengissä maligniteetin [8]. Kuitenkin, CRP ei rutiininomaisesti mitata monissa sairaaloissa, ja CRP taso näyttää epäspesifinen muutos hoidon jälkeen [9]. NLR voidaan ehdotetaan tasapaino pro-kasvain tulehduksellinen tila ja kasvaimen immuniteetti. Potilaat, joilla on kohonnut NLR on suhteellinen lymfosytopenia ja neutrofiilien leukosytoosin hyväksi protumor tulehdusvasteen, joka sai sen ennusteen arvioinnissa potilailla, joilla peräsuolen syöpä [10], keuhkosyöpä [11], haimatiehyen adenooma [12], jne. Kohonnut taso NLR GC potilaat saattavat ennustaa huonompi kliininen tulos [13], kun taas jotkut kirjoittajat eivät yhdy entisen tuloksiin [14]. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia kattavasti ja määrällisesti yhteenveto maailmanlaajuinen tulokset arvioidakseen sen ennusteen arvioinnissa potilaille GC.

Methods

Haku strategiaa ja kelpoisuusvaatimukset

Tämä meta -analyysiohjelman toteutettiin mukaisesti Preferred Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) suuntaviivat [15]. Systemaattinen kirjallisuudesta asiaankuuluvien tutkimusten tehtiin PubMed ja EMBASE kesäkuuhun 2014. Käytimme seuraavia hakutermejä ilman rajoituksia: "NLR", "neutrofiilien ja lymfosyyttien suhteen", "neutrofiilien lymfosyytti-suhde", "ennuste" ja "maha- syöpä "tai" GC ". Lisäksi viiteluettelot haetaan artikkeleita tarkasteltiin myös tunnistaa kaikki tutkimukset, joita ei tunnistettu alustavasta kirjallisuushakuja. Tutkimukset olivat mukana, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: (1) potilaat, joilla mahalaukun syövän tutkimusta histopatologisesti vahvistettiin (2) neutrofiilien-lymfosyyttien suhteen arvot on raportoitu (3) he arvioivat corelation välillä neutrofiilien lymfosyyttien suhteen ja selviytymisen tulos GC ja (4) jos tutkimukset "hazard ratio (t) ei ole suoraan repored, arvio HR voitaisiin rekonstruoida uutta tietoa. Artikkelit suljettiin pois meta-analyysi perustuu seuraaviin kriteereihin: (1) kirjeet, konferenssi tiivistelmät, pääkirjoitukset, katsaukset, ei koko tekstiä Englanti, tutkimuksia syöpäsolujen ja eläinmallia ja merkityksetön tutkimukset (2) tutkimukset olivat päällekkäisiä tai päällekkäinen data (3) tutkimukset pystynyt esittämään raja-arvo kohonnut NLR.

Laadunarviointi

laatu tutkimusten arvioitiin mukaan Newcastl-Ottawa Quality Assessment Scale (NOS) [ ,,,0],16] kaksi arvioijat (Xi Z ja Wei Z). Tämä asteikko sisältää kolme osa-arviointi: valinta, vertailtavuus ja lopputulos välissä tapauksessa ryhmän ja kontrolliryhmän. Tutkimukset, jotka sijoitettiin ≥6 osoitettiin korkealaatuisina tutkimuksissa. Erimielisyyttä ratkaistiin keskustelu.

Data louhinta

Kaksi tutkijat arvioitu riippumattomasti ja uutetaan tiedot. Kaikki tutkimukset tarkistanut sekä ja erimielisyydet ratkaistaisiin yksimielisesti. Puretut data osia tarkastelun sisältyvät seuraavat: (1) julkaisu ja ensimmäiset tekijän sukunimi, julkaisuvuosi ja alkuperä tutkittiin väestöstä (2) ominaisuudet tutkittua populaatiota, kuten näytteen koko, ikä, ja vaihe tauti ja (3) HR NLR OS, DFS ja PFS sekä niiden 95% CI ja p-arvot ja (4) seuranta-ajan (5) cut-off-arvot koholla HR. Jos tietoja HR ei ollut saatavilla, poimimamme kokonaismäärät havaittu kuolemia ja potilaiden määrä kussakin ryhmässä laskea HR. Tiedot poimittiin graafisesta selviytymisen tontteja kun tiedot olivat saatavilla vain Kaplan-Meier -käyrät [17]. Jos useita arvioita raportoitu samassa artikkelissa, päätimme tehokkain (monimuuttujamenetelmin oli ylivoimainen yhden muuttujan analyysiin).

Tilastollinen analyysi

tuntia ja niiden 95% luottolaitosten kunkin tutkimuksen oli laskennassa käytetty yhdistetystä tuntia. Heterogeenisuus Yhdistetyn HRS suoritettiin käyttäen Cochranin Q testiä ja Higginsin I-potenssiin tilastot. P-arvo < 0,05 pidettiin merkittävänä. Käytimme sattumanvaraiset vaikutukset malli (Der Simonian ja Laird menetelmä), jos heterogeenisuus havaittiin (P < 0,05). Kiinteän vaikutukset mallia sovellettiin puuttuessa Tutkimusten välisten heterogeenisuus (P≥0.05) [18]. Julkaiseminen bias kirjallisuuden arvioitiin käyttämällä Begg n suppilon juoni ja Egger n lineaarisen regression testi ja p < 0,05 pidettiin merkittävänä. Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen tilasto-ohjelmalla Stata (versio 12.0).

Tulokset

Kirjallisuus

vuokaavio meidän kirjallisuudesta on esitetty kuviossa 1. Me tunnistettu 15 mahdollisesti merkitystä artikkeleita NLR ja ennusteen mahasyövän. Kolme tutkimusta jätettiin HR ei voida laskea mukaan kuvatulla menetelmällä [19] - [21] ja 2 tutkimuksia ei otettu epäonnistuneeksi esittää NLR erityisiä tietoja käyttöjärjestelmän tai DFS ja PFS [22] - [23]. Yhteensä 10 artikkelia [13] - [14], [24] - [31], jotka täyttivät ja poissulkukriteereitä haettiin. Näistä raporteista edelleen arviointia varten valittua, 10 tutki ennustetekijöiden roolia NLR OS, 3 DFS ja 2 PFS, vastaavasti.

Tutkimus Ominaisuudet

ominaisuudet mukana tutkimuksia yhteenvetona taulukossa 1. Keräsimme tiedot 10 tutkimusta, joissa oli mukana yhteensä 2952 potilasta Korea, Kiina, Japani, Italia ja Turkki. Hoitomenetelmiä yhdeksän tutkimukset olivat leikkauksen ja kemoterapian. Potilaat yhtä tutkimusta käsiteltiin usean hoito. Neljässä tutkimuksessa kirjoilla alle 200 potilasta ja kuusi tutkimuksissa oli yli 200 potilasta. Riski puolueellisuudesta mukana tutkimuksissa hahmoteltiin perustuu Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scales. (Taulukko 2) HR ja 95% CI raportoitu suoraan 9 ilmoittautunut ikäryhmät. Jung et al esitetään erillinen raja-arvo, jossa raja-arvo = 3.0 OS ja cut-off-arvo = 2,0 DFS. Tutkimuksessa Jin, HR ja sen 95% CI ennen hoitoa laskettiin Kaplan-Meier -käyrät.

tulos valintakelpoiseen tutkimuksista

10 tutkimuksissa arvioidaan OS, ei ollut merkittävää heterogeenisyyttä välillä tutkimukset luokiteltu NLR (I-squared = 29,8%; p = 0,171). Kiinteän vaikutus mallia sovellettiin laskemiseen yhdistettiin HR, ja sen 95%: n luottamusväli. Yhdistetty HR 1,83 (95% CI: 1,62-2,07) osoitti, että potilailla, joilla on kohonnut NLR lyhemmät OS (kuva 2).

Alaryhmien analyysissä tehtiin OS. Alaryhmäanalyyseissa hoitomenetelmiä osoitti, että kohonnut NLR ennustettu huonon ennusteen hoidetuilla potilailla sekä kirurgian ja kemoterapia [(HR = 1,59, 95% CI: (1,30-1,95); riskisuhde = 1,82, 95% CI: (1,53-2,15)] . jaottelu otoskoko, löysimme yhdistettiin HRS oli 1,77, 95% CI: (1,54-2,05) tutkimuksista yli 200 tapausta ja 1,97, 95% CI: (1,58-2,46) tutkimuksista, joissa on alle 200 tapausta. tulokset osoittavat, että korkea NLR pysyi olla huonompi prognostinen markkeri riippumatta otoskoko. jaottelu cut-off value≤3.0 ja cut-off-arvo > 3,0, havaittiin, että yhdistetyssä HRS oli vielä huono ennustaja GC [HR = 1,72, 95% CI: (1,49-1,99)] jaksotuksen value≤3.0 ja [HR = 2,14, 95% CI: (1,70-2,70)] cut-off-arvon > 3,0. Vuonna alaryhmäanalyyseissa maantieteellisten alue, huomasimme, että kohonnut NLR oli vielä huono ennustaja itäisen potilaille [HR = 1,74, 95% CI: (1,53-1,99)] muttei Länsi potilaille [HR = 1,80, 95% CI: (,65-+4,97)] . Kun suoritetaan alaryhmäanalyyseissa ositettu TNM vaiheessa huomasimme, että lisääntynyt NLR oli negatiivinen ennustaja potilailla, joilla on vaiheen III tai IV [HR ​​= 1.57,95% CI: (1,31-1,87)] ja potilailla, joilla on vaiheen I-IV [HR = 2.09,95% CI: (1,77-2,47)] kuitenkin NLR saattaa olla tärkeämpi ennustetekijä varhaisen TNM potilaalla on korkeampi yhdistettyä h (taulukko 3).

Meta-regressio oli myös johdetaan tutkia mahdollisuuksia lähde heterogeenisyys. Tulokset osoittivat, että TNM (p = 0,049) voi myötävaikuttaa lähde välisen tutkimuksen heterogeenisuus.

DFS ja PFS oli kolme tutkimusta raportoi datan NLR DFS ja kahdessa tutkimuksessa raportointi tiedot of NLR PFS GC potilailla. P
arvojen-tutkimus heterogeenisuus DFS ja PFS oli (I-squared = 0%; p = 0,565) ja (I-squared = 16%; p = 0,275), tässä järjestyksessä. Mitä kyky arvioida DFS yhteenlaskettu HR 1,58 (95% CI: 1,12-2,21) osoittivat, että korkea NLR oli merkittävä suhde DFS GC (kuvio 2). Kuten kuvassa 2, kohonnut NLR ennustettu huono ennuste PFS joiden yhdistettiin HR oli merkitsevä 1,54 (95% CI: 1,22-1,95).

Julkaisu Bias

sovellettu suppilo tontteja ja Egger n testi arvioida julkaisemisen bias mukana olevista tutkimuksista. Kuten kuviossa 3 on esitetty, kanavan juoni oli symmetrinen. Ei ollut havaittu merkittävästi julkaisun bias OS ja DFS, koska niiden p-arvot Egger oli yli 0,1.

Keskustelu

tuloksia tästä meta-analyysin mukaan lukien 10 tutkimuksissa 2952 tapauksia osoitti, että kohonnut NLR liittyi OS, DFS ja PFS. Alaryhmäanalyyseissa paljasti, että huono OS korkean NLR voisi löytyä saavilla potilailla sekä leikkauksen ja kemoterapian. Kohonnut NLR oli merkittävä ennustetekijöiden merkki ennustaa huono OS riippumatta otoskoko ja cut-off-arvot. Kun alaryhmä analysoitiin maantieteellisen alueen, huomasimme, että kohonnut NLR oli edelleen huono OS ennustaja Itä potilaiden mutta ei western potilaille. Lisäksi, kun prognostisen merkitys kohonnut NLR arvioitiin TNM-luokitus, NLR voi olla tärkeämpää ennustetekijä varhaisen TNM potilailla.

Krooninen tulehdus on tunnetusti karsinogeneesin edistää alkamisen tai etenemisen syövän [32]. Kasvaimet voi vain kehittyä sivustoja tulehduksen, kuten Helicobacter pylori on tunnustettu aiheuttavana aineena mahasyövän [33], mutta ne voivat myös laukaista alueellisia immuunivastetta ja vapauttaa tulehduksellisten tekijöiden ympärille kasvain jotka johtavat muodostumista tulehduksellinen microenvironment. Tulehduksia aina kera etenemisen syövän, jotka voivat edistää kasvaimien syntyyn toimittamalla sytokiinien, kuten verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF), interleukiini-18 ja matriksimetalloproteinaasien [34] - [36] ja kasvaimen microenvironment joka edistää angiogeneesiä, ja näin edistää kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden.

viime vuosikymmeninä erilaisia ​​ennustavia on tunnistettu ja sovellettu ennustamiseen GC tuloksia. CEA, Her-2 tällä hetkellä käytetään rutiini patologinen arvioinnissa GC. Ki-67, kaspaasi-3, ja p53 on myös raportoitu liittyvän GC selviytymisen [37]. Lisäksi se on hyvin tiedossa tänään, että miRNA ovat erittäin tärkeitä sääntelytehtävistään syöpä. Tähän asti kertynyt tutkimukset ovat tutkineet ja ennustavia arvoja miRNA GC. Esimerkiksi, Ueda T havaittu, että MikroRNA ilmaistaan ​​erilailla syöpien ja ainutlaatuinen MikroRNA liittyy etenemiseen ja ennusteen GC [38]. Kuitenkin edellä mainitut biomarkkerit on tutkittava syöpäkudokset. Näin ollen on mahdotonta seurata niiden tasoa jatkuvasti koko taudin etenemistä. Sen sijaan, NLR indikaattorina tulehdus voidaan helposti määrittää in plasma tai seerumi, joka voidaan soveltaa laajalti klinikalla.

NLR tiedetään olevan prognostinen arvo syövän väestöstä. On olemassa useita mahdollisia mekanismeja, joilla NLR liittyy huonompi tulos potilailla, joilla on syöpä. Ensinnäkin, kasvaimen kasvua estävän vasteet luonnollisten tappajasolujen ja aktivoidut T-solut voidaan vaimentaa lisääntynyt määrä neutrofiilejä noin kasvain [39]. Korkea NLR heijastelee sekä kohonnut neutrofiiliriippuvaista tulehdusreaktio ja vähentynyt lymfosyyttien kasvaimen vastaisen immuunireaktion, joka voi heikentää lymfosyyttivälitteinen anti-kasvain solujen immuunivastetta ja edistää aggressiivinen kasvain biologian, syövän eteneminen ja huonon ennusteen. Toiseksi, kiertävien neutrofiilien edistää kasvaimen kasvua ja etenemistä tuottamalla sytokiinit, kuten tuumorinekroositekijä (TNF), IL-1, IL-6, ja angiogeeninen tekijä verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) [40]. Kolmanneksi pienempi määrä lymfosyyttejä voidaan heikentää lymfosyyttivälitteinen anti-kasvain solun immuunivasteen. Neutrofiilimäärä yksinään eivät välttämättä ennustetekijöiden tiedot on vähentynyt lymfosyyttivälitteisestä immuunivastetta, ja alhainen lymfosyyttiarvo yksinään eivät välttämättä neutrofiilien ajettu kasvaimen kasvua. Siksi on todennäköistä, että yhdessä vaikutukset neutrofiliaa ja lymfosytopeniaa johtavat korkean NLR mikä saattaa kuvastaa yhdistetyn ennustetekijöiden tiedot näistä kahdesta prosessista, ja olla vahvempi ennustaja tuloksiin kuin kumpikaan yksinään.

On joitakin rajoituksia tässä tutkimuksessa. Ensinnäkin, on jonkin verran epäyhtenäisyyttä aiheita NLR käyttöjärjestelmään ryhmässä. Heterogeenisuus saattaa johtua potilaiden ominaisuuksiin, kuten ikä, erilaistuminen tai sairauden vaiheessa katkaista arvot, hoitoa he ovat saaneet, keston seurantaa, ja säädöt muiden kofaktoreita. Lisäksi meidän tulokset ovat todennäköisesti vaikuttaa monenlaisia ​​raja-arvot koholla NLR, jotka voivat vaikuttaa positiivinen yhteys NLR ja GC ennustetta. Esimerkiksi cut-off tulokset NLR määriteltiin 1,44, 2,5, 3,0, 4,0 tai 5,0 analysoimalla ROC-käyrä, mediaani tai perustuu aiempiin tutkimuksiin kuitenkin alaryhmäanalyyseissa stratifioituna raja-arvot osoittivat, että NLRs ennustetekijöiden arvo ei vaikuttanut merkittävästi. Toiseksi NLR pidetään yleensä ennustetyövälineenä merkki useissa sairauksissa, jotka liittyvät selviytymisen, kuten sydän- ja verisuonitaudit [41]. Voimme siis pidä NLR kuin "ennustaja" selviytymisen ellei mukana potilaita ei ole muita vakavia sairauksia, jotka liittyvät NLR. Lopuksi vain Englanti tutkimuksia sisällytetty tähän analyysiin ja pieniä tutkimuksia null tuloksia yleensä ei julkaista, mikä voi aiheuttaa mahdollisia julkaisu harhaa.

Johtopäätökset

Johtopäätöksenä meidän meta-analyysi, mukaan lukien määrällinen synteesi kaikista julkaistuista tutkimuksista, osoitti, että kohonnut NLR oli huono ennustaja selviytymisen potilailla, joilla on mahalaukun syöpä. Kriittinen rooli NLR syövän ennustetta voi vaikuttaa sen kliinistä hyötyä. Kun otetaan huomioon rajoitukset nykyisen meta-analyysi, lisätutkimusta laajamittaista ja standardi tutkimuksissa on otettava.

tukeminen Information
tarkistuslista S1.
PRISMA tarkistuslista.
doi: 10,1371 /journal.pone.0111906.s001
(DOC) B

Kiitokset

Haluamme tunnustaa Dr. Zhu-Qing Liu tilastollisiin neuvoja.

• PLoS ONE: kliinis ja Prognostic merkitys CD24-ilmentymän potilailla, joilla on mahasyövän: Meta-analyysi
• PLoS ONE: mekanismit GOLPH3 Associated kanssa Progression mahasyövän: Alustava tutkimus