Plos ONE: prognostični Pomen nevtrofilcev limfocitne Razmerje pri bolnikih z želodčnim rakom: metaanalizi

Povzetek

Ozadje

Številne študije so pokazale, da je razmerje nevtrofilcev limfocitov (NLR) so lahko povezane s prognozo raka želodca (GC), vendar so rezultati sporni.

Metode

Ta študija je bila izvedena za ovrednotenje prognostične posledice razmerja nevtrofilcev limfocitov GC v vseh razpoložljivih študij. anketiranih smo 2 medicinskih baz podatkov, PubMed in Embase, da identifyall ustreznih študij. Podatki so bili zbrani iz raziskav primerjave celokupno preživetje (OS), preživetje brez bolezni (DFS) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) pri bolnikih z GC.

Rezultati

Deset študije (n = 2952) je ocenila vlogo NLR kot je bilo vključenih napovedovalec rezultatov za ta meta-analize (10 za OS, 3 za DFS in 2 za PFS). Na splošno in preživetje brez bolezni bili občutno boljši pri bolnikih z nizko vrednostjo NLR in združene HRS je značilna pri 1,83 ([95% IZ], 1.62-2.07) in 1,58 ([95% IZ], 1.12-2.21), oz. Za preživetje brez napredovanja bolezni, je bilo razmerje združena nevarnost NLR značilna pri 1,54 ([95% IZ], 1.22-1.95). Ni dokazov za veliko heterogenost ali objava pristranskosti za OS in DFS opazili v katerem koli od vključenih študij.

Zaključek

Ta meta-analiza je pokazala, da se povišana NLR lahko povezana s slabšo prognozo za bolniki z GC

Navedba:. Zhang X, Zhang W, Feng Lj (2014) prognostični Pomen nevtrofilcev limfocitne Razmerje pri bolnikih z želodčnim rakom: metaanaliza. PLoS ONE 9 (11): e111906. doi: 10,1371 /journal.pone.0111906

Urednik: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japonska

Prejeto: 25. julij 2014; Sprejeto: 2. oktober 2014; Objavljeno: 17. november 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Data Zaloga:. avtorji potrjujejo, da so v celoti na voljo brez omejitev vse podatke, na katerih temeljijo ugotovitve. Vsi pomembni podatki so v dokumentu

Financiranje:.. Avtorji nimajo podpore ali sredstva za sporočanje

nasprotujočimi si interesi. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Predstavitev

Kljub temu je incidenca raka želodca se zmanjšuje, je še vedno eden od najpogostejših vzrokov smrti, povezanih z rakom na svetu [1]. Incidenca raka želodca se zelo razlikuje v različnih regijah in je še posebej pogoste v vzhodni Aziji [2]. Na Kitajskem, kjer je rak želodca endemična, so več bolnikov, diagnosticiranih v srednji ali pozni fazi, ki se odraža v slabih splošne stopnje preživetja. Čeprav je bilo veliko izboljšav v diagnostike in zdravljenja tehnologij, večina želodčnih bolnikov še vedno bodisi regionalne ali razdalje metastatsko bolezen s 5-letno celokupno preživetje manj kot 10% [3]. Zato je pomembno ugotoviti prognostične dejavnike za te bolnike za izbiro bolnikov za zdravljenje meri. Do sedaj je prognoza pomen statusa bezgavkah [4], globina tumorske invazije [5] in makroskopski velikost tumorja [6], so dobro znani v GC. Poleg tega lahko zvišanje serumskih markerjev tumorskih tudi neodvisen napovednik neugodnih prognozo [7]. Vendar nobeden od teh izkazala za dovolj učinkovit za klinično uporabo. Nedavno so bili vzpostavljeni sistemski temelji na vnetje prognostični rezultati raziskali v veliki meri, kot NLR in serumskih C-reaktivnega proteina (CRP). CRP je odziv protein akutne faze, ki se je izkazala za neodvisen napovedni dejavnik za preživetje v malignosti [8]. Vendar CRP ni rutinsko merijo v mnogih bolnišnicah, in raven CRP prikaže nespecifične spremembe po zdravljenju [9]. NLR lahko predlaga kot ravnovesje med pro-tumorja vnetno stanje in tumorja imunskega statusa. Bolniki s povišano NLR imajo relativno limfocitopeniji in nevtrofilcev levkocitoza v prid protumor vnetnega odziva, ki je dobil svojo napovedno vrednost pri bolnikih z rakom debelega črevesa [10], pljučnega raka [11], trebušne slinavke duktalni adenom [12], itd zvišane ravni NLR pri bolnikih GC lahko napovedujejo slabšo rezultatov kliničnih raziskav [13], medtem ko nekateri avtorji niso strinjali s prejšnjimi rezultati [14]. Cilj te raziskave je bil celovito in kvantitativno povzemajo svetovne rezultatov, da ovrednoti svojo napovedno vrednost za bolnike z GC.

metod
merila

Strategija iskanja in upravičenost

Ta meta -Analiza je bil izveden v skladu z Točke Želeni poročanja za sistematičnih pregledih in Meta-analize (Prisma) smernice [15]. Sistematično iskanje literature relevantnih študij je bila izvedena v PubMed in Embase do junija 2014. Uporabili smo naslednje iskalne izraze brez omejitev: "NLR", "nevtrofilcev razmerje limfocitov«, »razmerje nevtrofilci limfocitov", "napoved" in "želodca rak "ali" GC ". Poleg tega so bile referenčne sezname pridobljenih izdelkov, pregledati tudi, da prepoznajo vse študije, ki niso bile ugotovljene na podlagi predhodnih literature iskanj. Študije so vključeni, če so izpolnjeni naslednji pogoji: (1) pacienti z rakom želodca v študijah so histopathologically potrjeno (2) so poročali vrednosti razmerje nevtrofilcev, limfocitov (3) so ocenili, da korelacija med razmerjem nevtrofilcev limfocitov in izid preživetja GC in (4), če razmerja ogroženosti študije "(h) niso bili neposredno repored, ocena VP mogoče rekonstruirati z drugimi podatki. Članki so bili izključeni iz meta-analize na podlagi naslednjih meril: (1) pisma, konferenčne izvlečki, uvodniki, pregledni članki, ni Celotno besedilo v angleščini, študije o raku celice in živalskega modela in nepomembnih študij (2) študije so imeli prekrivanja ali podvojenih podatkov (3) študije ni uspelo predstaviti mejno vrednost za povišano NLR.

kakovost Ocena

kakovost študija je bila ocenjena v skladu z Newcastl-Ottawa Quality ocenjevalna lestvica (NOS) [ ,,,0],16] dva recenzenta (Xi z Wei z). Lestvica vključuje tri vidike ocenjevanja: izbor, primerljivost in izid med sodno skupino in kontrolno skupino. Študije, ki zadetkom ≥6 je bilo dodeljenih na študij na visoki kakovosti. Vsako nesoglasje se je rešiti z razpravo.

Podatki ekstrakcija

Dve preiskovalci neodvisno oceniti in pridobljeni podatki. Vse študije so bile dvojno preveri tako in nesoglasja so razrešili s soglasjem. Izvlečenih podatkovni elementi tega pregleda vključuje naslednje: (1) podrobnosti objave, vključno s prvim avtorjevim priimkom, objava leto, in izvor vzorčnega (2) značilnosti vzorčnega, vključno z velikostjo vzorca, starosti in stopnji bolezni in (3) HR od NLR za OS, DFS in PFS kot tudi njihovi 95% cis in p vrednosti in (4) spremljanje čas (5) cut-off vrednosti za povišani VP. Če podatki za VP ni bilo na voljo, smo ga dobili skupno število ugotovljenih umrlih in število bolnikov v vsaki skupini za izračun HR. Podatki so bili pridobljeni iz grafičnih preživetja parcelah, ko so bili podatki na voljo le kot Kaplan-Meier krivulje [17]. Če je bilo več ocen poročali v istem članku, smo izbrali najmočnejši eno (multivariatna analiza je bilo boljše od univariantne analizo).

Statistična analiza

HRS in njihov 95% KI iz vsake študije so bile se uporablja za izračun združena ur. Heterogenost kombiniranih HRS je bila izvedena s pomočjo testa Cochran je Q in I-kvadrat statistiko Higgins '. P vrednost < 0.05 je zdelo pomembno. Uporabili smo naključno učinki modela (Der Simonian in Laird metoda), če so opazili heterogenost (P < 0,05). Fiksni Model učinkov je bila uporabljena v odsotnosti med študijami heterogenosti (P≥0.05) [18]. Objava pristranskost literature je bil ovrednoten z Begg v lijak parcelo in Egger je linearno preizkus regresije in p < 0,05 je zdelo pomembno. Statistične analize so bile izvedene s pomočjo statistične programske opreme stata (različica 12.0).

Rezultati

Literatura iskanje

A diagram poteka naše literature je prikazano na sliki 1. Mi opredelili 15 potencialno relevantne članke v zvezi NLR in prognozo raka želodca. Tri študije so bili izključeni kot VP ni mogoče izračunati po opisanem postopku [19] - [21] in 2 študije so bile izvzete, saj ni navedla specifičnih podatkov NLR za OS ali DFS in preživetja brez napredovanja bolezni [22] - [23]. Skupno 10 člankov [13] - [14], [24] - [31], da je srečal vključenosti in so bile poiskane merila za izključitev. Teh poročil, izbranih za nadaljnje ocenjevanje, 10 raziskovali napovedni vlogo NLR za OS, 3 za DFS in 2 za PFS, oz.

Študijski Značilnosti

so povzeti značilnosti vključenih študij v tabeli 1. zbrali smo podatke iz 10 študij, ki so vključevale skupno 2,952 bolnikov iz Koreje, Kitajske, Japonske, Italije in Turčije. metode zdravljenja devetih študijah, je bila operacija in kemoterapija. Bolniki eni študiji so obdelani s večkratno terapijo. Štiri študije vpisanih manj kot 200 bolnikov in šest študij je bilo več kot 200 bolnikov. Tveganje pristranskosti v vključenih študijah, temelji na oceni kakovosti Newcastle-Ottawa Tehtnice. (Tabela 2) VP in 95% CI so poročali neposredno 9 vpisanih generacij. Jung et al predstavljena ločeno mejno vrednost z mejne vrednosti = 3.0 za OS in cut-off vrednost = 2.0 za DFS. V študiji Jin, HR in njenih 95% KI Pred zdravljenjem je bil izračunan iz Kaplan-Meier krivulj.

Izid iz upravičenih študij

V 10 študijah z OS, ni bilo pomembno heterogenost med študijami za kategorijo NLR (I-kvadrat = 29,8%; p = 0,171). Model za določen učinek je bil uporabljen za izračun zbrani VP, in njegova 95% interval zaupanja. Je zbrana HR od 1,83 (95% IZ: 1,62-2,07), je pokazala, da imajo bolniki s povišanim NLR krajši OS (slika 2)

Analiza podskupin je bila izvedena za OS.. Analiza podskupin po metodah zdravljenja je pokazala, da povišana NLR napovedano slabo prognozo pri bolnikih, zdravljenih s tako operacijo in kemoterapijo [(HR = 1,59, 95% IZ: (1,30-1,95); HR = 1,82, 95% CI: (1,53-2,15)] . Stratifikacija po velikosti vzorca, ki smo jih našli združene HRS je bila 1,77, 95% IZ: (1,54-2,05) za študije z več kot 200 primerov in 1,97, 95% CI: (1.58-2.46) za študij z manj kot 200 primerov. Rezultati so pokazali, da je visoka NLR ostala biti slabše prognostični dvojno podajo, ne glede na velikost vzorca razčlenjenost po presečni value≤3.0 in cut-off vrednost >. 3.0, je bilo ugotovljeno, da so združene HRS še vedno slab napovedovalec za GC [HR = 1,72, 95% CI: (1,49-1,99)] za cut-off value≤3.0 in [HR = 2,14, 95% CI:. (1.70-2.70)] za mejne vrednosti > 3,0 v analizah podskupin zaradi geografskih regiji, smo ugotovili, da je bila povišana NLR še vedno slab napovedovalec za vzhodne bolnike [HR = 1,74, 95% CI: (1,53-1,99)], vendar ne za zahodne bolnike [HR = 1,80, 95% CI: (0,65-4,97)] . pri izvajanju analize podskupin razdeljeni glede na odru TNM, smo ugotovili, da povečana NLR je bil negativen napovedovalec pri bolnikih s stadijem III ali IV [VP = 1.57,95% iZ: (1.31-1.87)] in bolniki s stadijem I-IV [HR = 2.09,95% CI:. (1,77-2,47)], pa NLR morda bolj pomemben napovedni dejavnik za bolnike zgodnjih TNM fazi z višjo združenih ure (tabela 3)

Meta-regresija je bila prav tako izvaja raziskave o možni vir heterogenosti. Rezultati so pokazali, da se lahko TNM faza (p = 0,049) prispeva k viru med študijskim heterogenosti.

Za DFS in PFS je bilo tri študije poročanja podatkov o NLR za DFS in dve študiji poročanja podatkov od NLR za PFS pri bolnikih GC. P
vrednosti med študijami heterogenost za DFS in preživetja brez napredovanja bolezni je bilo (I-kvadrat = 0%; p = 0,565) in (I-kvadrat = 16%; p = 0,275), v tem zaporedju. Kar se tiče sposobnosti za ocenjevanje DFS, kombinirano HR od 1,58 (95% IZ: 1.12-2.21) so pokazali, da je visok NLR pomemben odnos z DFS v GC (slika 2). Kot je prikazano na sliki 2, povišan NLR napovedano slabo prognozo za preživetje brez napredovanja bolezni, katere združi HR je bila pomembna pri 1,54 (95% CI: 1,22-1,95).

Objava Bias

Uporabili smo lijak parcel in Egger je Test za ocenjevanje objave pristranskost vključenih študij. Kot je prikazano na sliki 3, je lijak ploskve simetrično. Ni bilo dokazov o pomembnem objave pristranskosti za OS in DFS, saj so njihove p vrednosti za Egger več kot 0,1.

Pogovor

Naši rezultati tega meta-analize, vključno s 10 študij s 2952 primeri je pokazala, da je bila povišana NLR povezano z OS, DFS in preživetja brez napredovanja. Analiza podskupin je pokazala, da je mogoče najti slabo OS z visoko NLR pri bolnikih, zdravljenih s tako operacijo in kemoterapijo. Zvišane NLR je bil pomemben prognostični dvojno podajo napovedati slabo OS glede na velikost vzorca in cut-off vrednosti. Ko je bila podskupina analizirali glede na geografsko območje, smo ugotovili, da je bila povišana NLR še vedno slaba OS napovednik za vzhodne bolnikov, vendar ne za zahodne bolnikov. Še več, ko je bil napovedni pomen povišani NLR ocenil stopnjo TNM, morda NLR biti pomembnejši prognostični dejavnik pri bolnikih v zgodnji fazi TNM.

Kronično vnetje je znano, da spodbuja rakotvornost prispeva k nastanku ali napredovanje raka [32]. Tumorji ne more razviti le na mestih vnetja, kot so okužbe s Helicobacter pylori, ki je priznana kot povzročitelj za rakom želodca [33], vendar pa lahko sprožijo tudi regionalno imunski odziv in sprostitev vnetnih dejavnikov okoli tumorja, ki povzročijo nastanek vnetna mikrookolje. Vnetni procesi vedno spremljajo z napredovanje raka, ki lahko prispevajo k tumorigeneze jih dobavljajo citokini, kot so vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF), interlevkin-18 in matrične metaloproteinaze [34] - [36] v mikrookolju tumorja, ki pospešuje angiogenezo, in kar spodbuja rast tumorja in metastaz.

V zadnjih desetletjih, so bile različne napovedujejo opredeljene in se uporabljajo za napovedovanje GC rezultatov. CEA, Her-2 se trenutno uporabljajo za rutinsko patološko oceno GC. Ki-67, kaspaze-3 in p53 so poročali tudi povezana s preživetjem GC [37]. Poleg tega je znano, da je danes še miRNAs zelo pomembne regulativne funkcije v raka. Do sedaj so kopičenje študije raziskati diagnostične in prognostične vrednosti miRNAs v GC. Na primer, Ueda T ugotovila, da so microRNAs izražena različno v želodcu raka in edinstvene microRNAs so povezane z napredovanjem in prognozo GC [38]. Vendar pa je treba zgoraj omenjene biomarkerji treba preizkusiti rakavih tkiv. Tako je nemogoče, da stalno spremlja svoje ravni po vsej napredovanja bolezni. V nasprotju s tem pa lahko NLR kot indikator vnetja zlahka testiramo v plazmi ali serumu, ki se lahko na široko uporabljajo v kliniki.

NLR je znano, da ima napovedno vrednost v populaciji raka. Obstaja več možnih mehanizmov, s katerimi se NLR povezana s slabšo izidom pri bolnikih z rakom. Prvič, protitumorsko odzivi naravnih celic ubijalk in aktiviranih T celicah zatreti s povečanim številom nevtrofilcev okoli tumorja [39]. Visoka NLR odraža tako povečano nevtrofilcev odvisna od vnetni odziv in zmanjšano limfocitov posredovane protitumorsko imunski odziv, kar lahko oslabi proti tumorjem celični imunski odziv limfocitov posredovana in prispeva k agresivnega tumorja biologije, napredovanje raka in slabo prognozo. Drugič, obtoku nevtrofilcev pripomore k rasti tumorja in napredovanja, ki ga proizvajajo citokine, kot so tumor nekrotizirajočega faktorja (TNF), IL-1, IL-6 in angiogenski faktor rastni vaskularni endotelijski faktor (VEGF) [40]. Tretjič, zmanjšano število limfocitov oslabilo protitumorsko celični imunski odziv limfocitov posredovano. Nevtrofilcev sam ne odražajo napovedni informacije o zmanjšani limfocitov posredovanega imunskega odziva in nizko število limfocitov sam ne odražajo proces rasti tumorja nevtrofilcev pogon. Zato je verjetno, da kombinirani učinki nevtrofilija in limfocitopeniji vodijo do visoko NLR, ki se lahko odražajo v kombinaciji napovedni informacije o teh dveh postopkih, in je močnejši napovednik rezultatu, kot samostojno.

Obstaja nekaj omejitve v tej študiji. Prvič, obstaja heterogenost predmetov za NLR v skupini OS. Heterogenost se lahko posledica značilnosti bolnikov, kot so starost, razlikovanje ali fazi bolezni, odrezani vrednot, zdravljenje pa bi jih prejeli, trajanje spremljanja in prilagoditve pri drugih kofaktorjev. Še več, naši rezultati bi lahko bile prizadete s široko paleto ločilne vrednosti za povišano NLR, ki lahko vplivajo na pozitivno povezavo med NLR in GC prognozo. Na primer, za ločitev mnogo NLR opredeljena kot 1,44, 2,5, 3,0, 4,0 ali 5,0 z analizo ROC krivuljo, srednjo vrednost ali na podlagi predhodnih študij, vendar pa analize podskupin razdeljeni glede na mejne vrednosti je pokazala, da NLRs prognostični vrednost ni bila bistveno prizadeta. Drugič, NLR običajno šteje kot prognostični označevalec v več bolezni, ki so povezane s preživetjem, kot so bolezni srca in ožilja [41]. Tako ne moremo obravnavati NLR kot "napovedovalec" za preživetje, razen če so vključeni bolniki nimajo druge hude bolezni, povezanih s NLR. Na koncu so le English študije, vključeni v to analizo in majhne študije z ničelnimi rezultati večinoma ni treba objaviti, kar lahko povzroči morebitno objavo pristranskosti.

Sklepi

Skratka, naša meta-analiza, vključno s količinsko sintezo vseh objavljenih študij, je pokazala, da je bila povišana NLR slaba napovednik za preživetje pri bolnikih z rakom želodca. Kritična vloga NLR v raka prognozo lahko prispeva k njeni klinične uporabnosti. Glede na omejitve sedanjega meta-analize, je treba izvesti nadaljnje raziskave z obsežno in standardnih preiskav.

Podpora Informacije
Kontrolni S1.
PRISMA kontrolni
doi:. 10,1371 /journal.pone.0111906.s001
(DOC)

Priznanja

Radi bi priznati dr Zhu-Qing Liu za statistične nasvet.

• Plos ONE: Clinicopathological in prognostičnih Pomen CD24 Čezmerno pri bolnikih z želodčnim rakom: Meta Analysis
• Plos ONE: Mehanizmi GOLPH3 povezana z napredovanje želodčnega raka: predhodni Study