Ploche ONE: prognostický význam neutrofilov lymfocytov Ratio u pacientov s karcinómom žalúdka: meta-Analysis

abstraktné

Pozadie

Niekoľko štúdií ukázalo, že neutrofilné lymfocytov pomer (NLR) môže byť spojené s prognózou rakoviny žalúdka (GC), ale výsledky sú sporné.

Methods

Táto štúdia bola vykonaná za účelom vyhodnotenia prognostické dôsledky pomere neutrofilov lymfocytov GC vo všetkých dostupných štúdií. opýtaných sme 2 lekárske databázy, PubMed a EMBASE, aby identifyall relevantné štúdie. Dáta boli zbierané zo štúdií nákupný celkové prežívanie (OS), prežitie bez príznakov ochorenia (DFS) a prežívanie bez progresie (PFS) u pacientov s GC.

Výsledky

Desať štúdie (n = 2952) hodnotila úlohu NLR ako prediktor výsledku sa podieľali na tejto meta-analýzy (10 pre OS, 3 pre DFS a 2 pre PFS). Celkové a prežitie bez ochorenia signifikantne lepšia u pacientov s nízkou hodnotou NLR a Súhrnná HRS bolo významné u 1,83 ([95% CI], 1.62-2.07) a 1,58 ([95% CI], 1.12-2.21), resp. Pre prežitie bez progresie, zdieľaná pomer nebezpečnosti NLR bol významný v 1.54 ([95% CI], 1.22-1.95). Žiadny dôkaz významného heterogenity alebo publikačného skreslenie pre OS a DFS bol pozorovaný u žiadnej z zahrnutých štúdií.

Záver

Táto meta-analýza ukazuje, že zvýšená NLR môžu byť spojené s horšou prognózou pre pacienti s GC

Citácia :. Zhang X, Zhang W, Feng Lj (2014) prognostický význam neutrofilov lymfocytov pomer u pacientov s rakoviny žalúdka: metaanalýza. PLoS ONE 9 (11): e111906. doi: 10,1371 /journal.pone.0111906

Editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japonsko

prijatá: 25. júla 2014; Prijaté: 02.10.2014; Publikované: 17.listopadu 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Dostupné dát: Text. autori potvrdzujú, že všetky údaje súvisiace závery sú plne k dispozícii bez obmedzenia. Všetky relevantné údaje sú v novinách

Financovanie: .. Autori nemajú žiadnu podporu ani finančné prostriedky hlásiť

Konflikt záujmov :. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

Hoci výskyt rakoviny žalúdka klesá, zostáva jednou z najčastejších príčin úmrtí na nádorové ochorenie na celom svete [1]. Výskyt rakoviny žalúdka sa veľmi líši v rôznych oblastiach a je zvlášť obyčajný vo východnej Ázii [2]. V Číne, kde rakovina žalúdka je endemická, viac pacientov je diagnostikovaných v strednom alebo neskorom štádiu, čo sa odráža celkovo neuspokojivé prežitie. I keď tam boli veľké zlepšenie diagnostických a liečebných technológií, väčšina pacientov žalúdočných stále mať buď regionálny alebo vzdialené metastázy s 5-ročného celkového prežitia menej ako 10% [3]. Z tohto dôvodu je dôležité identifikovať prognostické faktory pre týchto pacientov za účelom výberu pacientov pre liečenie mieru. Až doteraz, prognóza význam stavu lymfatických uzlín [4], hĺbka invázie nádoru [5] a makroskopické veľkosti nádoru [6], sú dobre známe v GC. Okrem toho, zvýšenie sérových nádorových markerov môže byť tiež nezávislým prediktorom nepriaznivou prognózou [7]. Avšak, žiadny z nich bolo preukázané, že sú dostatočne účinné pre klinické použitie. V poslednej dobe, stanovenej systémový zápal na báze prognostické skóre boli skúmané vo veľkej miere, ako je napríklad NLR a sérového C-reaktívneho proteínu (CRP). CRP je odozva proteín akútnej fázy, čo bolo preukázané, že je nezávislý prognostický faktor pre prežitie v malignít [8]. Avšak, CRP sa rutinne meria v mnohých nemocniciach a hladina CRP ukazuje nešpecifické zmeny po liečbe [9]. NLR môže byť navrhnuté ako rovnováha medzi pre-zápalového stavu nádoru a protinádorové imunity. U pacientov so zvýšeným NLR majú relatívnu lymfopénia a neutrofilov leukocytóza v prospech protumor zápalovej odpovede, ktorá získala jeho prognostický význam u pacientov s kolorektálnym karcinómom [10], rakovina pľúc [11], duktálny adenómu [12], apod zvýšená hladina NLR u pacientov s GC môže predpovedať horší klinický výsledok [13], zatiaľ čo niektorí autori nesúhlasila s bývalými výsledky [14]. Cieľom tejto štúdie bolo komplexne a kvantitatívne zhrnúť globálnej výsledkov s cieľom zhodnotiť jeho prognostický význam u pacientov s GC.

metódami

vyhľadávacie stratégie a kritériá oprávnenosti

Táto méta -analysis bol vykonaný v súlade s položkami Preferred výkazníctva pre systematickú Recenzie a meta-analýz (PRISMA) usmernení [15]. Systematický literárne rešerše z relevantných štúdií bola vykonaná v PubMed a EMBASE až do júna 2014. Použili sme nasledujúce vyhľadávacie dotazy bez obmedzenia: "NLR", "neutrofilov k pomeru lymfocytov", "pomer neutrofilné lymfocytov", "prognózy" a "žalúdočné rakovina "alebo" GC ". Okrem toho referenčné zoznamy načítaných článkov sa preskúmali s cieľom identifikovať všetky štúdie, ktoré neboli zistené z predbežných vyhľadávania literatúry. Štúdie boli zahrnuté v prípade, že spĺňajú nasledujúce kritériá: (1) pacienti s rakovinou žalúdka v štúdiách boli histopatologicky potvrdené (2) boli hlásené hodnoty pomeru neutrofilné-lymfocytov (3), ktoré hodnotila korelácia medzi pomerom neutrofilov lymfocytov a na výsledky prežitie GC a (4), ak pomer rizika štúdie "(h) neboli priamo repored, odhad HR by mohla byť rekonštruovať inými dátami. Články boli vylúčené z meta-analýzy na základe týchto kritérií: (1) listy, konferenčné súhrny, úvodníky, recenzie výrobky, ktoré nie sú úplné znenie v angličtine, štúdie na nádorové bunky a zvieracieho modelu a irelevantné štúdie (2) štúdie mala prekrývania alebo duplicitných údajov (3) štúdia nedokázala predstaviť hodnotu cut-off pre zvýšené NLR.

Quality Assessment

kvalita štúdií bola hodnotená podľa Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale (NOS) [ ,,,0],16] dvoma recenzentmi (Xi Z a Wei Z). Táto škála zahŕňa tri aspekty hodnotenia: výber, porovnateľnosť, a výsledok medzi puzdrom skupinou a kontrolnou skupinou. Štúdie, ktoré strelené ≥6 bol pridelený ako vysoko kvalitných štúdií. Akýkoľvek spor bol vyriešený diskusie.

Dáta extrakcie

Dva vyšetrovatelia nezávisle stanovená a extrahuje dáta. Všetky štúdie boli double-kontroluje oboje a spory sa vyriešili na základe konsenzu. Vyťažené dátové prvky tohto preskúmania obsahoval nasledujúce: (1) Podrobnosti o publikácii, vrátane prvého autorovho priezvisko, rok vydania a pôvodu skúmanej populácie (2) charakteristiky študovanej populácie, vrátane veľkosti vzorky, veku a stupni choroba a (3) HR NLR pre OS, DFS a PFS, ako aj ich 95% cis a hodnoty p a (4) nadväzujúce čas (5) cut-off hodnoty pre zvýšené HR. Ak sú dáta pre HR nebol k dispozícii, sme získali celkové počty pozorovaných úmrtí a počty pacientov v každej skupine pre výpočet HR. Údaje boli nadobudnuté z grafických pozemkov prežitia, kedy boli k dispozícii len údaje za Kaplan-Meierove krivky [17]. Ak by boli niektoré odhady hlásené v rovnakom článku, sme sa rozhodli najsilnejší jeden (multivariačný analýzy bolo lepšie ako jednorozmerné analýze).

Štatistická analýza

hodín a ich 95% CI z každej štúdii boli použitý pre výpočet vyčlenené hodín. Heterogenita kombinovaných HRS bola vykonaná za použitia Cochran je Q testu a I-kvadrát štatistiky Higgins '. Hodnota P menšia ako 0,05 bola považovaná za významnú. Použili sme náhodných vplyvov modelu (Der Simonian a spôsob Laird), ak sa pozorovalo heterogenita (p 0,05). Pevná efekty model bol aplikovaný v neprítomnosti medzi-štúdie heterogenity (P≥0.05) [18]. Zverejnenie zaujatosť literatúry bola hodnotená pomocou Begg je lievik sprisahania a Egger je lineárna regresná test a P < 0,05 bola považovaná za významnú. Štatistická analýza bola vykonaná pomocou štatistického software Stata (verzia 12.0).

Výsledky

Rešerš

A vývojový diagram našej rešerše je znázornený na obrázku 1. Sme určili 15 potenciálne príslušné články týkajúce NLR a prognózu rakoviny žalúdka. Tri štúdie boli vylúčené ako HR nedá vypočítať pomocou opísanej metódy [19] - [21] a 2 štúdie boli vylúčené, pretože nepredložili NLR špecifické dáta pre OS alebo DFS a PFS [22] - [23]. Celkom 10 článkov [13] - [14], [24] - [31], ktorý sa stretol s začleňovania a kritériá vylúčenia boli vyvolané. Z týchto správ boli vybrané pre ďalšie vyhodnotenie, 10 skúmali prognózovanie úlohu NLR pre OS, 3 pre DFS a 2 pre PFS, resp.

Študijné Charakteristika

Charakteristika zahrnutých štúdií boli zhrnuté v tabuľke 1. sme zhromažďovať dáta zo 10 štúdií, ktoré zahŕňali celkovo 2.952 pacientov z Kórey, Číny, Japonska, Talianska a Turecka. Procedúry pre deviatich štúdiách boli chirurgie a chemoterapie. Pacienti jednej štúdii boli liečení roztrúsenej terapiu. Štyri štúdie zahŕňali menej ako 200 pacientov a šesť štúdií mal viac ako 200 pacientov. Riziko predpojatosti v zahrnutých štúdií bolo uvedené na základe stupnice hodnotenia kvality Newcastle-Ottawa. (Tabuľka 2) HR a 95% CI boli hlásené priamo v 9 z prihlásených kohorty. Jung et al prezentované samostatné cut-off hodnoty s hodnotou cut-off = 3,0 pre OS a cut-off hodnota = 2.0 pre DFS. V štúdii Jin, HR a jej 95% CI pred liečbou bola vypočítaná z Kaplan-Meierove krivky.

Výsledok z oprávnených štúdií

V 10 štúdií hodnotiacich OS, nebol zaznamenaný žiadny významný heterogenita medzi štúdií pre kategorizované NLR (I-kvadrát = 29,8%; p = 0,171). Model pevné účinku bola použitá pre výpočet združenom HR, a jej 95% CI. Súhrnná HR 1,83 (95% CI: 1,62-2,07) ukázala, že pacienti so zvýšenou NLR majú kratšie OS (obrázok 2)

Analýzy podskupín bolo vykonané pre OS .. Analýzy podskupín podľa liečebných metód ukázalo, že zvýšená NLR predpovedal zlú prognózu u pacientov liečených oboma chirurgia a chemoterapia [(HR = 1,59, 95% CI: (1,30 - 1,95), HR = 1,82, 95% CI: (1,53-2,15)] . rozvrstvenie podľa veľkosti vzorky, ktoré sme našli Súhrnná HRS bol 1,77, 95% CI: (1,54 - 2,05) pre štúdie s viac ako 200 prípadov a 1,97, 95% CI (1.58-2.46) pre štúdium s menej ako 200 prípadov. výsledky ukázali, že vysoká NLR zostalo byť horšie prognostický ukazovateľ bez ohľadu na veľkosť vzorky rozvrstvenie podľa cut-off value≤3.0 a cut-off hodnota >. 3,0, bolo zistené, že Súhrnná HRS bol ešte chudobný prediktor pre GC [HR = 1,72, 95% CI: (1,49-1,99)] pre cut-off value≤3.0 a [HR = 2,14, 95% CI :. (1.70-2.70)] pre cut-off hodnota > 3,0 V analýze podskupín podľa geografických región, sme zistili, že zvýšená NLR bol ešte chudobný prediktor pre východnú pacientov [HR = 1,74, 95% CI: (1,53-1,99)], ale nie pre západné pacientov [HR = 1,80, 95% CI: (0,65-4,97)] . Pri vykonávaní analýzy podskupín rozdelenie podľa TNM štádiu, sme zistili, že zvýšená NLR bol negatívny prediktor u pacientov s štádiu III alebo IV [HR ​​= 1.57,95% CI: (1.31-1.87)] a pacientov s štádiu I-IV [HR = 2.09,95% CI :. (1,77-2,47)], však NLR môže byť oveľa významnejšie prognostický faktor pre pacientov skorých TNM štádiu s vyšším súhrnných hodín (tabuľka 3)

Meta-regresie bol tiež vykonali preskúmať potenciálny zdroj heterogenity. Výsledky ukázali, že TNM štádium (p = 0,049), môže prispieť k zdroju medzi štúdie heterogénnosti.

DFS a PFS, boli tam tri štúdie vykazovania údajov o NLR pre DFS a dve štúdie vykazovania údajov z NLR pre PFS u pacientov GC. P
hodnoty medzi priebehu štúdie heterogenita pre DFS a PFS boli (I-kvadrát = 0%; p = 0,565) a (I-kvadrát = 16%; p = 0,275), resp. Pokiaľ ide o schopnosť vyhodnocovať DFS kombinovaný HR 1,58 (95% CI: 1.12-2.21) ukázala, že vysoké NLR mal významný vzťah s DFS v GC (obrázok 2). Ako je znázornené na obrázku 2, zvýšená NLR predpovedal zlú prognózu pre PFS, ktorého zlúči HR bol významný u 1,54 (95% CI: 1,22-1,95).

Publikácie Bias

sme aplikovali časti cesty výkresy a Egger je skúška na vyhodnotenie publikačné zaujatosť zahrnutých štúdií. Ako je znázornené na obrázku 3, lievik pozemok bol symetrický. Nebol nájdený žiadny dôkaz pre významný publikačné zaujatosť pre OS a DFS, pretože ich hodnoty p pre Egger boli viac ako 0,1.

Diskusia

Naše výsledky z tejto meta-analýzy zahrňujúce 10 štúdií s 2952 prípadmi ukázal, že zvýšená NLR bol spájaný s OS, DFS a PFS. Analýzy podskupín ukázalo, že zlá OS s vysokou registra preukazov možno nájsť u pacientov liečených ako chirurgie a chemoterapie. Zvýšené NLR bol významný prognostický ukazovateľ predpovedať zlú OS bez ohľadu na veľkosť vzorky a cut-off hodnoty. Keď bola analyzovaná podskupina podľa zemepisnej oblasti, sme zistili, že zvýšená NLR bol ešte chudobný OS prediktor pre východnú pacientov, ale nie pre západné pacientov. Okrem toho, keď je prognostický význam zvýšeného NLR bola hodnotená podľa TNM štádiu, NLR môže byť väčší význam prognostický faktor pre pacientov fázu začiatku TNM.

Chronický zápal je známe, že podporujú karcinogenéze prispievať k vzniku a progresii karcinómu [32]. Nádory môžu nielen vytvoriť v miestach zápalu, ako je infekcia Helicobacter pylori je rozpoznaný ako pôvodca rakoviny žalúdka [33], ale môžu tiež vyvolať miestnu imunitnú reakciu a uvoľnenie zápalových faktorov v okolí nádoru, ktoré vedú k tvorbe zápalová mikroprostredie. Zápalové procesy vždy sprevádzať s progresiou rakoviny, ktoré môžu prispieť k vzniku nádorov tým, že dodáva cytokíny, ako je napríklad vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), interleukín-18 a matrixom metaloproteinázy [34] - [36] do mikroprostredia nádoru, ktoré podporujú angiogenézu, a čím podporuje rast nádoru a metastáz.

V posledných desaťročiach celý rad prediktorov boli identifikované a použité pre predikciu výsledkov GC. CEA, Her-2 sa v súčasnosti používajú v bežnej patologickej vyhodnotenie GC. Ki-67, kaspázy-3 a p53 boli hlásené tiež spájaný s GC prežitia [37]. Okrem toho je dobre známe, že dnes miRNA majú veľmi dôležité regulačné funkcie v rakoviny. Až do teraz, akumuláciu štúdia skúmala diagnostické a prognostické hodnoty miRNA v GC. Napríklad, Ueda T zistené, že microRNA sú vyjadrené v rôzne karcinómov žalúdka a jedinečné microRNA sú spojené s progresiou a prognózou GC [38]. Avšak, vyššie uvedené biologické markery by mali byť skúmané v rakovinových tkanivách. Tak, že je možné sledovať ich hladiny nepretržite po progresii ochorenia. Na rozdiel od toho NLR ako indikátor zápalu môžu byť ľahko testované v plazme alebo sére, ktoré môžu byť široko používané v klinickej praxi.

NLR je známe, že má prognózovanie hodnotu v populácii rakoviny. Existuje celý rad možných mechanizmov, ktorými NLR je spojená s horší výsledok u pacientov s rakovinou. Po prvé, je protinádorová odpoveď NK buniek a aktivovaných T-buniek môže byť potlačená zvýšenie počtu neutrofilov v okolí nádoru [39]. Vysoký NLR odráža ako zvýšenú neutrofilov v závislosti na zápalové odpovede a znížil lymfocytov sprostredkovanej protinádorovú imunitnú reakciu, ktorá môže oslabiť lymfocytov sprostredkovanej anti-nádorovú bunkovú imunitnú odpoveď a prispieť k agresívnemu biológie nádorov, progresiu rakoviny a zlou prognózou. Po druhé, cirkulujúcich neutrofilov prispieva k rastu nádoru a progresiu ktoré produkujú cytokíny, ako je napríklad faktor nekrotizujúci nádory (TNF), IL-1, IL-6, a angiogénny rastový faktor cievneho endotelu (VEGF), faktor [40]. Po tretie, zníženie počtu lymfocytov môže oslabiť lymfocytov sprostredkovanej anti-nádorovú bunkovú imunitnú odpoveď. počet neutrofilov sama o sebe nemusí odrážať prognostickú informáciu o znížené lymfocytov sprostredkované imunitné reakcie, a nízky počet lymfocytov sama o sebe nemusí odrážať proces rastu nádoru neutrofilov riadený. Z tohto dôvodu je pravdepodobné, že kombinované účinky neutrofília a lymfocytopénii viesť k vysokému NLR čo môže byť odrazom kombinovanú prognostické informácie z týchto dvoch procesov sa a byť silnejší prediktor výsledku, než to buď samostatne.

Existuje niekoľko obmedzenia v tejto štúdii. Po prvé, existuje určitá heterogenita predmetov pre NLR v skupine OS. Heterogenita môže byť spôsobená charakteristikami pacientov, ako je vek, diferenciácia alebo fáze choroby, Cut off hodnoty, liečba by mohla byť prijatá, po celú dobu sledovania a úpravy pre iné kofaktory. Navyše, naše výsledky by mohli byť ovplyvnené širokom rozmedzí hodnôt cutoff pre zvýšené NLR, čo môže mať vplyv na pozitívnu súvislosti medzi NLR a GC prognózou. Napríklad, cut-off skóre NLR boli definované ako 1,44, 2,5, 3,0, 4,0 alebo 5,0 analýzou ROC krivky, strednej hodnoty a na základe predchádzajúcej štúdie však analýzy podskupín rozdelenie podľa limitných hodnotách ukázali, že národnými registrov preukazov prognostický hodnota nebola ovplyvnená podstatne. Po druhé, NLR je zvyčajne považovaný za prognostický marker v niekoľkých chorôb, ktoré sú spojené s prežitie, ako sú kardiovaskulárne ochorenia [41]. Preto nemôžeme uvažovať NLR ako "prediktor" pre prežitie, ak zúčastnení pacienti nemajú inú vážnu chorôb spojených s NLR. A konečne, tak anglické štúdie boli zahrnuté do tejto analýzy a malých štúdií s nulovými výsledkami tendenciu nemožno ich publikovať, čo môže spôsobiť potenciálne zaujatosť publikácie.

Závery

Na záver, naše meta-analýza, vrátane kvantitatívneho syntézu všetkých publikovaných štúdií ukázalo, že zvýšená NLR bol zlý prediktor pre prežitie u pacientov s karcinómom žalúdka. Kritická role NLR v prognostiku rakoviny môže prispieť k jeho klinickej prospešnosti. Vzhľadom na obmedzenia súčasnej meta-analýzy, je potrebné vykonávať ďalší výskum s large-scale a štandardné vyšetrovanie.

Podporné informácie
Checklist S1.
PRISMA kontrolný zoznam
doi :. 10,1371 /journal.pone.0111906.s001
(DOC)

Poďakovanie

Radi by sme uznať Dr. Ču-Qing Liu pre štatistickú radu.

• Ploche ONE: klinicko a prognostický význam CD24 nadmerná expresia u pacientov s rakoviny žalúdka: metaanalýza
• Ploche ONE: Mechanizmy GOLPH3 súvisiacich so zavedením progresiu rakoviny žalúdka: predbežná štúdia