PLoS ONE: Генетический полиморфизм в TOX3 связан с выживанием рака желудка в китайском Population

Абстрактный

Цель

В последнее время, генетический полиморфизм (rs3803662C > T) в TOX3
сообщалось, чтобы вызвать риск рака молочной железы. В данном исследовании мы предположили, что rs3803662 может повлиять на результаты желудка выживание рака.

Методы
<р> С мультиплекса методом съёмка, мы генотипированы TOX3
rs3803662 в 880 желудочных больных с хирургической резекции , Связь между генотипом и выживаемости результатов проводили по методу Каплана-Мейера, модели регрессионного анализа Кокса и теста лог-ранга.

Результаты
<р> Там не было никакой ассоциации в анализе rs3803662 и выживание рака желудка. Однако многослойный анализ гистологии показали, что rs3803662 CT /TT генотип был связан со значительно лучшей выживаемости для диффузного типа рака желудка (лог-ранговый р
= 0,030, отношение рисков [ОР] = 0,67, 95 % доверительный интервал [ДИ] = 0.46-0.96), чем генотипа СС. Кроме того, этот благоприятный эффект был особенно очевидным среди больных раком желудка с размером опухоли и Гт. 5 см, T3 и T4 глубина вторжения, узел метастаза лимфатических, ни пить, ни отдаленных метастазов, отсутствие химиотерапии и рака желудка кардии

Выводы

TOX3
rs3803662 может играть важную роль в прогностической исхода и лечения рака желудка, особенно, возможно, дальнейшая помощь в объяснении снижение риска смерти, связанных с раком желудка диффузного типа .
<р> Образец цитирования: Чжан X, Чжу H, Wu X, Ван М, Гу D, Гонг W и др. (2013) Генетический полиморфизм в TOX3 связан с выживанием рака желудка в китайской популяции. PLoS ONE 8 (9): e72186. DOI: 10.1371 /journal.pone.0072186
<р> Редактор: Сяопин Мяо, MOE лаборатория охраны окружающей среды и здоровья, Школа общественного здравоохранения, Тунцзи медицинский колледж, Хуажонге университет науки и технологии, Китай
<р> Поступило: 29 апреля 2013 года; Принято: 6 июля 2013 года; Опубликовано: 17 сентября 2013
<р> Copyright: © 2013 Чжан и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Работа при поддержке грантов от Национального фонда естественных наук Китая д-ра Дж Чен (грант № 81071641), д-р Z Сюй (грант № 81000880); грант от Национальной исследовательской программы в области фундаментальных наук д-ра Дж Чен (2013CB911300); грант от пятилетняя программа провинции Цзянсу 12-го по развитию здоровья по технологиям и образованию проекта д-ра Дж Чен, д-р Х. Чжу (грант № 81001274), д-р Z Чжан (30972444, 81230068 и BK2010080), д-р М. Ван (81102089 и BK2011773), Цинь Лан Проект Цзянсу областное управление образования, и приоритета Академическая программа развития Цзянсу высших учебных заведений (общественного здравоохранения и профилактической медицины). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка является четвертым распространенным типом злокачественной опухоли в мире и ведущей причиной смерти от рака в Китае, Японии и странах Восточной Европы [1]. Систематическое лечение, включая хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия и целевой терапии может обеспечить лечение для пациентов с распространенным раком желудка [2]. Несмотря на это, выживаемость у пациентов с распространенным раком желудка остается на низком уровне. Рак желудка является сложной и многофакторной заболевание, которое, как полагают, является результатом взаимодействия между генетическим фоном и факторов внешней среды. Некоторые исследования показали, что хеликобактерной
( H. Привратника
) инфекция, соль сохранившийся потребление пищи и курение табака являются основными экзогенные факторы и повышают риск развития рака желудка [3], [ ,,,0],4]. Обширные эпидемиологические исследования показали, что генетические варианты, в частности, одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP), могут модулировать действие экологических факторов риска путем изменения функций различных биологических путей, вовлеченных в желудочном канцерогенезе в ответ на воздействия окружающей среды. В последние годы несколько общих бюджетных проникающими гены были идентифицированы как потенциальные генетические варианты желудка, предрасположенность к раку, такие как глутатион S-трансферазы М1 ( GSTM1
) полиморфизма. Было обнаружено, генетический вариант может быть полезным маркером для предсказания прогноза у пациентов с раком желудка. Предыдущие исследования сообщили ВВЦУ
rs2294008 и APE1
rs1760944 связаны с желудочным выживания рака [5], [6].

TOX3
гена, A член высокой мобильности группы семейства негистоновых белков хроматина, также называемый тринуклеотидную повтор, содержащий 9 ( TNRC9
) ген расположен на хромосоме 16q12 [7]. Этот ген регулирует Са2 + -зависимую нейронную транскрипцию посредством взаимодействия с цАМФ-ответ-элемента-связывающего белка (CREB) [8]. В нормальных тканях человека, <ЕМ> TOX3
в значительной степени экспрессируется в центральной нервной системе (ЦНС), в подвздошной кишке, так и в головном мозге в лобной и затылочной доле. TOX3
избыточная экспрессия индуцирует транскрипцию с участием изолированных эстроген-отзывчивым элементы и эстроген-отзывчивым промоутеров, а также защищает от нервных клеток смерти клеток, вызванных стресса эндоплазматического ретикулума или BAX сверхэкспрессии через индукцию антиапоптотических транскриптов и подавление про- апоптотических транскрипты [9]. Было высказано предположение, что rs3803662 (С > T переход) в TOX3
было связано с повышенным риском развития рака молочной железы у обоих BRCA1 и BRCA2-носителей мутации и рецептора эстрогена (ER) положительных пациентов [10]. Кроме того, Фашинг и др. сообщили rs3803662 ( TOX3
) была связана с ОС рака молочной железы [11]. Эта ассоциация была замечена так же в другом исследовании, которое показало, что, когда выживаемость была проанализирована в соответствии с молекулярными подтипов, пациенты с диагнозом полостную А опухолей, которые несли аллель риска имели более короткий ОС по сравнению с пациентами, гомозиготных по аллелю без риска [12].

Однако GWAS сосредоточены на локусов полиморфизма в TOX3
ген, который связан с выживанием рака молочной железы, особенно в рецептора эстрогена (ER) положительных пациентов. Некоторые исследования показали, что экспрессия ER было связано с выживанием рака желудка [13]. Таким образом, вариант определены в исследованиях рака молочной железы, может иметь такое же воздействие на риск развития рака желудка. Ассоциация генетической изменчивости в TOX3
с желудочным выживания рака проводилось в нашем исследовании. Мы предполагаем, что TOX3
rs3803662 связана с желудочным выживания рака у китайского населения, которые могут быть идентифицированы в качестве независимого прогностического маркера желудочного выживания рака.

Исследуемая популяция
<р> исследование было проведено в общей сложности 1022 больных раком желудка с хирургической резекции опухоли в Исин Народной больнице, Исин-Сити, Китайской Народной Республики Китай (КНР), с января 1999 года по декабрь 2006 года [6]. Все больные не были ни администрируется адъювантной лучевой терапии, ни химиотерапии до хирургической резекции. В нашем исследовании населения, все анализы были ограничены китайский язык. В течение не более 119,0 месяцев периода наблюдения, 78 пациентов были исключены из нашего исследования за отсутствие достаточного количества последующей информации. Настоящее исследование было одобрено Советом по профессиональной этике Review Нанкин медицинского университета, и все участники дали письменное информированное согласие.

Результаты коллекции
<р> Общая выживаемость была главной конечной точкой исследования. Пациенты живы на последнем последующей дате были сочтены цензурой и рака желудка смертей были о связанных определены как смерть. Время выживания была определена как дата от хирургии рака до рака желудка смерти или о связанных последнего наблюдения. Дата смерти была получена из стационарных и амбулаторных медицинских записей или родственников пациентов с помощью последующих телефонных звонков. Информация о патологических параметров на месте опухоли, histotype, инвазию лимфатических узлов, состояние отдаленных метастазов, питья и статуса курения были получены также для больных раком желудка. Критерий Лорен был использован при классификации опухолей в кишечном типа или диффузного типа рака желудка [14]. измеряли TNM стадия заболевания в соответствии с американской совместной комиссии по Cancer подмостей (AJCCS) [15]. Были 306 пациентов, получавших адъювантной химиотерапии с использованием различных схем лечения после операции. Терапевтический режим включены FOLFOX4, FOLFOX6, XELOX и так далее. Наше исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом Нанкин медицинского университета, Нанкин, КНР.

Пациенты и методы

генотипирование
<р> геномную ДНК экстрагировали из образцов опухоли протеиназой К сбраживание, добыча изопропанол и этанол осадков [6]. В TOX3
(rs3803662) ОНП были рассмотрены мультиплексной технологии SNAPSHOT с использованием ABI флуоресценции на основе метода анализа аллельного дискриминации (Applied Biosystems, Foster городе, CA, USA), как описано ранее [16]. В ОНП были проанализированы с использованием ABI3130 генетического анализатора и генотипы были определены с использованием программного обеспечения Genemapper4.0 (Applied Biosystems). На самом деле, 880 пациентов, имеющих право желудочные были зачислены в конечном счете, 64 случая были исключены из дальнейшего анализа из-за качества ДНК неудачу в генотипирования. Около 10% проб были выбраны случайным образом для подтверждения повторной генотипирования; результаты были на 100% согласные.

Статистический анализ
<р> Влияние TOX3
вариант на желудочную выживания рака оценивали с помощью кривых выживаемости Каплана-Мейера и лог-ранга контрольная работа. Три генетические модели (кодоминантного, доминантные и рецессивные) были использованы для оценки ассоциации TOX3
rs3803662 с исходом выживаемости больных раком желудка. Все значения P
в этом исследовании были 2-сторонний. P
&л; 0,05 рассматривалось как статистически значение. Коэффициенты сырой опасности (ГКР), их 95% доверительный интервал (ДИ) и скорректированные HRs были оценены Cox регрессионного анализа. Кокс пошаговый регрессионный анализ также проводится для определения прогностическим фактором при раке желудка, с уровнем значимости P
&лт; 0,05 для ввода и P
> 0,10 для удаления соответствующих объясняющих переменных. Среднее время выживания было получено, когда средняя продолжительность жизни (MST) не может быть вычислена. Все статистические анализы были выполнены с помощью программного обеспечения SPSS.

Результаты

Характеристики и клинико-патологические особенности пациентов
<р> Характеристики и особенности клинико-патологических конечных 880 больных раком желудка в Результаты обобщены в таблице 1. процент мужчин был 76,9%. Число пациентов умерли во время периода наблюдения было 408. Одномерный Кокс регрессионный анализ патологических параметров показал, что размер опухоли, гистология, глубина инвазии, метастазов в лимфатических узлах, отдаленных метастазов и стадии TNM были связаны со временем выживания (все P
&л; 0,05, лог-ранговый тест). В частности, диффузного типа больных раком желудка, имели значительно более высокий риск смерти, по сравнению с кишечным типа рака желудка пациентов (ОР = 1,46, 95% ДИ = 1.19-1.79). А у больных с размером опухоли ≤5 см имели 41% значительно увеличилась выживаемость, по сравнению с теми, с размером опухоли > 5 см (HR = 1,41, 95% ДИ = 1.16-1.71). Кроме того, как глубина инвазии и TNM стадии увеличилась, метастаз лимфатических узлов и отдаленных метастазов расширяется, а затем время выживания рака желудка значительно снижается соответственно (лог-ранга P
&л; 0,001 для глубины вторжение, TNM этап и узел метастаз лимфатический;. лог-ранговый P
= 0,031 для отдаленных метастазов)

эффекты rs3803662 на желудочную выживания рака
<р> Как показано в таблице 2, ассоциациями TOX3
rs3803662 генотипы с желудочным выживания рака в различных генетических моделей были оценены с помощью анализа регрессии Кокса. Нет статистически значимых различий не было обнаружено между выживанием рака желудка и генотипов в любых генетических моделей. Для дальнейшей оценки ассоциации, пациенты были разделены по гистологии с кишечным типа и диффузного типа рака желудка. В результате rs3803662 было установлено, что связано со значительно более благоприятным эффектом среди диффузного типа (лог-ранговый P
= 0,030, рис. 1), но не кишечная типа (лог-ранговый P
= 0,720, рис. 2) больных раком желудка в доминантной модели. Кокс регрессионный анализ показал, что у пациентов с диффузным типом рака желудка, несущий генотип CT /TT снижается на 33% риск смерти в значительно из (HR = 0,67, 95% CI = 0.46-0.96), по сравнению с теми, кто был CC носителями. <Бр>

Стратифицированная анализ среди диффузного типа рака желудка

TOX3
rs3803662 была исследована с выживанием диффузного типа больных раком желудка многослойным анализа размера опухоли, гистологии, глубина вторжения, метастазов в лимфатических узлах, отдаленных метастазов, стадия TNM, питьевой статус и место локализации опухоли. Как показано в Таблице 3, после корректировки ковариатов в том числе возраста и пола, снижение риска смерти было много очевидной среди пациентов с размером опухоли &К раствору 5 см (ОР = 0,35, 95% ДИ = 0.21-0.56), Т3 и Т4 глубина инвазии (HR = 0,63, 95% ДИ = .42-0.94 для T3; HR = 0,07, 95% ДИ = 0.01-0.83 для Т4), метастазов в лимфатических узлах (HR = 0,62, 95% ДИ = 0.41-0.93), нет отдаленных метастазов (HR = 0,68, 95% ДИ = 0.46-1.00), не пить (HR = 0,63, 95% ДИ = 0.43-0.92), без химиотерапии (HR = 0,54, 95% ДИ = 0.34-0.86) и желудка сердечный рак (HR = 0,50, 95% ДИ = 0.25-1.00). Хотя пациенты с глубиной Т1 инвазии и стадии я показал такой же лучший результат, возможно, был неоптимальный статистической мощности для выявления статистической разницы в продолжительности жизни из-за небольшого числа пациентов в этих подгрупп. В отличие от этого, казалось, было плохое выживание для пациентов с размером опухоли ≤5 см и питья, хотя не является статистически значимым. Кроме того, многомерный пошаговый регрессионный анализ Кокса был также использован для подтверждения независимой роли rs3803662 генотипов в диффузного типа выживания рака желудка. Пять переменных (напиток, узел метастазирование лимфа, локализации опухоли, химиотерапии и rs3803662) были включены в регрессионной модели с уровнем значимости 0,05 для ввода и 0,10 для удаления переменной (данные не показаны). Когда возраст и пол были включены в окончательный модели rs3803662 CT /TT генотип показал быть значительно благоприятным прогностическим фактором для выживания рака желудка диффузного типа. (CT /TT против CC: HR = 0,63, 95% CI = 0.43-0.90) (таблица 4)

Обсуждение
<р> В нашем настоящем исследовании мы изучали влияние TOX3
rs3803662 на выживаемость больных раком желудка. Доминирующая модель была лучшей облегающие модель для TOX3
rs3803662. Rs3803662 CT /TT генотип выставлены статистически значимую связь с лучшей выживаемости среди диффузного типа больных раком желудка. Такая разница не была обнаружена для кишечного типа больных раком желудка. Механизм желудка моделей выживания рака, которые были различными гистологическими подтипами еще предстоит выяснить. Результаты, различающиеся в двух основных гистологических типов рака желудка может быть из-за их расходятся во многих клинических характеристик и молекулярных, в том числе их этиологии, эпидемиологии, канцерогенеза и прогрессии, мРНК и /или белка, профиль экспрессии, числа копий гена, нестабильность микросателлитных, потеря гетерозиготности профиля и мутации [17]. Кроме того, учитывая эффекты TOX3
на нейрональных клетках [9], rs3803662 увеличение выживаемости рака желудка диффузного типа в доминирующей модели может быть атрибутов обитать клетки-хозяина в опухоль клеток или раковых клеток размножаться быстро неизвестными механизмами. В нашем исследовании, не пить не является защитным фактором для выживания диффузного типа больных раком желудка ", можно видеть, что первичная профилактика популяризировал в повседневную жизнь людей будет выгодно, чтобы уменьшить риск смерти среди рака желудка диффузного типа. Насколько нам известно, это первое исследование с целью изучить связь между TOX3
rs3803662 и желудка выживания рака. Наши результаты обеспечивают поддержку генома на основе исследований желудочного выживания рака, особенно для китайского населения в. Взаимодействие
<р> Ген-ген является горячей темой в генетической эпидемиологии, в том числе исследования прогноза. Ни один локус может полностью объяснить их генетическую предрасположенность и прогноз. Лю и др. Сообщается, что многофакторные взаимодействия между полиморфизмом в ММР-2, FASL и ФАС играть более важную роль в развитии ВКА. Кроме того, они также обнаружили, что эффект гена-доза в сочетании с прогнозом у пациентов с немелкоклеточным раком легких [18], [19]. Винкельман и др. наблюдается rs3803662, который находится в низкой LD с rs3104767 показали ассоциацию с RLS (λ-исправлен номинальный P <суб> GWA = 7,29 × 10 ^{-7). Тем не менее, логистический регрессионный анализ обусловлена ​​rs3104767 показал, что эта ассоциация зависит от rs3104767 [20]. Поэтому результаты выше поднял вопрос о возможности, что комбинация полиморфизмов в TOX3
или где-либо в гене акта кумулятивно увеличить риск.
<Р> Риаз и др. обнаружили, что риск аллеля rs3803662 недалеко от TOX3
ген был связан с более низким выражением TOX3
мРНК при раке молочной железы и выдвинули гипотезу подавителя опухоли роль этого гена [21]. Эти данные позволяют предположить, критическое значение роли TOX3
при заболеваниях. Следует отметить, что конкретные ОНП и гены, связанные с прогнозом, могут отличаться от тех, которые участвуют в восприимчивости. Тем не менее, вариант определены в исследованиях рака молочной железы, может иметь такое же воздействие на риск развития рака желудка. Таким образом, независимо от того rs3803662, которые изменились в прогнозе рака желудка может также влиять на высокий риск для заболевания у пациентов необходимо, чтобы гарантировать. Если подтверждено в дальнейших исследованиях, TOX3
rs3803662 также могут быть приняты в качестве потенциального генетического маркера для желудка восприимчивости рака за исключением прогноза.
<Р> Некоторые ограничения следует учитывать, когда мы интерпретируем результаты. Во-первых, наше исследование было выполнено в популяциях китайцев; есть ли какая-то разница в том же SNP в характеристиках и выживание рака желудка среди различных групп населения должна быть дополнительно проверена. Во-вторых, необходимы дополнительные исследования с использованием больших групп пациентов необходимо, чтобы подтвердить наши выводы из-за относительно небольшого размера выборки в стратифицированной анализа, а также исключить возможность объединения произошла случайно. В-третьих, H. привратника
Принято считать, что основным этиологическим агентом для язвенной болезни, а также аденокарциномы желудка [22]. Тем не менее, мы не исследовали на хеликобактерной инфекции, потому что не было достаточно пациента клинической информации.
<Р> В заключение TOX3
rs3803662 играет важную роль в выживании больных раком желудка, особенно можно рассматривать в качестве независимого прогностического маркера рака желудка диффузного типа. Важно отметить, что наши результаты предлагают очень многообещающие перспективы для изучения и перевода наших выводов в дальнейших потенциальных клинических и диагностических терапевтических применений при раке желудка.}

• PLoS ONE: VEZT, Опухоль Усмиритель Роман Предполагаемый, подавляет рост и туморогенности рака желудка
• PLoS ONE: Кандидат микроРНК биомаркеров в человеческом рака желудка: систематический обзор и валидации Исследов…