PLoS ONE: HIF-1 yli-ilmentyminen korreloi Poor Overall Survival ja tautivapaan elinajan in mahasyöpäpotilaista Post-gastrectomy

tiivistelmä

Background

Kaiken mahasyövän ennuste on edelleen heikko. Yksityiskohtainen kuvaus molekyylimarkkereiden jotka ohjaavat mahalaukun syövän synnyssä on perusteltua luoda innovatiivisia hoitovaihtoehtoja. HIF-1α yliekspressio on yhteydessä heikkoon mahasyövän ennuste. Kuitenkin vaikka tutkittu vuosia, ennustetekijöiden rooli HIF-1α mahasyövän on yhä kiistanalainen. Siten Esillä olevan tutkimuksen tarkoituksena oli analysoida ennustetekijöiden arvot HIF-1α, TGF-β, VEGF ja pERK1 /2 mahasyövän potilaista gastrectomy.

Methods

Tutkimus mukana 446 potilasta, joilla on varmistettu mahalaukun syövän, joille tehtiin gastrektomia yhdessä kiinalaisen Cancer Center vuosien 2005 ja 2006 viittaavia tekijöitä, samoin kuin immunohistokemiallista analyysiä TGF-β, HIF-1α, VEGF ja pERK1 /2 määritettiin. Säilyminen pitkällä aikavälillä näistä potilaista analysoitiin käyttämällä yhden ja usean analyysejä.

Tulokset

HIF-1α yliekspressio oli yleisempää potilailla, joilla on maksan metastaaseja (71,6% vs. 43,0% niissä ei ollut maksan etäpesäkkeitä, P
= 0,000, χ ^{2 = 23,086) ja useammin potilailla, joilla on vatsakalvon onteloon etäpesäkkeitä (62,3% vs. 43,0% niissä ilman tällaisia ​​etäpesäke, P
= 0,000 , χ 2 = 13,691). Vuonna univariate analyysi potilaille, joilla on HIF-1α yliekspressio oli lyhyempi tautivapaan elinajan (DFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS) kuin potilailla, joilla on heikko ilmentyminen (DFS: NA VS. 16,8 m, P
= 0,000 , χ 2 = 74,937; OS: NA VS. 25,5 m, P
= 0,000, χ 2 = 90,594). Tärkeää on, HIF-1α yliekspressio oli lupaava prognostinen merkkiaine huono eloonjäämisen monimuuttujamenetelmin (DFS: HR 2,766, 95% luottamusväli 2,136-2,583, P
= 0,000; OS: HR 3,529, 95% CI 2.663- 4,667, P
= 0,000).}

Johtopäätökset

HIF-1α yliekspressio voidaan pitää hyödyllisenä itsenäinen ennustetekijöiden biomarkkereiden mahasyövän jälkeen gastrectomy, ja korreloi sekä huono kokonaiselossaoloaika ja taudista vapaan eloonjäämisen näillä potilailla. HIF-1α ilmaisua voidaan käyttää ositusta potilaille suurempi riski huono ennuste, ja on potentiaalisesti tärkeä terapeuttinen kohde mahalaukun syöpäpotilailla.

Citation: Chen L, Shi Y, Yuan J, Han Y, Qin R, Wu Q, et ai. (2014) HIF-1 yli-ilmentyminen korreloi Poor Overall Survival ja tautivapaan elinajan in mahasyöpäpotilaista Post-gastrectomy. PLoS ONE 9 (3): e90678. doi: 10,1371 /journal.pone.0090678

Editor: Ju-Seog Lee, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 15 elokuu 2013; Hyväksytty: 03 helmikuu 2014; Julkaistu: 10 maaliskuu 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Olemme kiitollinen kaikista potilaista, joilla Tutkimukseen osallistui. Tutkimus tukivat tohtori rahaston Kansan vapautusarmeija General Hospital (10BCZ04). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Mahasyöpää (GC) on yksi yleisimmistä pahanlaatuisten maailmassa. Puutteen vuoksi erityisiä ensioireita tai tehokas kasvaimen biomarkkereita, useimmat potilaat GC ei diagnosoitu, kunnes vaiheissa. Vaikka tilanne on suuri parannus perinteisiin hoitoihin, ennuste on edelleen huono, ja 30%: sta 50%: lla potilaista osoittavat uusiutumisen 5 vuoden kuluessa leikkauksesta ja adjuvanttihoitoa [1], [2]. Näin ollen on tärkeää tunnistaa spesifisten ja kehittää uusia terapeuttisia strategioita kehittyneitä ja toistuvia mahasyövässä.

Angiogeneesi on tärkeä tekijä syövän etenemisen. Paikalliset kasvaimen uusiutumisen ja distaalisen etäpesäke ovat riippuvaisia ​​uudissuonittuminen joka säädellään angiogeneesitekijät. Useat näistä tekijöistä on todettu olevan tärkeä rooli säätelyssä kasvainangiogeneesissä, ja ovat jopa säädellään samanaikaisesti nopeaa kasvua ja varhaisen etäpesäkkeiden [3]. Ehkä parhaiten karakterisoitu markkereita ovat verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF), hypoksian indusoima tekijä-1 alfan (HIF-1α), solunulkoisen signaalin säädelty kinaasien (ERK) ja transformoiva kasvutekijä beeta (TGF-β) [4].

Hypoksia ja happiradikaalien yhteistoiminnallisesti edistää kasvaimen angiogeneesiä [5] ja aiheuttaa aktivoitumisen HIF-1α, mikä puolestaan ​​stimuloi VEGF ilmaisun [6], [7]. TGF-β on myös tärkeä tekijä vastaa lisääntyi VEGF eritystä. ERK on alavirtavaikuttajainhibiittorit VEGF signalointireitin, joka säädellään angiogeneesiä. On selvää, nämä merkit kietoutuvat toisiinsa kuin molekyylikomponentit angiogeneesin. Oletimme, että nämä reitit saattavat olla vastuussa kasvaimen etenemisen ja etäpesäkkeiden edennyt mahasyöpä.

Tässä tutkimuksessa korrelaatiot TGF-β, HIF-1α, VEGF ja pERK1 /2 lausekkeet ennusteeseen viittaavia parametreja ja ennusteen arvioitiin potilailla, joilla oli mahalaukun syöpä. Lisäksi vaikutus näiden merkkiaineiden toistumista ja kaukainen etäpesäke arvioitiin. Havainnot nykyisestä tutkimuksen edistää ennustavat uusiutumisen riskiä ja etäpesäke mahasyövän jälkeen gastrectomy, ja opastaa yksilöllinen hoito ja uusien terapeuttisten kohteiden.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausuma

Allekirjoitettu suostumus saatiin kaikilta TET ja kaikki kliiniset tutkimukset tehtiin mukaan esitettyjen periaatteiden Helsingin julistus. Tutkimus protokollia hyväksyi Institutional Review Board of Kiinan Kansan vapautusarmeija (PLA) General Hospital. Kaikki näytteet hankitaan kudospankille Department of Pathology of PLA General Hospital.

Patient valinnan ja tutkimuksen suunnittelu

Kaikkiaan 446 potilasta, joilla mahalaukun syövän, joille tehtiin gastrektomia otettiin tässä tutkimuksessa tammi 2005 ja joulukuun 2006 Kiinan PLA General Hospital (Kiina, Beijing). Kaikki potilaat olivat läpikäyneet alustavan parantava gastrectomy. Kukaan potilaista ei saanut kemoterapian tai sädehoidon ennen leikkausta. Vain potilaat, jotka olivat riittäviä parafiiniin kasvain näytteet mukana, ja potilaita, joilla adenosquamous syöpä tai neuroendokriinisiä syöpä suljettiin pois. Potilaat hävinneitä seurata tai jotka kuolivat vuoden kuluessa leikkauksesta jätettiin pois analyysistä. Tuumorin luokitus tehtiin mukaan seitsemännen painoksen amerikkalaisen sekakomitean Cancer /Union International Control Center TNM lavastus käsikirja. Vauriot järjestetään kuten I-III, joissa ei ilmene etäpesäkkeitä oli mukana.

osallistuneista potilaista tässä tutkimuksessa, 348 (78,0%) oli miehiä ja 98 (22,0%) oli naisia, joiden keski-ikä 59,9 vuotta (vaihteluväli 22,9-82,4 vuosi). Mediaani seuranta-aika oli 63,9 kuukautta (vaihteluväli 55,0-78,8 kuukautta), kunnes loppuun seuranta-ajan (01 elokuu 2011). Kliinis-potilaista, tutkittiin myös sukupuoli, ikä, borrmann tyyppi, kasvaimen koko, kasvain histologinen morfologia, lauren luokittelu, kasvain eriyttäminen (WHO: n mukaan luokituksen mahasyövän vuonna 2000), T-luokan, N-luokan, TNM (TNM 7. painos American sekakomitean Cancer), verisuonten invaasio, hermoa invaasio, toiminta, ja adjuvanttihoitoa. Vuodesta seurannan päättymispäivän, 19,7%: lla potilaista (88/446) oli maksametastaaseja ja 29,1% (130/446) oli vatsakalvon ontelon etäpesäke. Kliinis ominaisuudet potilaita on koottu taulukkoon 1.

Koska oireet, fysikaalinen tutkimus suoritettiin 3-6 kuukauden välein 5 vuotena peräkkäin. Seuranta arvioinnit koostuivat lääkärintarkastus, täydellinen verenkuva, maksan toimintakokeissa, keuhko-, vatsa-, ja lantion CT. Jona ensimmäisen uusiutumisen ja kuolinpäivä rekisteröitiin, ja eloonjääminen laskettiin leikkauksen aikana, kunnes viime seurannan tai kuolema mistä tahansa syystä. Tautivapaa elinaika (DFS) määritettiin väliseltä ajalta leikkauksen ja uusiutumisen diagnoosi on saatu testeissä. Kokonaiselinaika (OS) määriteltiin aikaväli kuukausina mitattuna välinen aika resektion ja kuolema mistä tahansa syystä.

Tissue Microarray (TMA) Hakemisto Rakentaminen

TMA rakentaminen formaliinikiinnitetyt, parafinoidut näytteet sisältävät pää- kasvaimia ja pariksi normaali limakalvo haettiin arkistoista Patologian osasto meidän sairaalassa. Edustavalla kudoksen vahvistettiin mikroskooppinen tarkastelu H &E värjättyä dioja, ja 1,0 mm halkaisijaltaan sydämiä lävistettiin päässä parafiinilohkoihin. Kolme ytimien primaarisen syövän hoidossa ja yksi ydin normaaleista kudoksista (vähintään 2 cm distaalisesti kasvain) on järjestetty. TMA luotiin käyttäen Tissue Microarrayer (ALPHELYS, Minicore Tissue ryhmittäjällä keskukselle, Ranska). Kaikki näytteet tutkittiin vähintään kaksi patologit estämiseksi bias. Kasvain ja normaali limakalvo morfologia on paneelit validoitu olevan korkea mukaisesti, että koko arkistoidun osiossa.

immunohistokemia Värjäys

TGF-β, HIF-1α, VEGF ja pERK1 /2 ilmaus havaittiin on TMA seuraavat sitraattipuskurilla (pH 6,0) antigeenin haku käyttäen normaaleja menetelmiä. Näytteet inkuboitiin primaarisen vasta-aineen TGF-β (Kanin polyklonaalista vasta-ainetta, 1:150, Abcam), HIF-1α (Rabbit monoklonaalinen vasta-aine, 1:600, Epitomics), VEGF (Kanin polyklonaaliset, 1:150, Abcam) tai pERK1 /2 (Rabbit Monoclonal Antibody, 1:200, Cell Signaling), ja sitten inkuboitiin toisen vasta-aineen (Dako REALTM EnVison TM Detection syetem, Tanska). Kudosleikkeet vastavärjättiin Mayerin hematoksyliinillä. Positiiviset kontrollit olivat näytteitä meidän patologian näytteestä pankki, kun taas negatiiviset kontrollit olivat koenäytteiden inkuboitiin fosfaattipuskuroidulla suolaliuoksella (PBS) sijasta ensisijaisen vasta-aineen.

immunohistokemiallinen arviointi

immunohistokemiallinen värjäys arvioitiin riippumattomasti kaksi patologit tietämättä hoitotuloksia (plasebokontrolloitu) mukaan värjäytyminen alueelle ja intensiteetti [8] - [10]; interobserver vastaavuutta oli > 90%. Saadakseen tarkan näkymät kasvainten, kolme ydintä edustavat alueet kerättiin ensisijainen syöpään kudosten microarray. Patologit arvioitua immunohistokemiallisella värjäyksellä kolme ydintä, sitten tarjosi lopputulos heijastaa sekä positiivisten solujen prosenttiosuuden ja intensiteetti signaalin positiivisten solujen (H-pisteet väliltä 0-12). Immunohistokemialliset pisteet levitettiin taulukossa 2, jossa mediaani H-pisteet käytettiin raja. Mukaan H-tulokset TGF-β, HIF-1α, VEGF ja pERK1 /2, kutakin potilasta määrättiin joko yli-ilmentymisen ryhmässä tai heikko-ilmaisun ryhmä.

Tilastollinen

tilastoanalyysiin Statistical Package for Social Science (SPSS), versio 19.0 käytettiin. Väliset korrelaatiot ilmaisuja TGF-β, HIF-1α, VEGF ja pERK1 /2 tutkittiin käyttäen Spearmanin rank testi, korrelaatioita kliinis tekijöiden ja TGF-β, HIF-1α, VEGF ja pERK1 /2 tutkittiin käyttämällä Pearsonin Chi -Square testi tai Fisherin testiä. Eloonjäämisaste laskettiin käyttämällä Kaplan-Meier menetelmällä, ja yhden muuttujan eloonjääminen analyysi suoritettiin käyttäen log-rank-testi. Monimuuttujalähettimet analyysi ennustetekijöiden suoritettiin Coxin suhteellisten riskien mallia; P
< 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

TGF-β, HIF-1α, VEGF ja Perk 1/2 ilmaisuja mahasyöpäpotilaista

TGF-β (Fig. 1A ja 1 B), ja VEGF: n (kuvio. 1E ja 1F) dispergoitiin granularly sytoplasmassa kasvainsolujen, ilmaistuna erisuuruisia (merkitty taso värin kehittymisen intensiteetti). HIF-1α ilmentyi kasvainsolun ytimet (Fig. 1 C ja 1 D). pERK1 /2 havaittiin sekä kasvainten sytoplasmassa ja ytimet (Fig. 1G ja 1H). Niistä yhteensä 446 mahasyöpä yksilöt, TGF-β yliekspressio havaittiin 181 (40,6%), HIF-1α yliekspressio 217 (48,7%), VEGF yli-ilmentymisen 194 (43,5%), ja Perk yliekspressio 149 (34,3% ).

Käyttämällä Spearmanin rank testi, korrelaatioita ilmaisut TGF-β, HIF-1α, VEGF ja pERK1 /2 tutkittiin. On huomattava korrelaatio yliekspressio tahansa kaksi näistä neljästä proteiinien ( P
< 0,05).

väliset korrelaatiot TGF-β, HIF-1α, VEGF: n ja pERK1 /2 ilmaisuja ja kliinis tekijät

väliset korrelaatiot kliinis tekijöiden ja TGF-β, HIF-1α, VEGF ja pERK1 /2 havaittiin käyttämällä Pearsonin Chi-Square test tai Fisherin testiä. Yksityiskohtaiset ominaisuudet on esitetty taulukossa 3 ja taulukossa 4. TGF-β yliekspressio oli yleisempää potilailla, joilla on vatsakalvon onteloon etäpesäkkeitä (50,8% vs. 36,4% niissä ilman vatsakalvon ontelon etäpesäke, P
= 0,005, χ ^{2 = 7,895). HIF-1α yliekspressio oli yleisempää potilailla, joilla on maksan metastaaseja (71,6% vs. 43,0% niissä ilman maksametastaaseja, P
= 0,000, χ 2 = 23,086) ja oli yleisempää potilailla, joilla on vatsakalvon onkalo etäpesäkkeiden (62,3% vs. 43,0% niissä ilman vatsakalvon ontelon etäpesäke, P
= 0,000, χ 2 = 13,691).}

univariate analyysi

käyttäminen Kaplan-Meier menetelmällä ja log-rank-testi, korrelaatioita kliinis tekijöiden ja hoitotuloksia arvioitiin. Niistä 446 potilasta, 295 (66,1%) kehittyi uusiutumisen ja /tai etäpesäkkeitä, ja 263 (59,0%) kuoli ennen seurannan päättymispäivän (01 elokuu 2011). Mediaani DFS oli 28,1 kuukautta ja mediaani oli 40,2 kuukautta. 3 vuoden ja 5 vuoden yleinen eloonjäämisluvut olivat 52% ja 39%, vastaavasti.

laajasti hyväksytty ennustavia tekijöitä borrmann tyyppi, kasvaimen koko, kasvainhistologiaa, lauren tyyppi, kasvain eriyttäminen, alus invaasio, hermoa invaasio, T luokka, N-luokan, TNM ja adjuvanttihoitoa liittyi DFS ja OS mahasyövän jälkeen gastrectomy. Maksan etäpesäkkeitä ja vatsakalvon ontelon etäpesäkkeitä liittyivät OS mahasyövän jälkeen gastrectomy. Potilaat, joilla on heikko TGF-β ilmentyminen oli pidempi DFS kuin näytetään yliekspressio TGF-β, jossa on P
arvo on lähes 0,05. Kuitenkaan mitään eroa OS havaittiin (DFS: 36.4 m VS. 26,1 m, P
= 0,053, χ ^{2 = 3,759, Tab 1, Fig. 2A, OS: 45,3 m VS. 36,6 m, P
= 0,139, χ 2 = 2,187, Tab 1, Fig. 3A). Potilaat, joilla on HIF-1α heikko ilmentyminen oli pidempi elinaika kuin ne, joilla HIF-1α over-ilmentyminen (DFS: NA VS. 16,8 m, P
= 0,000, χ 2 = 74,937, Tab 1, Fig. 2B, OS: NA VS. 25,5 m, P
= 0,000, χ 2 = 90,594, Tab 1, Fig. 3B). Potilaat, joilla Perk heikko ilmentyminen oli pidempi OS kuin potilailla, joilla on yli-ilmentyminen Perk (DFS: 37.7 m VS. 19,8 m, P
= 0,107, χ 2 = 2,595, Tab 1, kuva . 2D; OS: 49,1 m VS. 27,8 m, P
= 0,018, χ 2 = 5,594, Tab 1, Fig. 3d). Kuitenkin VEGF-ilmentyminen ei korreloi DFS ja OS ( P
> 0,1, Tab 1, Fig. 2C, kuvio. 3C).}

Monimuuttuja-analyysi

Parametrit jossa P
-arvot on ≤0.1 että yhden muuttujan analyysiin otettiin mukaan monimuuttuja-analyysissä käyttäen Coxin suhteellisen vaarat. Tulokset on koottu taulukkoon 5. Tulokset Coxin suhteellisten riskien mallia käyttäen taaksepäin vaiheittain menetelmää osoitti, että HIF-1α yliekspressio oli itsenäinen ennustetekijä ennustettaessa DFS ja käyttöjärjestelmä. Potilaat, joilla on HIF-1α yliekspressio oli lyhyempi selviytymisen ja suurempi riski toistumisen ja kuoleman kuin potilailla, joilla on HIF-1α heikko-lauseke (DFS: HR 2,766, 95% CI 2,136-2,583, P = 0,000; OS: HR 3,529, 95% CI 2,663-4,667, P = 0,000, taulukko 5).

keskustelu

etäpesäke edelleen merkittävä syy hoidon epäonnistumisen syöpäpotilaille, ja angiogeneesi on etäpesäke tapahtuu. 1970-luvulla, Folkman havaittu, että kasvaimen kasvu ja etäpesäkkeiden ovat riippuvaisia ​​angiogeneesistä, kun kasvaimen koko on suurempi kuin 2-3 mm [7]. Tekijöitä, jotka voidaan käyttää ennustamaan metastaattista potentiaalia syövän on etsitään aktiivisesti useita vuosikymmeniä. Merkittävin havainto nykyisestä tutkimus on, että TGF-β, HIF-1α, VEGF ja Perk, kaikki proangiogeeninen ja angiogeenisten tekijöiden tavataan kiinteä kasvain ja jopa säädellään maligniteetti, liittyvät huonon ennusteen kanssa taudin etenemiseen [11] - [ ,,,0],12], [4].

Hypoksia on yksi tärkeimmistä ympäristö- tekijöitä, jotka indusoivat syöpäsolujen leviämiseen [13] - [17]. Jokainen vaihe metastaattisen prosessin, alkuperäisestä epiteelin-mesenkymaalitransitioon (EMT) varsinaiselle organotropic kolonisaation, voidaan mahdollisesti säädellä hypoksia, mikä viittaa isäntä säädin rooli hypoksia ja HIFs in etäpesäkkeitä. Lisäksi modulaatio syövän kantasoluja itseuudistumisen by HIFs voi myös edistää hypoksian säädelty etäpesäke ohjelma [15]. HIF-1α säätelee sekä transkriptiotekijöitä ja kromatiinin määritteet aiheuttavan etäpesäke EMT-riippuvaisten tai-riippumatonta tavalla. Lisäksi eri tavoitteita säätelee HIF-1α, jotka välittävät muita biologisia vaikutuksia, kuten aineenvaihdunta voi edistää etäpesäkkeiden [16]. HIF-1α ilmentyminen korreloi huonon ennustetekijöiden ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia ja selviytymistä erilaisissa syövissä [18]. Vuonna analyysi haiman adenokarsinooma, Wei et al
havaittu, että hypoksia merkittävästi edistää solujen proliferaatio ja migraatio, jolloin etäpesäkkeitä sekä in vitro
ja in vivo
[17] . Wang et al
tutkinut mahdollisen tehtävän HIF-1α ja HIF-2α prosessissa invasiivisuus ja etäpesäkkeiden mahalaukun syövän aikana hypoksia, jossa on mukana myös JNK signaalireitin. Niiden tulokset osoittivat, että HIF-1α ja HIF-2α oli korkeammin ilmaistaan ​​metastaattinen mahasyövistä verrattuna ei-metastasoituneen karsinoomien [19], mikä osoittaa, että HIF-1α on todennäköisesti merkittävä tekijä hyökkäyksen ja etäpesäkkeiden useissa kasvaintyypeissä.

Itse asiassa suunnattu inhibitio HIF-1α on osoitettu estävän kasvua mahalaukun kasvaimet eläimillä [20], [21]. Lisäksi ennustetekijöiden rooli HIF-1α mahalaukun kasvain oli etsitty monissa tutkimuksissa. Kuitenkin vaikka tutkittu vuosia, ennustetekijöiden rooli hypoksian indusoitavissa 1 alfa (HIF-1α) mahalaukun syöpä on edelleen kiistanalainen. Meta-analyysi suoritetaan Zhang et al. [22], jotka koskivat 12 tutkimuksissa (1555 potilasta), raportoitiin, että HIF-1α ilmentyminen korreloi merkitsevästi huono eloonjäämisaste mahasyöpäpotilaista (HR = 1,34, 95% CI: 1,13-1,58; P
= 0,0009), mutta ei huono taudista vapaan eloonjäämisen mahasyöpäpotilaista (HR = 1,67, 95% CI: +0,99-+2,82; P
= 0,06). Tämä on myös piste, jossa uutuus nykyiseen käsikirjoituksen ilmenee. Niistä 12 tutkimuksessa, joka muodosti perustan edellä mainitun meta-analyysi, suurin otoskoko oli 216 [22]. Otoskoko tutkimuksessamme oli 446 potilasta. Siksi nykyinen tutkimus on suurin yksittäinen otoskoko jossa korrelaatio HIF-1α ja ennusteen mahasyövän arvioitiin. Meidän univariate analyysi paljasti, että potilaalla on HIF-1α yliekspressio oli sekä lyhyempi tautivapaan elinajan (DFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS) kuin potilailla, joilla on heikko-ilme. Tärkeää on, HIF-1α yliekspressio oli myös lupaava prognostinen merkkiaine huono eloonjäämisen monimuuttujatestauksen. Tämä on jyrkässä ristiriidassa tekemisestä edellä mainitun meta-analyysi [22], jossa se ei liittynyt DFS. Siksi meidän tutkimus osoittaa ensimmäistä kertaa, että HIF-1α yliekspressio korreloi paitsi OS, vaan myös DFS, mahalaukun syöpäpotilailla. Järkevällä ekstrapolointi tällainen havainto astuu yhtälö, kun uusi terapeuttisia kohdistaminen HIF-1α, arvioidaan.

Tässä tutkimuksessa, lisääntynyt yli-ilmentyminen HIF-1α havaittiin GC potilailla, joilla on vatsakalvon onteloon etäpesäkkeitä. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​aiempien perus- tutkimuksia. Käyttämällä in vivo
metastaattisen malleja, Miyake et al
tarjosi mahdollinen mekanismi, jossa vatsakalvon levittämistä mahalaukun syöpä kehittyy kautta verisuoniverkosto, jolloin HIF-1α aktivoi tuumoriangiogeneesissa [23]. Matsuo et al
osoitti, että HIF-1α-ilmentyminen merkitsevästi yhteydessä poikkeuksellisen korkea maksan etäpesäkkeiden haiman adenokarsinooma [24]. Shimomura et al
analysoitiin potilasta joille tehtiin parantava resektion ja totesi, että yli-ilmentyminen HIF-1α oli itsenäinen riskitekijä peräsuolen maksametastaasin [25]. Työssä esitetään tässä, lisääntynyt yli-ilmentyminen HIF-1α havaittiin GC potilailla, joiden maksan metastaaseja, tuloksena sopusoinnussa edellä tutkimukset osoittavat läheisen yhteyden HIF-1α ja maksan etäpesäke.

Useat tutkimukset osoittavat, että TGF -β signalointi voi toimia joko kasvain promoottori tai tuumorisuppressorina. Jotkut tutkijat ovat tutkineet rooli TGF-β1 keuhkosyövän, löytää potilailla että TGF-β ennustettu huono kaukainen etäpesäke-elinaika (DMFS) ja huono aivometastaasi oikaistu muut tekijät. He totesivat myös kulttuurin että transfektio TGF-β stimuloi muuttoliike ja invaasion keuhkosyövän soluja, mikä viittaa siihen, että TGF-β voidaan lisäämisessä metastaattista potentiaalia [26], [27], [14]. Lisäksi syöpäsoluja yli-ilmentävät aktiivisen TGF-β lisääntynyt metastaattinen kyky, ja kohdentamiseen TGF-signaloinnin estää etäpesäkkeiden useita syöpien, kuten rinta- ja eturauhassyövän [28] - [30]. Toiset ovat ehdottaneet, että TGF-β-proteiinin tasot voivat itsenäisesti ennustaa selviytymisen potilailla, joilla on keuhkojen adenokarsinooma [27], [31]. Näissä tutkimuksissa, TGF-β ilmentyminen ensisijainen keuhkosyöpä kudoksia oli suurempi potilailla, joilla keuhkometastaasien kuin potilailla, joilla ei tällaista etäpesäkkeitä. Lisätyötä on tutkinut eroja TGF-β-tasoista ja niiden yhdessä peräsuolen syöpä (CRC) eteneminen, todetaan, että TGF-β tasot ovat tässä yhteydessä vankkaa ennustaja taudin uusiutumisen [32], [33]. Mahasyövän, Comerci et ai
havaittu, että eritetyn TGF-β1 voivat epäsuorasti edistää kasvaimen etenemistä [34]. Ottaviano et al
osoitti, että TGF-β1 välittämä ylikuulumisen välillä mahasyövässä solujen ja peruskudoselementeistä vaikuttivat solujen pinta- ja perisellulaarinen matriisi hajottavaa potentiaalia in vitro
[35]. Fu et al
raportoitu, että TGF- merkittävästi edistänyt invaasion ja etäpesäkkeen mahasyövän solulinjoissa SGC7901 ja BGC823 lisäämällä fascin1 ilmaisun kautta ERK ja JNK signalointireitteihin [36]. Lisäksi Ma et al
päätteli, että eritystä TGF-β sekä kasvaimen ja stroomasolujen ehkä tärkeitä rooleja kehittämiseen ja ylläpitoon kasvaimen microenvironment [37]. Tutkijat ovat myös tutkittu ihmisen kudoksista varhaisvaiheen mahasyöpä (EGC) ja edennyt mahasyöpä (AGC). Positiivinen värjäys solunsisäisen muodon TGF-β todettiin 59,1% ja EGC, ja 66,7% AGC näytteistä. Sitä vastoin ei ollut eroa TGF-β suhteessa Helicobacter pylori ( Hp
) infektio, Lauren luokittelu tai imusolmuke osallistumista. Lisäksi kliiniset tutkimukset osoittivat positiivista korrelaatiota TGF-β ilmaisutapoja imusolmuke etäpesäke ja huonon ennusteen mahakarsinoo- [38], [39]. Samanlaisia ​​näiden tulosten olemme löytäneet nykyisessä tutkimuksessa että TGF-β yliekspressio oli yleisempää potilailla, joilla on vatsakalvon onteloon etäpesäkkeitä kuin potilailla, joilla ei tällaista etäpesäke. Potilaat, joilla TGF-β yliekspressio oli lyhyempi tautivapaan elinajan ajan kuin TGF-β heikko-ilmentymisen yhden muuttujan analyysiin, kun se oli jätetty monimuuttujamenetelmin. Siksi meidän havainnot osoittavat, että TGF-β saattaisi helpottaa syövän etäpesäkkeiden mutta ei ole itsenäistä vaikutusta.

On huomattava, että yksi rajoitus tässä tutkimuksessa on, että käytetyt tiedot olivat rajalliset ja retrospektiivinen. Lisätutkimuksia on tärkeää ymmärtää paremmin suhdetta yllä markkereita ja selviytymistä.

Johtopäätökset

Työmme täällä osoittaa, että yli-ilmentyminen HIF-1α voisi olla tärkeä indikaattori huonon ennusteen maha- syöpä jälkeen gastrectomy. Vaikka lisätyötä tarvitaan vahvistamaan nämä päätelmät hoitopaikassa, HIF-1α yliekspressio korreloivat hyvin maksametastaaseja ja vatsakalvon ontelon etäpesäkkeitä potilailla GC. Lisäksi lisätutkimuksia suhdetta angiogeneesin vastainen terapia ja etäpesäke mahasyövän voivat tarjota lisää potentiaalisia lääkekohteita, jolloin hoitoja, jotka voivat parantaa kliinistä hyötyä antiangiogeenisesti hoitoa.

• PLoS ONE: kliinis merkitys MicroRNA-214 mahasyövän ja sen vaikutus solujen biologista Behaviour
• PLoS ONE: Nanostring-Based monigeenisiin määritys ennustaa uusiutuminen mahasyövän jälkeen potilailla Surgery