Plos ONE: HIF-1 Alpha Čezmerno sovpada s splošno slabo Preživetje in bolezni, preživetje brez želodčnega raka bolnikih po odstranitvi želodca

Povzetek

Ozadje

Na splošno, želodca prognozo raka še vedno slaba. Podroben karakterizacija molekularnih markerjev, ki urejajo želodca patogenezo raka je potrebna za vzpostavitev inovativne terapevtske možnosti. HIF-1α čezmernim je bila povezana s slabim želodca prognozo raka. Vendar, čeprav je raziskoval več let se napovedni vloga HIF-1 a na raka želodca, je še vedno sporen. Zato je bil cilj te študije za analizo napovednih vrednosti HIF-1 a, TGF-ß, VEGF in pERK1 /2 pri bolnikih z rakom želodca po odstranitvi želodca.

Metode

Ta študija vključenih 446 bolnikov s potrjeno raka želodca, ki je prestal želodca v enem kitajski Cancer Center med 2005 in 2006. Clinicopathologic funkcije, kot tudi imunohistokemičnim analizo TGF-ß, HIF-1 a, VEGF in pERK1 /2 so bile določene. Dolgoročno preživetje teh bolnikov smo analizirali s pomočjo univariatne in multivariatne analize.

Rezultati

HIF-1α prekomerno bila pogostejša pri bolnikih z zasevki v jetrih (71,6% v primerjavi z 43,0% pri tistih brez jetrne metastaze, P
= 0,000, χ ^{2 = 23,086) in pogostejši pri bolnikih s potrebušnice votlino metastaz (62,3% v primerjavi z 43,0% pri tistih brez takšne metastaz, P
= 0,000 , χ 2 = 13,691). V univariantne analizi so bolniki s HIF-1 a prekomerno na preživetje krajši brez bolezni (DFS) in celokupno preživetje (OS) kot pri bolnikih s šibko-izražanja (DFS: NA VS. 16,8 m, P
= 0,000 , χ 2 = 74,937; OS: NA VS. 25,5 m, P
= 0,000, χ 2 = 90,594). Pomembno je, da je bil HIF-1α prekomerno obetaven prognostični marker za slabo preživetje, ki ga multivariatne analize (DFS: HR 2,766, 95% IZ 2,136-2,583, P
= 0,000; OS: HR 3,529; 95% CI 2.663- 4.667, P
= 0,000).}

Sklepi

HIF-1α prekomerno, mogoče šteti za koristno neodvisni napovedni biomarkerjev pri raku želodca po odstranitvi želodca, in je povezana z obema a splošno slabo preživetje in preživetje brez bolezni pri teh bolnikih. HIF-1α izraz se lahko uporablja za stratifikacijo bolnike z večjim tveganjem za slabo prognozo, in je lahko pomemben terapevtski cilj, pri bolnikih z rakom želodca

Navedba. Chen L, Shi Y, Yuan J, Han Y, Qin R Wu Q, et al. (2014) HIF-1 Alpha Čezmerno sovpada s splošno slabo Preživetje in bolezni preživetje brez želodčnega raka bolnikih po odstranitvi želodca. PLoS ONE 9 (3): e90678. doi: 10,1371 /journal.pone.0090678

Urednik: Ju-Seog Lee, Univerza v Teksasu MD Anderson Cancer Center, Združene države Amerike

Prejeto: 15. avgust, 2013; Sprejeto: 3. februar, 2014; Objavljeno: 10 marec 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Smo hvaležni za vse predmete, ki so sodelovali v tej študiji. Ta študija je bila podprta z dr sklada Osvobodilne vojske Splošne bolnišnice ljudske (10BCZ04). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca (GC) je ena izmed najpogostejših malignih obolenj na svetu. Zaradi pomanjkanja določenih začetnih simptomov ali učinkovitih tumorskih biomarkerjev, se večina bolnikov z GC ni diagnosticirana do poznejših fazah. Čeprav je bil velik napredek v tradicionalnih zdravljenj, prognoza je še vedno slaba, in 30% do 50% bolnikov, kažejo, ponovitve v roku 5 let po operaciji in adjuvantno kemoterapijo [1], [2]. Zato je ključnega pomena, da se opredelijo posebni znaki in razviti nove terapevtske strategije za napredne in ponavljajočimi rak želodca.

Angiogeneza je pomemben dejavnik za napredovanje tumorja. Lokalni tumor ponovitve in distalne metastaze sta odvisni od neovaskularizacije, ki je urejen z angiogenezo dejavnikov. Več teh dejavnikov je bilo ugotovljeno, da imajo pomembno vlogo pri uravnavanju tumorja angiogenezo, in se do urejena sočasno s hitro rastjo in zgodnjega metastaz [3]. Morda najboljši označen označevalci so vaskularni endotelni rastni faktor (VEGF), hipoksijo inducibilnega faktorja-1 alfa (HIF-1α) ekstracelularnih-signalne regulirano kinaze (ERK) in transformiranje rasti faktor- beta (TGF-β) [4].

hipoksija in kisikovih radikalov co-operativno spodbujanje tumorske angiogeneze [5] in povzroči aktivacijo HIF-1 a, kar stimulira VEGF ekspresijo [6] [7]. TGF-β je prav tako pomemben dejavnik za povečano izločanje VEGF. ERK je efektorska dolvodno od VEGF signalne poti, ki je reguliran z angiogenezo. Jasno je, da so ti označevalci povezani kot molekularnih sestavin angiogenezo. Domnevali smo, da bi bili ti načini odgovoren za napredovanja tumorja in metastaz pri napredovalem raku želodca.

V tej študiji so korelacije TGF-ß, HIF-1 a, VEGF in pERK1 /2 izrazov s clinicopathologic parametrov in prognozo so ocenjevali pri bolnikih z rakom želodca. Poleg tega so bili ocenjeni vpliv teh markerjev na ponovitev in oddaljenih metastaz. Ugotovitve iz trenutne študije bo prispeval k napovedovanju tveganja ponovitve in metastaz raka želodca po odstranitvi želodca in pomaga voditi individualno obravnavo in razvoj novih terapevtskih ciljev.

Materiali in metode

etika izjava

Podpis privolitev je bila pridobljena iz vseh udeležencev študijskih in vse klinične preiskave so bile izvedene v skladu z načeli, opisanimi v Helsinški deklaraciji. Študija protokoli je odobril revizijski odbor Institucionalna za Liberation Army (PLA) Splošne bolnišnice kitajske ljudske. Vsi vzorci so bili nabavljeni iz banke tkiv Oddelka za patologijo PLA General Hospital.

izbor pacientov in zasnova študija

Skupaj 446 bolnikov z rakom želodca in ki so doživeli želodca so bili vključeni v to študijo od januarja 2005 do decembra 2006 na kitajskem PLA Splošni bolnišnici (Kitajska, Peking). Vsi bolniki so bili opravljeni začetni kurativno želodca. Nobeden od pacientov pred operacijo kemoterapijo ali radioterapijo. Samo bolniki, ki so imeli ustrezno parafin vgrajeni tumor vzorci so bili vključeni, in bolniki z adenoskvamozni karcinomom ali nevroendokrinega karcinoma so bili izključeni. Bolniki izgubila med spremljanjem ali ki so umrli v enem letu operacijo, so bili izključeni iz analize. Tumor uprizoritev je bila opravljena v skladu s sedmo izdajo skupnega odbora Ameriškega za raka /Union International Control Center TNM počivališča priročniku. Žarišča uprizorjena kot I, II in III, pri katerem ni metastaz bili vključeni.

Od bolnikov, vključenih v študijo, je bilo 348 (78,0%) moških in 98 (22,0%) je bilo žensk, s srednjo starostjo 59,9 let (od 22.9-82.4 let). Mediana spremljanja, ko je bila 63.9 mesecev (od 55.0-78.8 mesecev) do konca obdobju spremljanja (1. avgust 2011). V clinicopathological značilnosti bolnikov, ki so bile pregledane tudi spol, starost, BORRMANN tip, velikost tumorja, tumorja histološko morfologijo, Lauren razvrščanja, diferenciacije tumorja (po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije za rakom želodca v letu 2000), T kategorije, N kategorije, TNM fazi (TNM 7. izdaja Skupni odbor ameriškega raka), vaskularne invazije, perinevralni invazije, obratovanje in adjuvantno kemoterapijo. Od nadaljnjih končni datum, je bilo 19,7% bolnikov (88/446) jetrne metastaze in 29,1% (130/446) je imela peritoneja votlino metastaz. V clinicopathological značilnosti bolnikov so zbrani v tabeli 1.

V odsotnosti simptomov, je fizični pregled opraviti vsakih 3-6 mesecev za 5 zaporednih let. Nadaljnje ocene sestavljena iz fizičnega pregleda, popolno krvno sliko, test delovanja jeter, pljučne, trebuhu in medenici CT. Datum prve ponovitve in datum smrti so zabeležili, in preživetje je bila izračunana iz časa operacije do zadnjega spremljanja ali smrti iz kateregakoli vzroka. Preživetje brez bolezni (DFS) je bil določen kot obdobje med datumom kirurgije in recidivno diagnozo, pridobljene s testi. Celokupno preživetje (OS) je bil opredeljen kot interval v mesecih, merjeno med datumom resekcijo in smrti zaradi kakršnega koli razloga.

Tissue Mikromrežni (TMA) Gradbeništvo

Za TMA gradnjo, formalin določen, -parafin vgrajeni vzorci, ki vsebujejo primarne tumorje in seznanjenih normalno sluznico so bili pridobljeni iz arhiva oddelka za patologijo naši bolnišnici. Reprezentativne področja tkiv, so bile določene z mikroskopskim pregledom H & E obarvajo stekelca in 1,0 mm, premer jedra narejene iz parafinskih blokov. Tri jedra iz primarnega raka in eno jedro od normalnih tkiv (vsaj 2 cm distalno od tumorja) je oblečen. TMAs so bili ustvarjeni s pomočjo Tkivo Microarrayer (ALPHELYS, Minicore Tissue Arrayer centralna enota, Francija). Vsi osebki so bili pregledani vsaj dva patologi za preprečitev pristranskosti. Tumor in normalna sluznica morfologija na nizi so bile potrjene z visoko skladu s tem celotnega arhivirane oddelku.

Imunohistokemija obarvanje

TGF-β, HIF-1α, VEGF in pERK1 /2 izraz so bile ugotovljene na TMAs po citratnega pufra (pH 6,0), pridobivanje antigena s standardno metodologijo. Vzorce smo inkubirali s primarno protitelo proti TGF-ß (Rabbit poliklonalno protitelesa, 1:150, Abcam), HIF-1 a (Rabbit monoklonsko protitelo, 1:600, Epitomics), VEGF (zajec poliklonski 1:150, Abcam) ali pERK1 /2 (zajec monoklonsko protitelo, 1:200, Cell signalnega) in nato inkubiramo z drugim protitelesom (Dako REALTM EnVison TM zaznavanje syetem, Danska). Tkivo odseki so jih nasprotno s hematoksilinom Mayer. Pozitivne kontrole so bili vzorci iz našega patologijo vzorca banko, medtem ko so bile negativne kontrole poskusni vzorci inkubiranih s fosfatnim pufrom (PBS), namesto primarnega protitelesa.

Imunohistokemijsko ocena

Imunohistokemijsko bila ocenjena neodvisno z dvema patologi brez poznavanja rezultati pri pacientih (dvojno slepo) po prostoru, barvanja in intenzivnosti [8] - [10]; interobserver concordance bil > 90%. Da bi pridobili natančne stališča tumorjev, so bile tri jedra reprezentativnih regij, zbranih iz primarnega raka za tkiva mikromrež. Patologi celovito ocenili Imunohistokemijsko treh jeder, se pod pogojem končni rezultat odraža tako odstotek pozitivnih celic in intenzivnost signala v pozitivnih celic (H-ocena dosega 0-12). Imunohistokemični rezultat je bil uporabljen kot je prikazano v tabeli 2, s srednjo H-rezultatom, ki se uporablja kot limitom. Po H-sto TGF-ß, HIF-1 a, VEGF in pERK1 /2, je vsak bolnik dodeljena bodisi čezmerni skupine ali šibkega izraz skupine.

Statistična analiza

za statistične analize, Statistični paket za družbene vede (SPSS), je bila uporabljena različica 19.0. Korelacije med prijavo TGF-ß, HIF-1 a, VEGF in pERK1 /2 so raziskovali uporabo testa uvrstitev Spearman je, korelacije med clinicopathological dejavniki in izražanje TGF-ß, HIF-1 a, VEGF in pERK1 /2 smo izmerili s Pearsonovim Chi kvadratne in pravokotne preizkus ali Fisherjev preizkus. Stopnja preživetja je bila izračunana po metodi Kaplan-Meier, in univariatne analize preživetja je bila izvedena s pomočjo testa log-rang. Multivariabilen analiza napovednih dejavnikov je bila izvedena z Cox sorazmernih tveganj modela; P
< 0.05 smo imeli statistično značilno

Rezultati

TGF-β, HIF-1α, VEGF in Perk 1/2 izrazi pri bolnikih z rakom želodca
.

TGF-β (sl. 1A in 1B) in VEGF (sl. 1E in 1F) je bil razpršen granularly v citoplazmi tumorskih celic, izražena na različnih ravneh (intenzivnost ravni razvoja barvnega navedenih). HIF-1α bila izražena v tumorskih celic jedra (sl. 1C in 1D). pERK1 /2 so opazili tako v tumorskih celic citoplazmi in jedra (sl. 1G in 1h). Od skupaj 446 želodca osebkov z rakom, je TGF-β prekomerno odkrili pri 181 (40,6%), HIF-1α prekomerno v 217 (48,7%), VEGF prekomerno v 194 (43,5%), in Perk čezmernim v 149 (34,3% ).

s testom čin Spearman je bilo raziskati korelacije med prijavo TGF-ß, HIF-1 a, VEGF in pERK1 /2. Obstaja pomembna povezava med čezmerni dveh od teh štirih proteinov ( P
< 0,05).

Korelacije med TGF-ß, HIF-1 a, VEGF in pERK1 /2 izrazov in clinicopathological dejavniki

korelacije med clinicopathological dejavniki in izražanje TGF-ß, HIF-1 a, VEGF in pERK1 /2 so ugotovili s testom Pearson hi-kvadrat ali Fisherjev test. Podrobne značilnosti so prikazani v tabeli 3 in tabeli 4. TGF-beta prekomerno bila pogostejša pri bolnikih s potrebušnice votlino metastaz (50,8% v primerjavi z 36,4% pri tistih brez potrebušnice votlino metastaz, P
= 0,005, χ ^{2 = 7,895). HIF-1α prekomerno bila pogostejša pri bolnikih z zasevki v jetrih (71,6% v primerjavi z 43,0% pri tistih brez zasevkov v jetrih, P
= 0,000, χ 2 = 23,086) in je pogostejša pri bolnikih s potrebušnice votlina metastaze (62,3% v primerjavi z 43,0% pri tistih brez potrebušnice votlino metastaz, P
= 0,000, χ 2 = 13,691).}

Univariatna analiza

Uporaba Kaplan-Meier metoda in test log-rank, so bili ocenjeni korelacije med clinicopathological dejavniki in rezultati pri pacientih. Od 446 bolnikov, 295 (66,1%) razvil ponovitve in /ali metastaz in 263 (59,0%) je umrla pred spremljanja končnega datuma (1. avgust, 2011). Mediana DFS je bil 28.1 meseca in mediana OS je bil 40,2 meseca. Deleža preživetja 3-letno in 5-letno splošne bilo 52% in 39%, v tem zaporedju.

Na splošno sprejeti napovedni dejavniki tipa BORRMANN, velikost tumorja, histologijo tumorja, Lauren tip diferenciacije tumorja, invazije plovila, perinevralni invazija, kategorija T, N kategorija, TNM oder in adjuvantno kemoterapijo so bile povezane z DFS in OS pri raku želodca po odstranitvi želodca. Jetrnih metastaz in trebušno votlino metastaze so bili povezani z OS raka želodca po odstranitvi želodca. Bolniki, ki kažejo šibko TGF-β izraz je imel daljšo DFS od tistih, ki prikazuje čezmerno TGF-ß, z P
vrednost blizu 0,05. Vendar pa niso opazili nobenih razlik v OS (DFS: 36,4 m VS. 26,1 m, P
= 0,053, χ ^{2 = 3,759, Tab 1, slika 2A; OS. 45,3 m VS. 36.6 m, P
= 0,139, χ 2 = 2,187, Tab 1, sl. 3A). Bolniki z HIF-1 a šibko izražanje imeli več časa za preživetje kot tisti z HIF-1 a preveč izražanja (DFS: NA VS. 16,8 m, P
= 0,000, χ 2 = 74,937, Tab . 1, slika 2B; OS: NA VS. 25,5 m, P
= 0,000, χ 2 = 90,594, Tab 1, slika 3B).. Bolniki z Perk šibko izražanje imel daljšo OS kot pri bolnikih s prekomerno ekspresijo Perk (DFS: 37,7 m VS. 19,8 m, P
= 0,107, χ 2 = 2,595, Tab 1, sl . 2D, OS: 49,1 m VS. 27,8 m, P
= 0,018, χ 2 = 5,594, Tab 1, slika 3D).. Vendar VEGF izraz ni bila povezana z DFS in OS ( P
>.. 0.1, Tab 1, slika 2C, slika 3C).}

Multivariatna analiza

Parametri s P
-values ​​za ≤0.1 v univariatno analizo so bili vključeni v multivariatne analize z uporabo Cox sorazmernih nevarnosti. Rezultati so povzeti v tabeli 5. Rezultati Cox sorazmernih tveganj modela z uporabo nazaj postopen način pokazala, da je HIF-1α prekomerno neodvisen napovedni dejavnik pri napovedovanju DFS in OS. Bolniki z HIF-1 a prekomerno imela krajše preživetje in večjo tveganje za ponovitev in smrt, kot bolniki z HIF-1α šibko izražanje (DFS: HR 2.766, 95% CI 2.136-2.583, P = 0,000; OS: HR 3.529, 95% CI 2,663-4,667, P = 0,000, tabela 5).

Pogovor

metastasis ostaja glavni vzrok za neuspeh zdravljenja pri bolnikih z rakom, in angiogenezo je, da pride do metastaz. V 1970, Folkman ugotovili, da so tumorska rast in metastaza odvisna angiogenezo, ko je velikost tumorja preseže 2-3 mm [7]. Dejavniki, ki se lahko uporabljajo za napovedovanje metastatskega potenciala raka so aktivno iskali že več desetletij. Najpomembnejša ugotovitev trenutne študije je, da TGF-β, HIF-1α, VEGF in Perk, vse proangiogenic in angiogenski faktorji je v solidnih tumorjev in navzgor urejena v malignosti, so povezani s slabo prognozo z napredovanja bolezni [11] - [ ,,,0],. 12], [4]

hipoksija je eden od najpomembnejših okoljskih dejavnikov, ki sprožajo rakavih metastaz [13] - [17]. Vsak korak metastatskega procesa, od začetnega epitelijskih-mezenhimskega prehoda (EMT) končnemu organotropic kolonizacije, lahko potencialno ureja hipoksije, kar kaže na vlogo master regulator za hipoksije in HIFs v metastaz. Poleg tega lahko modulacija raka izvornih celic, samo-obnove, ki jih HIFs tudi prispevajo k programu metastaz, hipoksija urejena [15]. HIF-1α ureja tako transkripcijske faktorje in kromatina, ki vplivajo na inducira metastaze v EMT odvisni ali -independent način. Poleg tega so različni cilji, ki jih HIF-1 a urejene, da posredujejo druge biološke učinke, kot so presnovo lahko tudi prispeva k metastaz [16]. HIF-1α izraz je povezana s slabimi prognostičnih clinicopathologic značilnosti in preživetja v različnih rakavih obolenj [18]. Pri analizi trebušne slinavke adenokarcinom, Wei et al
ugotovila, da hipoksija močno spodbuja celično proliferacijo in migracijo, kar metastaz tako in vitro
in in vivo
[17] . Wang et al
preučila morebitno vlogo HIF-1 a in HIF-2α v procesu invazivnosti in metastaz raka želodca v hipoksiji, z vključevanjem poti v JNK signala. Njihovi rezultati so pokazali, da so bili HIF-1α in HIF-2α bolj izrazito izražen v metastatskih želodčnih raka v primerjavi s-metastatskih niso karcinomov [19], kar kaže, da je HIF-1α verjetno odločilnega pomena za invazijo in metastaz v več vrst tumorjev.

V resnici je ciljno zaviranje HIF-1 a dokazano, da zavira rast želodčnih tumorjev pri živalih [20], [21]. Poleg tega je napovedni vloga HIF-1 a na tumorja želodca so iskali v številnih poskusih. Vendar, čeprav je raziskoval več let se napovedni vloga hipoksija-inducibilnih faktor 1 alfa (HIF-1 a) v raka želodca, je še vedno sporen. V meta-analize, ki jo Zhang et al opravlja. [22], ki vključuje 12 poskusov (1.555 bolnikov), so poročali, da je bil HIF-1α izraz bistveno povezana s slabim celotnem preživetju bolnikov želodca z rakom (HR = 1,34, 95% IZ: 1.13-1.58; P
= 0,0009), vendar ne s slabim brez bolezni preživetja bolnikov želodca z rakom (HR = 1,67, 95% iZ: 0,99-2,82; P
= 0,06). To je tudi točka, kjer novost naše sedanje rokopisa postane očitna. Izmed 12 študij, ki so bile podlaga za prej omenjene meta-analize, je bila največja velikost vzorca 216 [22]. Velikost vzorca v naši raziskavi je bilo 446 bolnikov. Zato je sedanja študija je največji posamični vzorec, v katerem je bila ocenjena korelacija HIF-1 a in prognozo raka želodca. Naša univariatne analiza je pokazala, da so imeli bolniki s HIF-1 a prekomerno tako za preživetje krajši brez bolezni (DFS) in celokupno preživetje (OS) kot pri bolnikih s šibko izražanje. Pomembno je, da je bil HIF-1α prekomerno tudi obetaven prognostični marker za slabo preživetje, ki ga multivariacijski. To je v popolnem nasprotju z sklenitvi omenjenega meta-analizo [22], v katerih ni bilo povezano z DFS. Zato je naša raziskava kaže, prvič, da HIF-1α čezmernim je v korelaciji z ne samo OS, ampak tudi DFS, pri bolnikih z rakom želodca. Z racionalno ekstrapolacijo bo takšna ugotovitev pridejo v enačbo, ko bodo nove terapije, ki ciljajo HIF-1 a, je treba oceniti.

V tej študiji, povečalo čezmerno HIF-1 a so opazili pri bolnikih GC z peritoneja votlino metastaz. Ti rezultati so skladni s prejšnjimi osnovnih raziskav. Uporaba in vivo
metastaznih modelov, Miyake et al
pogojem možno mehanizem, v katerem peritonealno širjenje raka želodca se razvije prek vaskularnega omrežja, pri čemer HIF-1α aktivira tumorsko angiogenezo [23]. Matsuo et al
je pokazala, da je bila HIF-1α izraz bistveno povezana z visoko stopnjo jetrne metastaze v trebušni slinavki duktalni adenokarcinom [24]. Shimomura et al
analizirali bolnike, ki so bili v kurativno resekcijo in ugotovila, da je bil čezmernim HIF-1 a neodvisen dejavnik tveganja debelega metastaz jeter [25]. Pri delu sem predstavila, so opazili povečano čezmernim HIF-1 a pri bolnikih GC z zasevki v jetrih, zato je v skladu z zgoraj navedenimi študijami, ki kažejo tesno povezavo med HIF-1 a in jetrne metastaze.

Številne študije kažejo, da TGF -β signalnih lahko deluje bodisi kot promotor tumorja ali tumorja supresorski. Nekateri raziskovalci so raziskovali vlogo TGF-β1 pljučnega raka, ugotovitev pri bolnikih, ki TGF-β napovedanih slabo razdalje preživetje metastaz brez (DMFS) in slabe možganske metastaze po prilagoditvi zaradi drugih dejavnikov. Ugotovili so tudi v kulturi, ki transfekciji s TGF-ß stimuliran migracije in napad na pljučnega raka celic, kar kaže, da se TGF-β lahko bil vpleten v povečano metastatskega potenciala [26] [27] [14]. Poleg tega rakave celice prekomerno izražajo aktiven TGF-β povečala metastatskega sposobnosti in usmerjenost TGF-signalizacije preprečeno metastaze v več rakavih obolenj, kot na prsih in prostati [28] - [30]. Drugi so predlagali, da bi TGF-β vsebnosti beljakovin neodvisno napovedujejo preživetje pri bolnikih s pljučnim adenokarcinomom [27], [31]. V teh študijah je bil TGF-β izraz v primarnih tkiv pljučnega raka večja pri bolnikih s pljučno metastaz, kot pri bolnikih brez takšne metastaz. Dodatno delo raziskovali razlike v TGF-β ravni in njihovo povezavo s kolorektalnega raka (CRC) napredovanje, ugotovitev, da TGF-β stopnje v zvezi s tem so robustni napovednik ponovitve bolezni [32], [33]. Pri raku želodca, Comerci et al
ugotovili, da bi lahko izločajo TGF-β1 posredno spodbujajo napredovanje tumorja [34]. Ottaviano et al
je pokazala, da TGF-β1 posredovana presluha med želodčne rakavih celic in stromalnih elementov vplivajo celic površinske in pericellular matrix-ponižujoče potencial in vitro
[35]. Fu et al
poročali, da TGF pomembno spodbujati invazijo in metastaze želodca raka celičnih linij SGC7901 in BGC823 s povečanjem fascin1 izraza preko ERK in JNK signalnih poti [36]. Poleg tega Ma et al
ugotovila, da bi izločanje TGF-ß obeh tumorskih in stromalnih celic igrajo pomembno vlogo pri razvoju in vzdrževanju mikrookolja tumorja [37]. Raziskovalci so preučila tudi človeških tkiv z zgodnjim rakom želodca (EGC) in napredovalega raka želodca (AGC). Pozitiven obarvanje za intracelularna obliki TGF-P je bila najdena v 59,1% od EGC in 66,7% za AGC vzorcev. V nasprotju s tem pa ni bilo nobene razlike v izražanju TGF-ß v zvezi s Helicobacter pylori ( Hp
) okužbe, razvrstitev ali limfna sodelovanje vozlišče Lauren. Poleg tega so klinične študije so pokazale pozitivno korelacijo TGF-beta izražanja z bezgavkah metastaze in slabo prognozo v želodcu raka [38], [39]. Podobno kot pri teh rezultatov smo ugotovili v trenutni raziskavi, ki je bila TGF-β prekomerno pogostejši pri bolnikih s potrebušnice votlino metastaz, kot pri bolnikih brez takšne metastaz. Bolniki z TGF-beta prekomerno imel krajši čas preživetja brez bolezni kot tisti z TGF-beta šibko izražanje v univariatno analizo, medtem ko je bil izključen iz multivariatne analize. Torej, naše ugotovitve kažejo, da bi lahko TGF-β olajšajo rakavih metastaz, vendar ne predstavlja neodvisnega dejavnika.

Treba je opozoriti, da je ena omejitev te študije je, da so podatki, uporabljeni omejeni in naknadnim. Nadaljnje raziskave bodo pomembno za boljše razumevanje odnosa med zgornjimi označevalcev in preživetje.

Sklepi

Naše delo tukaj kaže, da bi lahko čezmernim HIF-1 a pomemben kazalec slabo prognozo v želodcu rak po odstranitvi želodca. Čeprav bo potrebno nadaljnje delo za potrditev te ugotovitve v kliničnem okolju, HIF-1α prekomerno povezana tudi z zasevki v jetrih in trebušno votlino metastaz pri bolnikih z GC. Poleg tega lahko nadaljnje raziskave o povezavi med antiangiogenim terapijo in metastaz raka želodca zagotavljanje dodatnih potencialnih ciljev zdravil, zaradi česar terapij, ki lahko izboljšajo klinične koristi antiangiogenim zdravljenja.

• Plos ONE: Clinicopathological Pomen MicroRNA-214 želodčnega raka in njen učinek na mobilni Biološko Behaviour
• Plos ONE: Nanostring-Based Multigene Vsebnost napovedati ponovitve za Rak želodca bolnikov po Surgery