PLOS ONE: HIF-1 Alpha surexpression corrélats avec mauvaise survie globale et la survie sans maladie dans Gastric Cancer Patients post-gastrectomie

Résumé

Contexte

Dans l'ensemble, le pronostic du cancer gastrique reste pauvre. La caractérisation détaillée des marqueurs moléculaires qui régissent la pathogenèse du cancer gastrique est justifié d'établir des options thérapeutiques innovantes. HIF-1α surexpression a été associée à un mauvais pronostic du cancer gastrique. Cependant, bien que des recherches pendant des années, le rôle pronostique de HIF-1α dans le cancer gastrique est encore controversée. Par conséquent, l'objectif de la présente étude était d'analyser les valeurs pronostiques de HIF-1α, le TGF-β, VEGF et pERK1 /2 chez les patients atteints de cancer gastrique suivant gastrectomie.

Méthodes

Cette étude inclus 446 patients atteints de cancer gastrique confirmé qui a subi une gastrectomie en un seul cancer Center de Chine entre 2005 et 2006. caractéristiques clinicopathologiques, ainsi que l'analyse immunohistochimique de TGF-β, HIF-1α, VEGF et pERK1 /2 ont été déterminées. La survie à long terme de ces patients a été analysée à l'aide des analyses univariée et multivariée.

Résultats

HIF-1α surexpression était plus fréquente chez les patients présentant des métastases hépatiques (71,6% contre 43,0% chez ceux sans hépatique métastases, P
= 0,000, χ ^{2 = 23,086) et plus fréquents chez les patients présentant des métastases de la cavité péritonéale (62,3% contre 43,0% chez ceux sans ces métastases, P = 0,000
, χ 2 = 13,691). En analyse univariée, les patients atteints de HIF-1α surexpression avaient une survie plus courte sans maladie (DFS) et la survie globale (OS) que les patients avec faible expression (DFS: NA VS. 16,8 m, P = 0,000
, χ 2 = 74,937; OS: NA VS. 25,5 m, P
= 0,000, χ 2 = 90,594). Surtout, HIF-1α surexpression était un marqueur pronostique prometteur pour une faible survie en analyse multivariée (DFS: HR 2.766, 95% CI 2,136 à 2,583, P
= 0,000; OS: HR 3,529, 95% CI 2.663- 4.667, P
= 0,000).}

Conclusions

HIF-1α surexpression pourrait être considéré comme un biomarqueur pronostique indépendant utile dans le cancer gastrique après gastrectomie, et est corrélée à la fois la survie globale pauvres et la survie sans maladie chez ces patients. expression de HIF-1α peut être utilisé pour stratifier les patients à risque de mauvais pronostic, et est potentiellement une cible thérapeutique importante chez les patients atteints de cancer gastrique

Citation:. Chen L, Shi Y, Yuan J, Han Y, Qin R, Q Wu et al. (2014) HIF-1 Alpha surexpression corrélats avec mauvaise survie globale et sans maladie de survie dans le cancer gastrique Les patients post-gastrectomie. PLoS ONE 9 (3): e90678. doi: 10.1371 /journal.pone.0090678

Editeur: Ju-Seog Lee, Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Etats-Unis d'Amérique

Reçu 15 Août 2013; Accepté 3 Février 2014; Publié 10 Mars, 2014

Droit d'auteur: © 2014 Chen et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Nous sommes reconnaissant à tous les sujets qui ont participé à cette étude. Cette étude a été soutenue par le Fonds Docteur de Libération Hôpital général de l'Armée populaire (10BCZ04). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

le cancer gastrique (GC) est l'une des tumeurs malignes les plus courantes dans le monde. En raison de l'absence de symptômes précoces spécifiques ou biomarqueurs tumoraux efficaces, la plupart des patients atteints de GC ne sont pas diagnostiqués jusqu'à ce stade avancé. Bien qu'il y ait eu une grande amélioration dans les traitements traditionnels, le pronostic est encore faible, et 30% à 50% des patients présentent une rechute dans les 5 ans de la chirurgie et de la chimiothérapie adjuvante [1], [2]. Ainsi, il est essentiel d'identifier des marqueurs spécifiques et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le cancer gastrique avancé et récurrent.

L'angiogenèse est un déterminant important de la progression tumorale. récidive tumorale locale et les métastases distale sont à la fois dépendante de la néovascularisation, qui est régulée par des facteurs de l'angiogenèse. Plusieurs de ces facteurs ont été trouvés à jouer un rôle important dans la régulation de l'angiogenèse tumorale, et sont en place régulée de façon concomitante avec la croissance rapide et la métastase précoce [3]. Peut-être les meilleurs marqueurs caractérisés sont facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEGF), l'hypoxie inducible factor-1 alpha (HIF-1α), kinases extracellulaires régulées par des signaux (ERK) et la croissance transformant bêta Factor- (TGF-β) [4].

hypoxie et les radicaux oxygène coopérativement favoriser l'angiogenèse tumorale [5] et provoquer l'activation de HIF-1α, ce qui à son tour stimule l'expression du VEGF [6], [7]. Le TGF-β est également un facteur majeur responsable de l'augmentation de la sécrétion de VEGF. ERK est un effecteur en aval de la voie de signalisation du VEGF, qui est réglementée par l'angiogenèse. De toute évidence, ces marqueurs sont entrelacés comme des composants moléculaires de l'angiogenèse. Nous émettons l'hypothèse que ces voies pourraient être responsables de la progression tumorale et les métastases dans le cancer gastrique avancé.

Dans cette étude, les corrélations de TGF-β, HIF-1α, VEGF et pERK1 /2 expressions avec des paramètres clinicopathologiques et pronostic ont été évalués chez des patients atteints d'un cancer gastrique. En outre, l'influence de ces marqueurs sur la récidive et de métastases à distance ont été évalués. Les résultats de l'étude contribueront à prédire le risque de récidive et de métastases du cancer gastrique après gastrectomie, et aider à guider le traitement individualisé et le développement de nouvelles cibles thérapeutiques.

Éthique Matériaux et méthodes déclaration

consentement éclairé signé a été obtenu à partir de tous les participants à l'étude et de toutes les investigations cliniques ont été menées selon les principes énoncés dans la déclaration d'Helsinki. Les protocoles d'étude ont été approuvés par le Conseil de l'Armée de Libération (APL) de l'Hôpital général du peuple chinois Institutional Review. Tous les échantillons ont été obtenus auprès de la banque de tissus du Département de pathologie de l'hôpital général de PLA.

La sélection des patients et la conception de l'étude

Un total de 446 patients atteints de cancer gastrique qui ont subi une gastrectomie ont été inclus dans cette étude entre Janvier 2005 et Décembre 2006 à l'Hôpital général chinois PLA (Chine, Pékin). Tous les patients avaient subi une gastrectomie curative initiale. Aucun des patients n'a reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie avant la chirurgie. Seuls les patients qui avaient des échantillons de tumeurs embarqués de paraffine adéquate ont été inclus, et les patients atteints d'un carcinome adénosquameux ou carcinome neuroendocrine ont été exclus. Les patients perdus pendant le suivi ou qui est décédé dans l'année de la chirurgie ont été exclus de l'analyse. Tumeur mise en scène a été effectuée conformément à la septième édition du American Joint Committee on Cancer /Union internationale Control Center TNM staging manual. Lésions mis en scène comme I à III avec aucun signe de maladie métastatique ont été inclus.

Parmi les patients inclus dans cette étude, 348 (78,0%) étaient des hommes et 98 (22,0%) étaient des femmes, avec un âge médian de 59,9 ans (extrêmes 22.9-82.4 ans). La durée médiane de suivi était de 63,9 mois (extrêmes 55.0-78.8 mois) jusqu'à la fin de la période de suivi (1 Août 2011). Les caractéristiques clinicopathologiques des patients qui ont été examinés, y compris le sexe, l'âge, le type Borrmann, taille de la tumeur, la tumeur morphologie histologique, la classification lauren, la différenciation de la tumeur (selon la classification de l'OMS pour le cancer gastrique en 2000), catégorie T, N catégorie, le stade TNM (TNM 7e édition par le Comité américain Joint sur le Cancer), l'invasion vasculaire, invasion périneural, le fonctionnement et la chimiothérapie adjuvante. À compter de la date de fin de suivi, 19,7% des patients (88/446) avaient des métastases hépatiques et 29,1% (130/446) avaient péritoine cavité métastase. Les caractéristiques clinicopathologiques des patients sont résumées dans le tableau 1.

En l'absence de symptômes, l'examen physique a été effectuée tous les 3-6 mois pour 5 années consécutives. Les évaluations de suivi comprenaient un examen physique, une numération formule sanguine complète, test de la fonction hépatique, pulmonaire, abdominale et tomodensitométrie pelvienne. La date de la première rechute et la date du décès ont été enregistrés, et la survie a été calculée à partir du moment de la chirurgie jusqu'à ce que le dernier suivi ou de décès de toute cause. La survie sans maladie (DFS) a été déterminée comme étant la période comprise entre la date de la chirurgie et le diagnostic des rechutes obtenu par des tests. La survie globale (OS) a été défini comme étant l'intervalle dans les mois mesurées entre la date de la résection et la mort pour une cause quelconque.

Tissue Microarray (TMA) Construction

Pour la construction TMA, fixés au formol, échantillons de paraffine contenant des tumeurs primaires et de la muqueuse normale appariés ont été récupérées à partir des archives du département de pathologie de l'hôpital. des zones représentatives de tissus ont été établis par un examen microscopique de H & E lames colorées, et 1,0 mm de diamètre des noyaux ont été poinçonnés à partir des blocs de paraffine. Trois noyaux de cancer primaire et un noyau à partir de tissus normaux (au moins 2 cm de distales à la tumeur) ont été disposées. AGT ont été créés en utilisant un tissu microarrayer (ALPHELYS, MiniCore Tissue Unité centrale Arrayer, France). Tous les échantillons ont été examinés par au moins deux pathologistes pour éviter la partialité. Tumeur et de la morphologie de la muqueuse normale sur les tableaux ont été validés comme ayant un haut conforme à celui de l'ensemble de la section archivé.

immunohistochimie Coloration

TGF-β, HIF-1α, VEGF et pERK1 /2 expression ont été détectées sur le TMAs suivant un tampon citrate (pH 6,0), la récupération de l'antigène en utilisant une méthodologie standard. Les échantillons ont été incubés avec un anticorps primaire contre le TGF-β (anticorps polyclonal de lapin, 1:150, Abcam), HIF-1α (Lapin anticorps monoclonal, 1:600, Epitomics), VEGF (polyclonaux de lapin, 1:150, Abcam) ou pERK1 /2 (anticorps monoclonal de lapin, 1:200, Cell Signaling), puis mis en incubation avec le second anticorps (Dako TM REALTM EnVison de détection Syetem, Danemark). Des sections de tissu ont été colorées avec de l'hématoxyline de Mayer. Les contrôles positifs sont des échantillons de notre banque de spécimens de pathologie, tandis que les contrôles négatifs étaient des échantillons expérimentaux incubés avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) à la place de l'anticorps primaire.

immunohistochimique évaluation

La coloration immunohistochimique a été évalué de manière indépendante par deux pathologistes sans la connaissance des résultats pour les patients (en double aveugle) en fonction de la zone de coloration et de l'intensité [8] - [10]; la concordance interobservateur était > 90%. Afin d'obtenir des vues précises des tumeurs, trois noyaux de régions représentatives ont été recueillies d'un cancer primaire pour tissu microarray. Pathologistes évalués globalement la coloration immunohistochimique de trois noyaux, puis a fourni un score final reflétant à la fois le pourcentage de cellules positives et l'intensité du signal dans des cellules positives (gamme H-score 0-12). Le score immunohistochimique a été appliquée comme indiqué dans le tableau 2, le H-score médian utilisé en tant que coupure. Selon les H-scores de TGF-β, HIF-1α, VEGF et pERK1 /2, chaque patient a été affecté soit au groupe de surexpression ou le groupe faible expression.

L'analyse statistique

pour l'analyse statistique, Statistical package for social science (SPSS), la version 19.0 a été utilisé. Les corrélations entre les expressions du TGF-β, HIF-1α, VEGF et pERK1 /2 ont été explorés à l'aide du test de rang de Spearman, Corrélation entre les facteurs clinicopathologiques et l'expression du TGF-β, HIF-1α, VEGF et pERK1 /2 ont été examinés en utilisant Chi Pearson Test -carré ou test exact de Fisher. Le taux de survie a été calculé selon la méthode de Kaplan-Meier et l'analyse de survie univariée a été réalisée en utilisant le test du log-rank. L'analyse multivariée des facteurs pronostiques a été menée par Cox modèle des risques proportionnels; P
< 0,05 a été considérée comme statistiquement significative

TGF-β, HIF-1α, VEGF et Perk 1/2 expressions

Résultats chez les patients atteints de cancer gastrique
.

TGF-β (fig. 1A et 1B) et le VEGF (Fig. 1E et 1F) a été dispersé de façon granulaire dans le cytoplasme des cellules tumorales, exprimées à des niveaux variables (indiquées par l'intensité du niveau de développement de la couleur). HIF-1α a été exprimée dans les noyaux des cellules tumorales (Fig. 1C et 1D). pERK1 /2 a été observée à la fois dans la tumeur cytoplasme des cellules et des noyaux (Fig. 1G et 1H). Parmi le total de 446 spécimens de cancer gastrique, le TGF-β surexpression a été détectée dans 181 (40,6%), la surexpression de HIF-1α à 217 (48,7%), le VEGF surexpression dans 194 (43,5%), et la surexpression de pERK dans 149 (34,3% ).

en utilisant le test de rang de Spearman, les corrélations entre les expressions du TGF-β, HIF-1α, VEGF et pERK1 /2 ont été explorés. Il existe une corrélation significative entre la surexpression de deux de ces quatre protéines ( P
< 0,05).

Corrélation entre TGF-β, HIF-1α, VEGF et pERK1 /2 expressions et facteurs clinicopathologiques

Les corrélations entre facteurs clinicopathologiques et l'expression du TGF-β, HIF-1α, VEGF et pERK1 /2 ont été observées en utilisant le test du chi carré de Pearson ou le test exact de Fisher. Les caractéristiques détaillées sont présentées dans le tableau 3 et le tableau 4. TGF-β surexpression était plus fréquente chez les patients atteints de métastases de la cavité péritonéale (50,8% contre 36,4% chez ceux sans péritoine cavité métastase, P
= 0,005, χ ^{2 = 7,895). HIF-1α surexpression était plus fréquente chez les patients présentant des métastases hépatiques (71,6% contre 43,0% chez ceux sans métastases hépatiques, P
= 0,000, χ 2 = 23,086) et était plus fréquente chez les patients atteints du péritoine cavité métastases (62,3% contre 43,0% chez ceux sans péritoine cavité métastase, P
= 0,000, χ 2 = 13,691).}

l'analyse univariée

Utilisation de la méthode de Kaplan-Meier et le test du log-rank, les corrélations entre facteurs clinicopathologiques et les résultats des patients ont été évalués. Sur les 446 patients, 295 (66,1%) ont développé une récidive et /ou de métastases, et 263 (59,0%) sont décédés avant la date de fin de suivi (Août 1, 2011). Median DFS était de 28,1 mois et OS médian était de 40,2 mois. Les taux de survie à 3 ans et 5 ans d'ensemble étaient 52% et 39%, respectivement.

Les facteurs pronostiques largement acceptés de type Borrmann, taille de la tumeur, l'histologie de la tumeur, le type lauren, la différenciation de la tumeur, l'invasion des vaisseaux, invasion périneural, catégorie T, N catégorie, le stade TNM et chimiothérapie adjuvante ont été associés à DFS et OS dans le cancer gastrique après gastrectomie. Les métastases hépatiques et du péritoine cavité métastases ont été associés à l'OS dans le cancer gastrique après gastrectomie. Les patients présentant une faible expression de TGF-β ont une DFS plus longtemps que ceux affichant la surexpression de TGF-β, avec un P valeur
proche de 0,05. Cependant, aucune différence dans OS a été observée (DFS: 36,4 m VS. 26,1 m, P
= 0,053, χ ^{2 = 3.759, onglet 1, Fig 2A; OS:. 45,3 m VS. 36,6 m, P
= 0,139, χ 2 = 2.187, onglet 1, Fig. 3A). Les patients atteints de HIF-1α faible expression avaient un temps de survie plus longue que ceux avec HIF-1α surexpression (DFS: NA VS. 16,8 m, P
= 0,000, χ 2 = 74,937, Tab . 1, la figure 2B; OS: NA VS. 25,5 m, P
= 0,000, χ 2 = 90,594, onglet 1, Fig 3B).. Les patients atteints de pERK faible expression avaient un système d'exploitation plus longtemps que les patients atteints de surexpression de pERK (DFS: 37,7 m VS. 19,8 m, P
= 0,107, χ 2 = 2.595, onglet 1, Fig 2D; OS:. 49,1 m VS. 27,8 m, P
= 0,018, χ 2 = 5,594, onglet 1, Fig 3D).. Cependant, l'expression de VEGF n'a pas été corrélée avec DFS et OS ( P
>.. 0,1, onglet 1, la figure 2C, figure 3C).}

L'analyse multivariée

Paramètres avec P
-values ​​de ≤0.1 dans l'analyse univariée ont été inclus dans l'analyse multivariée en utilisant les risques proportionnels de Cox. Les résultats sont résumés dans le tableau 5. Les résultats du modèle des risques proportionnels de Cox en utilisant la méthode pas à pas vers l'arrière indiqué que HIF-1α surexpression était un facteur pronostique indépendant dans la prédiction de DFS et OS. Les patients atteints de HIF-1α surexpression avaient une survie plus courte et un risque plus élevé de récidive et de décès que les patients avec HIF-1α faible expression (DFS: HR 2.766, 95% CI 2,136 à 2,583, P = 0,000; OS: HR 3.529, 95% CI 2,663 à 4,667, P = 0,000, tableau 5).

Discussion

métastase reste une cause majeure de l'échec du traitement pour les patients atteints de cancer, et l'angiogenèse est de métastases de se produire. Dans les années 1970, Folkman a constaté que la croissance tumorale et les métastases sont dépendants de l'angiogenèse, lorsque la taille de la tumeur dépasse 03/02 mm [7]. Les facteurs qui peuvent être utilisés pour prédire le potentiel métastatique du cancer ont été activement recherchés depuis plusieurs décennies. La conclusion la plus importante de l'étude est que le TGF-β, HIF-1α, VEGF et pERK, tous les facteurs pro-angiogéniques et angiogéniques trouvés dans les tumeurs solides et réglementées dans la malignité jusqu'à, sont liés à un mauvais pronostic avec la progression de la maladie [11] - [ ,,,0],. 12], [4]

l'hypoxie est l'un des facteurs environnementaux les plus importants qui induisent le cancer métastatique [13] - [17]. Chaque étape du processus métastatique, de la transition épithéliale-mésenchymateuse initial (EMT) à la colonisation organotrope ultime, peut potentiellement être régulée par l'hypoxie, ce qui suggère un rôle régulateur maître pour l'hypoxie et HIF dans les métastases. En outre, la modulation de la tige de cancer cellulaire auto-renouvellement par HIF peut également contribuer au programme de métastases hypoxie réglementés [15]. HIF-1α régule les facteurs de transcription et des modificateurs de la chromatine pour induire des métastases d'une manière dépendante EMT ou -indépendante. En outre, les différentes cibles régulés par HIF-1α qui médient d'autres effets biologiques tels que le métabolisme peut également contribuer à des métastases [16]. l'expression de HIF-1α est en corrélation avec des caractéristiques médiocres clinicopathologic pronostiques et la survie des cancers différents [18]. Dans une analyse de l'adénocarcinome pancréatique, Wei et al, a trouvé que l'hypoxie favorise considérablement la prolifération cellulaire et la migration, ce qui entraîne des métastases à la fois in vitro
et in vivo
[17] . Wang et al
examiné le rôle possible pour HIF-1α et HIF-2α dans le processus d'invasivité et les métastases du cancer gastrique au cours de l'hypoxie, avec la participation de la voie de signalisation JNK. Les résultats ont montré que HIF-1α et HIF-2α étaient plus fortement exprimé dans les cancers gastriques métastatiques par rapport aux carcinomes métastatiques non [19], ce qui indique que HIF-1α est probablement un facteur déterminant de l'invasion et des métastases dans plusieurs types de tumeurs.

en fait, l'inhibition ciblée de HIF-1α a été montré pour inhiber la croissance des tumeurs gastriques chez les animaux [20], [21]. En outre, le rôle pronostique de HIF-1α dans la tumeur gastrique avait été fouillé dans de nombreux essais. Cependant, bien que des recherches pendant des années, le rôle pronostique de l'hypoxie-inducible factor 1 alpha (HIF-1α) dans le cancer gastrique est encore controversée. Dans une méta-analyse effectuée par Zhang et al. [22], impliquant 12 essais (1.555 patients), il a été signalé que l'expression de HIF-1α était significativement corrélée avec la survie globale médiocre des patients atteints de cancer gastrique (HR = 1,34, IC à 95%: 1,13 à 1,58; P
= 0,0009), mais pas avec la maladie pauvre sans survie des patients atteints de cancer gastrique (HR = 1,67, IC à 95%: 0,99 à 2,82; P
= 0,06). Ceci est aussi le point où la nouveauté de notre manuscrit actuel devient apparent. Sur les 12 études qui forment la base de la méta-analyse ci-dessus, la plus grande taille de l'échantillon était de 216 [22]. La taille de l'échantillon dans notre étude était de 446 patients. Par conséquent, l'étude actuelle est la plus grande taille de l'échantillon dans lequel la corrélation de HIF-1α et le pronostic du cancer gastrique a été évaluée. Notre analyse univariée a révélé que les patients atteints de HIF-1α surexpression avaient une survie plus courte à la fois sans maladie (DFS) et la survie globale (OS) que les patients avec faible expression. Surtout, HIF-1α surexpression était aussi un marqueur pronostique prometteur pour une faible survie par multivariée. Ceci est en contraste frappant avec la conclusion de la méta-analyse précitée [22], où il n'a pas été liée à DFS. Par conséquent, notre étude montre pour la première fois que la surexpression de HIF-1α est liée non seulement à l'OS, mais aussi DSF, chez les patients atteints de cancer gastrique. Par extrapolation rationnelle une telle conclusion viendra dans l'équation lorsque de nouvelles thérapies ciblant HIF-1α, seront évaluées.

Dans la présente étude, l'augmentation de la surexpression de HIF-1α a été observée chez les patients du GC avec péritoine cavité métastase. Ces résultats sont cohérents avec des études de recherche fondamentale précédentes. Utilisation de in vivo
modèles métastatiques, Miyake et al
a fourni un mécanisme possible dans lequel la diffusion péritonéale du cancer gastrique se développe par l'intermédiaire d'un réseau vasculaire, de sorte que HIF-1α active l'angiogenèse tumorale [23]. Matsuo et al
montré que l'expression de HIF-1α était significativement associée à la forte incidence des métastases hépatiques dans adénocarcinome canalaire du pancréas [24]. Shimomura et al
analysé les patients ayant subi une résection curative et a constaté que la surexpression de HIF-1α était un facteur de risque indépendant colorectal métastatique du foie [25]. Dans le travail présenté ici, l'augmentation de la surexpression de HIF-1α a été observée chez les patients du GC avec métastases hépatiques, un résultat cohérent avec les études ci-dessus montrent un lien étroit entre HIF-1α et les métastases du foie.

De nombreuses études indiquent que le TGF -β signalisation peut agir soit comme un promoteur de tumeur ou un gène suppresseur de tumeur. Certains chercheurs ont exploré le rôle du TGF-β1 dans le cancer du poumon, de trouver chez les patients que le TGF-β prédit la survie pauvre éloignée sans métastase (DSFM) et pauvres métastases cérébrales après ajustement pour d'autres facteurs. Ils ont également trouvé dans la culture que la transfection avec le TGF-β a stimulé la migration et l'invasion des cellules du cancer du poumon, ce qui suggère que le TGF-β peut être impliquée dans l'augmentation potentiel métastatique [26], [27], [14]. En outre, les cellules cancéreuses surexprimant le TGF-β actif augmente la capacité métastatique, et le ciblage de la signalisation du TGF-empêchées métastases dans plusieurs cancers tels que le sein et de la prostate [28] - [30]. D'autres ont suggéré que les niveaux de protéine de type TGF-β peut indépendamment prédire la survie chez les patients souffrant adénocarcinome pulmonaire [27], [31]. Dans ces études, l'expression de TGF-β dans les tissus du cancer du poumon primaire était plus élevée chez les patients présentant des métastases pulmonaires que chez les patients sans ces métastases. D'autres travaux ont étudié les différences de niveaux de TGF-β et de leur association avec le cancer colorectal (CRC) progression, constatent que les niveaux de TGF-β dans ce contexte sont un prédicteur robuste de la maladie rechute [32], [33]. Dans le cancer gastrique, Comerci et al
trouvé que sécrétée TGF-β1 pourrait indirectement favoriser la progression de la tumeur [34]. Ottaviano
et al a montré que le TGF-β1 paradiaphonie médiation entre les cellules cancéreuses gastriques et des éléments de stroma influencé en surface cellulaire et péricellulaire dégradant la matrice potentielle in vitro
[35]. Fu et al
a rapporté que le TGF-ß significativement favorisé l'invasion et les métastases des lignées cellulaires de cancer gastrique et SGC7901 BGC823 en augmentant l'expression fascin1 via les voies de signalisation des JNK et ERK [36]. De plus, Ma et al
a conclu que la sécrétion de TGF-β par les cellules tumorales et stromales pourrait jouer un rôle important dans le développement et l'entretien du microenvironnement de la tumeur [37]. Les chercheurs ont également examiné les tissus humains atteints de cancer gastrique précoce (EGC) et le cancer gastrique avancé (AGC). coloration positive pour la forme intracellulaire du TGF-β a été trouvé dans 59,1% des EGC, et 66,7% des échantillons AGC. En revanche, il n'y avait pas de différence dans l'expression du TGF-β par rapport à Helicobacter pylori ( Hp
) l'infection, la classification ou la lymphe de la participation de noeud de Lauren. De plus, des études cliniques ont montré une corrélation positive de l'expression du TGF-β avec des métastases des ganglions lymphatiques et de mauvais pronostic dans le cancer gastrique [38], [39]. Semblable à ces résultats, nous avons trouvé dans l'étude actuelle que le TGF-β surexpression était plus fréquente chez les patients présentant des métastases de la cavité péritonéale que chez les patients sans cette métastase. Les patients atteints de TGF-β surexpression avaient un temps de survie plus courte sans maladie que ceux avec le TGF-β faible expression dans l'analyse univariée, alors qu'il a été exclu de l'analyse multivariée. Par conséquent, nos résultats indiquent que le TGF-β pourrait faciliter les métastases du cancer, mais ne constitue pas un facteur indépendant.

Il convient de noter que l'une des limites de cette étude est que les données utilisées étaient limitées et rétrospective. D'autres recherches sera important de mieux comprendre la relation entre les marqueurs et la survie au-dessus.

Conclusions

Notre travail suggère que la surexpression de HIF-1α pourrait être un important indicateur de mauvais pronostic dans l'estomac cancer après gastrectomie. Bien que d'autres travaux seront nécessaires pour valider ces conclusions dans un contexte clinique, HIF-1α surexpression bien corrélée avec des métastases hépatiques et du péritoine métastase cavité chez les patients avec GC. En outre, de nouvelles recherches sur la relation entre la thérapie antiangiogénique et les métastases du cancer gastrique peut fournir des cibles potentielles de médicaments supplémentaires, ce qui entraîne des thérapies qui peuvent améliorer les avantages cliniques du traitement antiangiogénique.

• PLOS ONE: Importance clinicopathologique de microARN-214 dans le cancer gastrique et son effet sur cellulaire Behaviour
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