PLOS ONE: Importance Prognostic du ratio neutrophiles lymphocytaire chez les patients atteints de cancer gastrique: A Meta-Analysis

Résumé

Contexte

Plusieurs études ont montré que le rapport des neutrophiles lymphocytaire (NLR) peuvent être associés avec le pronostic du cancer gastrique (GC), mais les résultats sont controversés.

Méthodes

Cette étude a été réalisée afin d'évaluer les implications pronostiques des taux de neutrophiles des lymphocytes de GC dans toutes les études disponibles. Nous avons sondé 2 bases de données médicales, PubMed et EMBASE, à identifyall études pertinentes. Les données ont été recueillies à partir d'études comparant la survie globale (OS), la survie sans maladie (DFS) et la survie sans progression (PFS) chez les patients avec GC.

Résultats

Dix études (n = 2952) ont évalué le rôle du NLR comme un prédicteur des résultats ont été impliqués pour cette méta-analyse (10 pour OS, 3 pour DFS, et 2 pour PFS). Dans l'ensemble et la survie sans maladie étaient significativement meilleure chez les patients à faible valeur NLR et les RR regroupés était significatif à 1,83 ([IC 95%], 1,62 à 2,07) et 1,58 ([IC 95%], 1.12 à 2.21), respectivement. Pour la survie sans progression, le taux de risque groupée de NLR était significative à 1,54 ([IC 95%], 1,22 à 1,95). Aucune preuve d'hétérogénéité significative ou un biais de publication pour OS et DFS a été vu dans aucune des études incluses.

Conclusion

Cette méta-analyse a indiqué que élevée NLR peut être associé à un mauvais pronostic pour patients avec GC

Citation:. Zhang X, Zhang W, Feng Lj (2014) importance Prognostic du ratio neutrophiles lymphocytaire chez les patients atteints de cancer gastrique: une méta-analyse. PLoS ONE 9 (11): e111906. doi: 10.1371 /journal.pone.0111906

Editeur: Masaru Katoh, National Cancer Center, le Japon

Reçu le 25 Juillet 2014; Accepté 2 Octobre 2014; Publié le 17 Novembre, 2014

Droit d'auteur: © 2014 Zhang et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Disponibilité des données:. La auteurs confirment que toutes les données sous-jacentes les résultats sont entièrement disponibles sans restriction. Toutes les données pertinentes sont dans le papier

Financement:.. Les auteurs ont pas de soutien ou de financement pour signaler

Intérêts concurrents:. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

introduction

Malgré l'incidence du cancer gastrique diminue, il reste l'une des causes les plus fréquentes de décès liés au cancer dans le monde [1]. L'incidence du cancer gastrique varie considérablement dans les différentes régions et est particulièrement fréquente en Asie de l'Est [2]. En Chine, où le cancer gastrique est endémique, plus de patients sont diagnostiqués au stade intermédiaire ou tardive, qui se traduit par de faibles taux de survie globale. Bien qu'il y ait eu de grandes améliorations dans les technologies de diagnostic et de traitement, la plupart des patients gastriques ont encore une maladie métastatique soit régionale ou distante avec la survie globale à 5 ans à moins de 10% [3]. Par conséquent, il est important d'identifier les facteurs pronostiques de ces patients afin de sélectionner les patients pour le traitement sur mesure. Jusqu'à présent, l'importance pronostique du statut ganglionnaire [4], la profondeur de l'invasion tumorale [5] et la taille de la tumeur macroscopique [6] sont bien connus dans GC. En outre, les élévations des marqueurs tumoraux sériques peuvent également être un facteur prédictif indépendant de pronostic défavorable [7]. Cependant, aucun d'entre eux ont été mis en évidence pour être suffisamment efficace pour une utilisation clinique. Plus récemment, les scores systémiques établies sur la base inflammation pronostiques ont été explorées intensivement, comme NLR et le sérum de protéine C réactive (CRP). CRP est une protéine de réponse de phase aiguë, qui a été révélée être un facteur pronostique indépendant pour la survie dans la malignité [8]. Cependant, la CRP est pas systématiquement mesurée dans de nombreux hôpitaux, et le niveau de CRP affiche changement non spécifique après le traitement [9]. NLR peut être suggéré que l'équilibre entre le statut inflammatoire pro-tumeur et le statut immunitaire anti-tumorale. Les patients présentant un taux élevé NLR ont une lymphopénie relative et neutrophiles leucocytose en faveur de la réponse inflammatoire protumor, qui a gagné sa valeur pronostique chez les patients atteints d'un cancer colorectal [10], le cancer du poumon [11], adénome canalaire pancréatique [12], etc. niveau élevé de NLR chez les patients du GC peut prédire les résultats cliniques les plus pauvres [13], alors que certains auteurs ne sont pas d'accord avec les résultats antérieurs [14]. Le but de cette étude était de résumer globalement et quantitativement les résultats globaux pour évaluer sa valeur pronostique pour les patients avec GC.

Stratégie de recherche et d'éligibilité aux critères

Méthodes

Cette méta -analyse a été exécuté en conformité avec les articles d'information privilégiées pour les examens systématiques et méta-analyses (PRISMA) lignes directrices [15]. Une recherche systématique de la littérature des études pertinentes a été menée dans PubMed et EMBASE jusqu'à Juin 2014. Nous avons utilisé les termes de recherche suivants sans restriction: "NLR", "neutrophiles ratio des lymphocytes", "taux de neutrophiles des lymphocytes", "prévisions" et "gastrique le cancer »ou« GC ». En outre, des listes d'articles récupérés de référence ont également été examinés afin d'identifier les études qui ont pas été identifiées à partir des premières recherches documentaires. Des études ont été incluses si elles répondent aux critères suivants: (1) les patients atteints de cancer gastrique dans les études ont été histopathologique confirmés (2) des valeurs de rapport neutrophiles-lymphocytes ont été signalés (3) ils ont évalué le corelation entre le rapport neutrophiles des lymphocytes et les résultats de survie de GC et (4) si les rapports de risque d'études (RR) ne sont pas directement repored, estimation de la HR pourrait être reconstruit par d'autres données. Les articles ont été exclus de la méta-analyse sur la base des critères suivants: (1) des lettres, des résumés de conférences, des éditoriaux, des articles de revue, le texte ne complet en anglais, les études sur les cellules cancéreuses et modèle animal et des études pertinentes (2) les études avaient chevauchement ou dupliquer des données (3) des études ont échoué à présenter la valeur de coupure pour élevée NLR.

évaluation de la qualité

la qualité des études a été évaluée selon Newcastl-Ottawa échelle d'évaluation de la qualité (NOS) [ ,,,0],16] par deux examinateurs (Xi Wei Z et Z). Cette échelle comporte trois aspects de l'évaluation: la sélection, la comparabilité, et le résultat entre le groupe de cas et le groupe témoin. Les études qui ont obtenu ≥6 ont été attribuées comme études de grande qualité. Tout différend a été résolu par la discussion.

Données extraction

Deux chercheurs ont évalué indépendamment et extrait les données. Toutes les études ont été revérifié par les deux et les désaccords ont été résolus par consensus. Les éléments de données extraites de cette étude comprenaient les suivantes: (1) les détails de publication, y compris dernier prénom de l'auteur, année de publication, et l'origine de la population étudiée (2) caractéristiques de la population étudiée, y compris la taille de l'échantillon, l'âge et le stade de la maladie et (3) de HR NLR pour OS, DFS et PFS ainsi que leurs IC de 95% et p valeurs et (4) le suivi du temps (5) valeurs pour HR élevée de coupure. Si les données pour les RH n'étaient pas disponibles, nous avons extrait le nombre total de décès observés et le nombre de patients dans chaque groupe pour calculer HR. Les données ont été extraites des parcelles de survie graphiques lorsque les données ne sont disponibles que sous forme de courbes de Kaplan-Meier [17]. Si plusieurs estimations ont été signalés dans le même article, nous avons choisi le plus puissant (analyse multivariée a été supérieure à l'analyse univariée).

Analyse statistique

HRs et leur IC à 95% de chaque étude étaient utilisé pour calculer HRs communs. L'hétérogénéité des HRs combinés a été réalisée en utilisant Q test de Cochran et I-squared les statistiques de Higgins. Une valeur de P < 0,05 a été considérée comme significative. Nous avons utilisé le modèle aléatoire d'effets (Der Simonian et la méthode Laird) si l'hétérogénéité a été observée (P < 0,05). Le modèle à effets fixes a été appliqué en l'absence d'entre-étude hétérogène (P≥0.05) [18]. Le biais de publication de la littérature a été évaluée en utilisant un entonnoir complot et de régression linéaire test de Egger et un p <Begg; 0,05 a été considérée comme significative. Les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide du logiciel statistique Stata (version 12.0).

Littérature recherche
Résultats

Un organigramme de notre recherche documentaire est illustré à la figure 1. Nous identifié 15 articles potentiellement pertinents concernant NLR et le pronostic du cancer gastrique. Trois études ont été exclues comme HR ne peut être calculé selon la méthode décrite [19] - [21] et 2 études ont été exclues comme ayant échoué à présenter NLR des données spécifiques pour OS ou DFS et PFS [22] - [23]. Un total de 10 articles [13] - [14], [24] - [31] qui a rencontré l'inclusion et les critères d'exclusion ont été récupérées. Parmi ces rapports sélectionnés pour une évaluation plus poussée, 10 ont étudié le rôle pronostique du NLR pour OS, 3 pour DFS et 2 pour PFS, respectivement.

Caractéristiques de l'étude

Les caractéristiques des études incluses ont été résumées dans le tableau 1. Nous avons recueilli les données de 10 études, ce qui impliquait un total de 2952 patients de la Corée, la Chine, le Japon, l'Italie et la Turquie. Les méthodes de traitement pour les neuf études ont été la chirurgie et la chimiothérapie. Les patients d'une étude ont été traités par un traitement multiple. Quatre études inscrits à moins de 200 patients et six études avaient plus de 200 patients. Le risque de biais dans les études incluses a été présenté sur la base de l'évaluation de la qualité de Newcastle-Ottawa Scales. (Tableau 2) HR et 95% CI ont été rapportés directement dans 9 des cohortes inscrits. Jung et al présenté valeur distincte de coupure avec une valeur de coupure = 3.0 pour OS et la valeur de coupure = 2.0 pour DFS. Dans l'étude de Jin, HR et ses IC à 95% avant le traitement a été calculé à partir des courbes de Kaplan-Meier.

Résultat d'études admissibles

Dans les 10 études évaluant OS, il n'y avait aucune hétérogénéité significative entre les études pour NLR classées (I-squared = 29,8%; p = 0,171). Le modèle à effets fixes a été appliqué pour calculer le HR commun, et son IC à 95%. Le HR groupé de 1,83 (IC à 95%: 1,62 à 2,07) ont indiqué que les patients avec élévation NLR ont OS plus courte (Figure 2)

Sous-groupe des analyses a été effectuée pour OS.. analyse par sous-groupe des méthodes de traitement ont montré que élevée NLR prédit un mauvais pronostic chez les patients traités à la fois avec la chirurgie et la chimiothérapie [(HR = 1,59, IC à 95%: (1,30 à 1,95); HR = 1,82, IC à 95%: (1,53 à 2,15)] . stratification par taille de l'échantillon, nous avons trouvé les RR regroupés était 1,77, IC à 95%: (1,54 à 2,05) pour les études avec plus de 200 cas et 1,97, IC à 95%: (1.58-2.46) pour les études avec moins de 200 cas. les résultats ont révélé que la haute NLR restait à être un marqueur pronostique pire indépendamment de la taille d'échantillon stratification par value≤3.0 de coupure et de la valeur de coupure >. 3.0, il a été constaté que les HRs communs était encore un mauvais prédicteur pour GC [HR = 1,72, IC à 95%: (1,49 à 1,99)] pour value≤3.0 cut-off et [HR = 2,14, IC à 95%:. (1,70 à 2,70)] pour la valeur >cut-off; 3.0 Dans le sous-groupe analyse par zone géographique région, nous avons constaté que NLR élevée était encore un mauvais prédicteur pour les patients de l'est [HR = 1,74, IC à 95%: (1,53 à 1,99)], mais pas pour les patients occidentaux [HR = 1,80, IC à 95%: (0,65 à 4,97)] . Lors de l'exécution sous-groupe analyses stratifié par stade TNM, nous avons constaté que l'augmentation de NLR était un prédicteur négatif chez les patients de stade III ou IV [HR ​​= 1.57,95% CI: (1,31 à 1,87)] et les patients de stade I-IV [HR = 2.09,95% CI:. (1,77 à 2,47)], cependant, NLR pourrait être un facteur pronostique le plus important pour les patients de stade TNM précoce avec les RR plus communs (tableau 3)

Meta-régression a également été menée pour explorer la source potentielle d'hétérogénéité. Les résultats ont montré que le stade TNM (p = 0,049) peut contribuer à la source de l'inter-étude hétérogénéité.

Pour DFS et PFS, il y avait trois études rapportant les données de NLR pour DFS et deux études rapportant les données de NLR pour PFS chez les patients du GC. Le P
valeurs entre l'étude de l'hétérogénéité pour DFS et PFS étaient (I-squared = 0%; p = 0,565) et (I-squared = 16%; p = 0,275), respectivement. En ce qui concerne la capacité d'évaluer DFS, le HR combinée de 1,58 (IC à 95%: 1,12 à 2,21) a montré que la grande NLR avait relation significative avec DFS dans GC (Figure 2). Comme le montre la figure 2, élevée NLR prédit un mauvais pronostic pour PFS dont la mise en commun des ressources humaines était significatif à 1,54 (IC à 95%: 1,22 à 1,95).

Publication Bias

Nous avons appliqué des parcelles d'entonnoir et de Egger test pour évaluer le biais de publication des études incluses. Comme on le voit sur la figure 3, le tracé en forme d'entonnoir est symétrique. Il n'y avait aucune preuve de biais de publication importante pour OS et DFS, puisque leurs valeurs de p pour Egger étaient plus de 0,1.

Discussion

Nos résultats de cette méta-analyse incluant 10 études avec 2952 cas a montré que élevée NLR a été associée à OS, DFS et PFS. Sous-groupe des analyses a révélé que le pauvre OS avec une grande NLR n'a pu être trouvée chez les patients traités à la fois avec la chirurgie et la chimiothérapie. NLR Elevated était un marqueur pronostique pour prédire pauvres OS indépendamment de la taille de l'échantillon et les valeurs de coupure. Lorsque sous-groupe a été analysé par région géographique, nous avons constaté que NLR élevée était encore un prédicteur OS pauvres pour les patients de l'Est, mais pas pour les patients occidentaux. En outre, lorsque la signification pronostique de l'élévation NLR a été évaluée par le stade TNM, NLR pourrait être un facteur pronostique plus crucial pour les patients au début TNM de scène.

L'inflammation chronique est connu pour favoriser la carcinogenèse contribuer à l'apparition ou la progression du cancer [32]. Les tumeurs peuvent développer non seulement au niveau des sites d'inflammation, telles que l'infection par Helicobacter pylori est reconnue comme un agent causal du cancer gastrique [33], mais ils peuvent également déclencher une réponse immunitaire régionale et la libération de facteurs inflammatoires autour de la tumeur qui se traduisent par la formation de un microenvironnement inflammatoire. les processus inflammatoires accompagnent toujours avec la progression du cancer, ce qui peut contribuer à la tumorigenèse par des cytokines fournissant, comme facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), les métalloprotéases de l'interleukine-18 et de la matrice [34] - [36] pour le microenvironnement tumoral qui favorise l'angiogenèse, et favorise ainsi la croissance tumorale et les métastases.

Au cours des dernières décennies, une variété de facteurs prédictifs ont été identifiés et appliqués pour prédire les résultats du GC. CEA, Her-2 sont actuellement utilisés dans l'évaluation pathologique de routine du GC. Ki-67, caspase-3 et p53 ont également été rapportés associés à la survie GC [37]. En outre, il est bien connu aujourd'hui que miARN ont des fonctions réglementaires très importants dans le cancer. Jusqu'à présent, les études d'accumulation ont étudié les valeurs diagnostiques et pronostiques de miARN dans GC. Par exemple, Ueda T a constaté que les microARN sont exprimés de manière différentielle dans les cancers gastriques et microARN uniques sont associés à la progression et le pronostic de GC [38]. Cependant, les marqueurs biologiques mentionnés ci-dessus doivent être examinés dans les tissus cancéreux. Il est donc impossible de contrôler de manière continue tout au long de leurs niveaux de progression de la maladie. En revanche, NLR comme un indicateur de l'inflammation peuvent être facilement dosé dans le plasma ou le sérum, qui peut être largement appliquée à la clinique.

NLR est connu pour posséder une valeur pronostique dans la population cancéreuse. Il y a un certain nombre de mécanismes possibles par lesquels NLR est associée à plus mauvais résultat chez les patients atteints de cancer. Tout d'abord, les réponses anti-tumorales des cellules tueuses naturelles et les cellules T activées peuvent être supprimées par l'augmentation du nombre de neutrophiles autour de la tumeur [39]. Un haut NLR reflète à la fois une réponse inflammatoire accrue dépendant des neutrophiles et d'un anti-tumorale à médiation par réaction immunitaire diminuée des lymphocytes, ce qui peut affaiblir l'anti-tumorale réponse immunitaire cellulaire médiée par les lymphocytes et de contribuer à la biologie des tumeurs agressives, la progression du cancer et de mauvais pronostic. En second lieu, les neutrophiles en circulation contribue à la croissance et la progression tumorale par des cytokines qui produisent, tels que le facteur de nécrose tumorale (TNF), l'IL-1, IL-6 et le facteur angiogénique du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) [40]. En troisième lieu, un nombre réduit de lymphocytes peut affaiblir l'anti-tumorale réponse immunitaire cellulaire médiée par les lymphocytes. Le nombre de neutrophiles seul peut ne pas refléter l'information pronostique de la réponse immunitaire à médiation d'un lymphocyte diminué, et une faible numération des lymphocytes seul peut ne pas refléter le processus de croissance de la tumeur de neutrophiles entraînée. Par conséquent, il est probable que les effets combinés de la neutrophilie et lymphopénie conduisent à une forte NLR qui peuvent refléter l'information pronostique combinée de ces deux processus, et être un meilleur prédicteur des résultats que seul.

Il y a quelques limitations dans cette étude. Premièrement, il y a une certaine hétérogénéité des sujets pour NLR dans le groupe OS. Hétérogénéité pourrait être causée par les caractéristiques des patients, tels que l'âge, la différenciation ou le stade de la maladie, les valeurs coupées, le traitement qu'ils auraient reçu, la durée du suivi, et des ajustements pour d'autres cofacteurs. De plus, nos résultats sont susceptibles d'être affectés par la large gamme de valeurs de coupure pour élevée NLR, qui peuvent affecter les associations positives entre NLR et GC pronostic. Par exemple, les scores de coupure de NLR ont été définis comme 1.44, 2.5, 3.0, 4.0 ou 5.0 en analysant la courbe ROC, la valeur médiane ou basées sur des études précédentes, cependant, sous-groupe des analyses stratifiées par des valeurs de coupure a montré que les NLR pronostique la valeur n'a pas été affectée de manière substantielle. En second lieu, la NLR est généralement considéré comme un marqueur pronostique dans diverses maladies qui sont liées à la survie, comme les maladies cardio-vasculaires [41]. Ainsi, nous ne pouvons pas considérer NLR comme un «prédicteur» pour la survie à moins que les patients concernés ne disposent pas d'autres maladies graves liées à NLR. Enfin, seules des études en anglais ont été inclus dans cette analyse et de petites études avec des résultats nuls ont eu tendance à ne pas être publié, ce qui peut entraîner un biais de publication potentiel.

Conclusions

En conclusion, notre méta-analyse, y compris une synthèse chiffrée de toutes les études publiées, a montré que NLR élevée était un mauvais prédicteur de la survie chez les patients atteints de cancer gastrique. Le rôle critique de NLR dans le pronostic du cancer peut contribuer à son utilité clinique. Compte tenu des limites de la présente méta-analyse, d'autres recherches avec grande échelle et des enquêtes standards devrait être menée.

Informations complémentaires
Liste S1.
PRISMA liste
doi:. 10.1371 /journal.pone.0111906.s001
(DOC)

Remerciements

Nous tenons à remercier le Dr Zhu-Qing Liu pour obtenir des conseils statistiques.

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