PLoS ONE: Prognostički značaj Neutrofil limfocita Omjer kod bolesnika s rakom želuca: A Meta-Analysis

Sažetak Netlogu

Pozadina pregled

Nekoliko je istraživanja pokazalo da je omjer neutrofila limfocita (NLR) može biti povezan uz prognozu karcinoma želuca (GC), ali rezultati su kontroverzni. pregled

Metode

Ovo istraživanje je provedeno ocijeniti prognostičke implikacije omjer neutrofila i limfocita GC u svim dostupnim studijama. ispitanih smo 2 medicinske baze podataka PubMed i EMBASE, da identifyall relevantne studije. Podaci su prikupljeni iz studija usporedbe ukupno preživljenje (OS), preživljenja bez znakova bolesti bez (DFS) i preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u bolesnika s GC. Pregled

Rezultati pregled

Deset studije (n = 2952) ocjenjuje ulogu NLR kao prediktor ishoda bili uključeni u tu meta-analize (10 za OS, 3 za DFS te 2 za PFS). Sve u svemu i preživljenja bez znakova bolesti bez znatno su bolji u bolesnika s niskim NLR vrijednosti i spojeni HRS je značajna na 1,83 ([95% CI], 1.62-2.07) i 1,58 ([95% CI], 1.12-2.21), respektivno. Za preživljavanje bez progresije, omjer skupna opasnosti NLR je bio značajan 1,54 ([95% CI], 1.22-1.95). Nema dokaza o značajnom heterogenosti ili objave pristranosti za OS i DFS je vidjeli u bilo kojoj od uključenih studija. Pregled

Zaključak pregled

Ovo je meta-analiza je pokazala da je povišena NLR može biti povezana s lošijim prognozama za bolesnici s GC pregled

Izvor:. Zhang X, Zhang W, Feng Lj (2014) Prognostički značaj Neutrofil limfocita Omjer u bolesnika s rakom želuca: meta-analiza. PLoS ONE 9 (11): e111906. doi: 10,1371 /journal.pone.0111906 pregled

Urednik: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan pregled

Primljeno: 25. srpnja 2014.; Prihvaćeno: 2. listopada 2014; Objavljeno: 17 studeni 2014 pregled

Copyright: © 2014 Zhang i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan pregled

Data Dostupnost:. The autori potvrđuju da su svi podaci na kojima se temelji nalaze u potpunosti na raspolaganju bez ograničenja. Svi relevantni podaci u radu pregled

Financiranje:.. Autori nemaju podršku ili sredstva za prijaviti pregled

suprotstavljenih interesa. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

Iako je incidencija karcinoma želuca smanjuje, i dalje je jedan od najčešćih uzroka raka povezanih smrti u svijetu [1]. Incidencija raka želuca varira u različitim krajevima i posebno je čest u istočnoj Aziji [2]. U Kini, gdje je rak želuca je endemična, više pacijenata dijagnosticirano u srednjim ili kasnim fazi, koja se ogleda siromašne sveopću stopu preživljavanja. Iako su do velikog napretka u dijagnostičkih i terapijskih tehnologija, većina želučanih bolesnika i dalje imaju bilo lokalne ili udaljene metastatske bolesti s 5-godišnjim ukupno preživljavanje manje od 10% [3]. Stoga je važno utvrditi prognostički faktori koji se javlja kako bi se odabrali pacijente po mjeri liječenje. Do sada, prognoza značaj status limfnih čvorova [4], dubina tumorske invazije [5] i makroskopskim veličine tumora [6] su dobro poznati u GC. Osim toga, povišenja tumorski markeri u serumu može također biti neovisni predskazatelj nepovoljne prognoze [7]. Međutim, niti jedna od njih je pokazano da dovoljno učinkovita za kliničku uporabu. U novije vrijeme, osnovane sistemske upale bazi prognostički rezultati su opsežno istražili, kao što NLR i seruma C-reaktivni protein (CRP). CRP je akutna faza odgovor proteina, što je dokazano da biti nezavisna prognostički faktor za preživljavanje u malignosti [8]. Međutim, CRP nije rutinski mjeri u mnogim bolnicama, a razina CRP pokazuje nespecifične promjene nakon tretmana [9]. NLR može biti predložen kao ravnoteža između pro-tumora upalnog stanja i anti-tumorskih imunološkog statusa. U bolesnika s povišenim NLR imaju relativnu Lymphocytopenia i neutrofila leukocitozu u korist protumor upalnog odgovora, koji je stekao svoje prognostičku vrijednost u bolesnika s rakom debelog crijeva [10], raka pluća [11], gušterače duktalni adenom [12], itd povišene razine NLR u GC pacijenata može predvidjeti slabiju klinički ishod [13], dok neki autori nisu suglasni s bivšim rezultata [14]. Cilj ovog istraživanja bio je cjelovito i kvantitativno sumiraju globalne rezultate procijeniti njegovu prognostičku vrijednost za pacijente s GC. Pregled

Metode

Traži strategiju i KRITERIJI pregled

Ovaj meta -analysis izvršena u skladu s točkama igraca izvještavanja za sustavnih pregleda i meta-analize (PRISMA) smjernicama [15]. Sustavno traženje literature relevantnih studija provedena je u PubMed i EMBASE do lipnja 2014. Koristili smo sljedeće pojmove za pretraživanje, bez ograničenja: "NLR", "omjer neutrofila i limfocita", "omjer neutrofila i limfocita", "prognozu" i "želudac rak "ili" GC ". Osim toga, referentne liste pronađenih članaka su pregledani identificirati bilo studija koje nisu identificirane iz preliminarnih pretraživanja literature. Istraživanja su uključeni ako su ispunjeni sljedeći uvjeti: (1) pacijenti s rakom želuca u studiju su patohistološki potvrdio (2) Vrijednosti omjera neutrofila-limfocita su prijavili (3) su ocijenili međuzavisnosti između omjera neutrofila i limfocita i ishod preživljavanja GC i (4) ako se odnosi studija "opasnosti (HRS) nisu bili izravno repored, procjena HR može se rekonstruirati i druge podatke. Članci su isključene iz meta-analize na temelju sljedećih kriterija: (1) pisma, konferencijske sažeci, uvodnici, pregledni članci, ne cijeli tekst na engleskom jeziku, studije o stanicama raka i životinjskog modela i nevažne studija (2) studije su preklapaju ili dvostruke podatke (3) studije nisu uspjeli predstaviti graničnu vrijednost za povišene NLR. pregled

kvalitete ocjenjivanje pregled

kvaliteta studija je ocijenjen prema Newcastl-Ottawa Quality Assessment Scale (NOS) [ ,,,0],16] od dva recenzenta (Xi Z i Wei Z). Ova skala uključuje tri aspekta vrednovanja: izbor, usporedivosti i ishod između slučaja skupine i kontrolne skupine. Studije koje je osvojio ≥6 su postavljeni kao kvalitetnih studija. Svako neslaganje je riješio raspravu. Pregled

Podaci za ekstrakciju pregled

Dva istraživača neovisno ocjenjuju i ekstrahira podatke. Sve studije su dvaput provjeriti kako i nesuglasice su riješeni konsenzusom. U izvađen elemente podataka iz ovog pregleda uključeno sljedeće: (1) podatke o izlaženju, uključujući prezime prvog autora, Vjesnik, i podrijetlo proučavane populacije (2) karakteristike proučavane populacije, uključujući veličine uzorka, dobi i stadiju bolest i (3) HR od NLR za OS, DFS i PFS kao i njihovih 95% cis i p vrijednosti i (4) follow-up vrijeme (5) cut-off vrijednosti za povišene HR. Ako podaci za HR nije bio dostupan, ekstrahirana smo ukupan broj promatranih smrtnih slučajeva, te broj pacijenata u svakoj grupi za izračun HR. Podaci su iz grafičkog preživljavanja parcelama kada su dostupni podaci samo kao Kaplan-Meier krivulje [17]. Ako je nekoliko procjene iskazane u istom članku, odabrali smo najmoćniji jedan (multivarijatna analiza je superioran u odnosu na univarijantne analize). Pregled

Statistička analiza pregled

HRS-a i njihova 95% CI od svakog istraživanja bili su koristi za izračunavanje udružuje sati. Heterogenost kombiniranih HRS-a provedena je pomoću Cochran-a Q test i statistiku Higgins 'I-kvadratna. Vrijednost p < 0.05 je smatrana značajnom. Koristili smo slučajni modela učinci (Der Simona i Laird metoda) ako je primijećen heterogenost (P 0,05). Učinci Model fiksno je primijenjen u odsutnosti između-studije heterogenosti (P≥0.05) [18]. Objavljivanje pristranosti literature je procijenjena korištenjem Begg je dimnjak parcele i Egger je linearne regresije test i p < 0.05 je smatrana značajnom. Statistička analiza je provedena pomoću statističkog softvera Stata (verzija 12.0). Pregled

Rezultati

Literatura za pretraživanje pregled

dijagram toka našeg pretraživanja literature prikazan je na slici 1. Mi identificirali 15 potencijalno relevantne članke u vezi NLR i prognozu karcinoma želuca. Tri studije su isključeni kao HR ne može se izračunati pomoću opisane metode [19] - [21] i 2 studije su isključeni kako nije uspjela predstaviti NLR određene podatke za OS ili DFS i PFS [22] - [23]. Ukupno 10 članaka [13] - [14], [24] - [31] koji susreo uključivanje i kriteriji za isključenje su preuzeti. Od tih izvješća odabranih za daljnju procjenu, 10 istraživali prognostičku ulogu NLR za OS, 3 za DFS i 2 za PFS, respektivno. Pregled

Studijski Karakteristike

Karakteristike uključenih studija su sažeti u tablici 1. prikupili smo podatke iz 10 studija koje se bave ukupno 2.952 pacijenata iz Koreje, Kine, Japana, Italije i Turske. metode liječenja za devet studija bila operacija i kemoterapija. Pacijenata jednom istraživanju su tretirane višestruki terapije. Četiri studije upisuje manje od 200 pacijenata, a šest studija imao je više od 200 pacijenata. Rizik od pristranosti u uključenih studija je prikazana na temelju Newcastle-Ottawa Procjena kvalitete Vage. (Tablica 2) HR i 95% CI su prijavili direktno u 9 od upisanih skupinama. Jung et al predstavljen poseban graničnu vrijednost sa cut-off value = 3.0 za OS i cut-off value = 2,0 DFS. U studiji koju su Jin, HR i 95% CI prije tretmana je računata od Kaplan-Meier krivulje. Pregled

Ishod iz opravdanih studija pregled

U 10 studija o ocjeni OS, nije bilo značajne heterogenost između studija za kategorizirane NLR (I-kvadrat = 29,8%; p = 0,171). Model fiksne efekt primijenjen je za izračunavanje skupni HR, a 95% CI. Izvučeni HR od 1,83 (95% CI: 1,62-2,07) je pokazala da pacijenti s povišenim NLR imaju kraći OS (slika 2) pregled

Podgrupa analize provedena je za OS.. Podgrupa analize, metode liječenja su pokazali da povišena NLR predviđa lošu prognozu u bolesnika koji su liječeni s obje operacije i kemoterapije [(HR = 1,59, 95% CI: (1,30-1,95), HR = 1,82, 95% CI: (1,53-2,15)] . Stratifikacija po veličini uzorka, pronašli smo udružena HRS je 1,77, 95% CI: (1,54-2,05) za studije s više od 200 predmeta i 1,97, 95% CI: (1.58-2.46) za studije koji imaju manje od 200 slučajeva. Rezultati su pokazali da visoka NLR ostao da bude još gore prognostički marker bez uzorka veličine stratifikacija po cut-off value≤3.0 i cut-off vrijednosti >. 3.0, utvrđeno je da su udružena HRS je još uvijek slaba prediktor za GC [HR = 1,72, 95% CI: (1,49-1,99)] za cut-off value≤3.0 i [HR = 2,14, 95% CI:. (1,70-2,70)] za cut-off vrijednosti > 3.0 u podskupini analize po zemljopisnom regija, otkrili smo da povišena NLR je još uvijek slaba prediktor istočnim pacijenata [HR = 1,74, 95% CI: (1,53-1,99)], ali ne i za zapadne pacijenata [HR = 1,80, 95% CI: (0,65-4,97)] . Prilikom izvođenja analiza podskupina stratificiran prema TNM stadiju, otkrili smo da povećana NLR bio negativan prediktor u bolesnika s stadiju III ili IV [HR ​​= 1.57,95% CI: 1.31-1.87 ()] i bolesnika s pozornice i-IV [HR = 2.09,95% CI:. (1,77-2,47)], međutim, NLR možda više važan prognostički čimbenik za prijevremene TNM stadiju bolesnika s višim udružuje sati (Tablica 3) pregled

Meta-regresija je također provedena kako bi se istražili potencijalni izvor heterogenosti. Rezultati su pokazali da je TNM stadij (p = 0,049) može doprinijeti izvor inter-studija heterogenosti. Pregled

Za DFS i PFS, tu su tri studije izvještavaju podatke NLR DFS i dvije studije izvještavanje podataka od NLR za PFS u GC pacijenata. P
vrijednosti između-studija heterogenost DFS i PFS bili (I-kvadrat = 0%; p = 0,565) i (I-kvadrat = 16%; p = 0,275), respektivno. Što se tiče sposobnosti za procjenu DFS, kombinirana HR od 1,58 (95% CI: 1.12-2.21) pokazala je da je visoka NLR imala značajan odnos s DFS u GC (Slika 2). Kao što je prikazano na slici 2, povišeni NLR predviđa lošu prognozu za PFS čiji izvukli HR je bio značajan 1,54 (95% CI: 1,22-1,95). Pregled

Objava Bias pregled

Primijenili smo dimnjak zemljišta i Egger-a Test za procjenu objavljivanje pristranost od uključenih studija. Kao što je prikazano na slici 3, tok zemljište je simetričan. Nije bilo dokaza za značajno objavljivanje pristranosti za OS i DFS, jer je njihova p vrijednosti za Egger je više od 0,1. Pregled

Rasprava pregled

Naši rezultati ovog meta-analize, uključujući 10 studija s 2952 slučajeva pokazala je da povišeni NLR bio povezan s OS, DFS i PFS. Podgrupa analize su pokazale da siromašni OS s visokim NLR mogu se naći u bolesnika liječenih s obje operacije i kemoterapije. Povišeni NLR bio značajan prognostički marker za predviđanje slabu OS bez obzira na veličinu uzorka i cut-off vrijednosti. Kad je podgrupa analizirana prema geografskom području, otkrili smo da povišena NLR je još uvijek slaba OS prediktor istočnim pacijenata, ali ne i za zapadne pacijenata. Štoviše, nakon što je procijenjen prognostički značaj povišene NLR po TNM stadiju, NLR bi moglo biti važnije prognostički čimbenik za prijevremene TNM stage pacijenata. Pregled

Kronična upala je poznato da potiče karcinogeneze doprinosi nastanku i napredovanju raka [32]. Tumori ne samo da se može razviti na mjestima upale, kao što je Helicobacter pylori infekcije je prepoznat kao uzročnik rakom želuca [33], ali oni također mogu potaknuti regionalnu imunološki odgovor i oslobađanje upalnih čimbenika oko tumora koji rezultiraju u formiranju upalna okoline. Upalni procesi uvijek prati s progresijom raka, koji mogu doprinijeti nastanku tumora dobavu citokina, kao što su vaskularni endotelni faktora rasta (VEGF), interleukin-18 i matričnih metaloproteinaza [34] - [36] na tumor mikrookruženje koji pospješuje angiogenezu, i tako potiče rast tumora i metastaza. pregled

U posljednjih nekoliko desetljeća, razne prediktora su identificirani i primijeniti za predviđanje ishoda GC. HUP, Her-2 se trenutno koriste u rutinskoj patološku procjenu GC. Ki-67, kaspaze-3 i p53 također su izvijestili povezane s GC preživljavanje [37]. Osim toga, poznato je danas da miRNAs imaju vrlo važne regulatorne funkcije u rak. Do sada, gomilaju studije su istraživali dijagnostičkih i prognostičkih vrijednosti miRNAs u GC. Na primjer, Ueda T utvrdili da su mikroRNA izrazio različito u želučanim raka i jedinstvene mikroRNA su povezani s progresijom i prognozi GC [38]. Međutim, gore spomenuti biomarkera treba ispitati u kanceroznim tkivima. Tako je moguće pratiti njihove razine kontinuirano tijekom napredovanja bolesti. Nasuprot tome, NLR kao indikator upale može lako ispitani u plazmi ili serumu, koja se može široko primjenjuju u klinici. Pregled

NLR se zna da ima prognostičku vrijednost u populaciji raka. Postoji nekoliko mogućih mehanizama kojima NLR je povezana s lošijim ishodom u bolesnika s rakom. Prvo, antitumorska reakcije prirodnih stanica ubojica i aktiviranih T stanica može potisnuti povećanim brojem neutrofila oko tumora [39]. Visoka NLR odražava pojačanu neutrofila ovisan upalni odgovor i posreduju antitumorsko imunološku reakciju smanjen limfocita, što može oslabiti limfocita posredovanog antitumorski stanični imunološki odgovor te pridonijeti agresivnom biologije tumora, napredovanje raka i lošu prognozu. Drugo, neutrofila u cirkulaciji doprinosi rastu i kod napredovanja tumora od proizvodnju citokina kao što je faktor nekroze tumora (TNF), IL-1, IL-6, i reagens faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF) [40]. Treće, smanjen broj limfocita može oslabiti limfocita posredovanog antitumorski stanični imunološki odgovor. Broj neutrofila sama ne može odražavati prognostičke informacije o smanjenom limfocita posredovanog imunog odgovora, te nizak broj limfocita sama ne može odražavati neutrofila pokreće proces rasta tumora. Dakle, vrlo je vjerojatno da su kombinirani učinci neutrofilija i Lymphocytopenia dovesti do velikog NLR koji može odražavati kombinaciji prognostičke informacije o ova dva procesa, i biti snažniji prediktor ishoda nego što su sami. Pregled

Postoje neke ograničenja u ovoj studiji. Prvo, postoji neki heterogenost ispitanika za NLR u OS grupi. Heterogenost mogu biti uzrokovane karakteristike pacijenata, kao što su dob, diferencijaciju ili stadiju bolesti, odrezali vrijednosti, liječenje se mogli ostvariti, trajanje praćenja i usklađivanja za druge kofaktora. Osim toga, naši rezultati su vjerojatno da će biti pogođeni širokom rasponu granična vrijednost za povišene NLR, koji mogu utjecati na pozitivne asocijacije između NLR i GC prognozu. Na primjer, cut-off desetine NLR su definirani kao 1,44, 2,5, 3,0, 4,0 ili 5,0 analizom ROC krivulje, srednju vrijednost ili na temelju prethodnih studija, međutim, analiza podskupina stratificiran prema cut-off vrijednosti su pokazali da su NLRs prognostički vrijednost nije značajno utjecao. Drugo, NLR obično smatra kao prognostički biljeg u nekoliko bolesti koje su vezane za preživljavanje, kao što su kardiovaskularne bolesti [41]. Dakle, ne možemo uzeti u obzir NLR kao "prediktor" za opstanak, osim ako su uključeni pacijenti nemaju druge ozbiljne bolesti povezanih s NLR. Na kraju, samo na engleskom jeziku studija su uključeni u ovu analizu i male studije s null rezultata skloni da ne budu objavljeni, što može dovesti do potencijalno objavljivanje pristranost. Pregled

Zaključci pregled

Na kraju, naša meta-analiza, uključujući kvantificiranog sintezu svih objavljenih studija je pokazala da povišena NLR bio siromašan prediktor za preživljavanje u bolesnika s karcinomom želuca. Kritična uloga NLR u prognozi raka može pridonijeti njegovoj kliničkoj korisnosti. S obzirom na ograničenja sadašnjeg meta-analize, daljnja istraživanja uz velike i standardnih ispitivanja treba provoditi. Pregled

popratne podatke pregled Kontrolni popis S1. pregled PRISMA popis za pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0111906.s001 pregled (DOC) pregled

Izvori pregled

Želimo zahvaliti dr Zhu-Qing Liu za statističku savjet. pregled