PLoS ONE: HIF-1 Alpha overexpressie correleert met Poor overall overleving en ziektevrije overleving bij maagkankerpatiënten Post-Gastrectomy

De abstracte

Achtergrond

Kortom, maagkanker de prognose blijft slecht. Gedetailleerde karakterisering van moleculaire merkers die maagkanker pathogenese regeren gerechtvaardigd is om innovatieve therapeutische opties vast te stellen. HIF-1α overexpressie is gekoppeld aan een slechte prognose maagkanker. Echter, hoewel onderzoek jarenlang de prognostische rol van HIF-1α bij maagkanker blijft controversieel. Derhalve is het doel van deze studie was om de prognostische waarde van HIF-1α, TGF-β, VEGF en ERK1 /2 in maagkankerpatienten analyseren na gastrectomie.

Methods

Deze studie inbegrepen 446 patiënten met bevestigde maagkanker die gastrectomie in één Chinese Cancer Center tussen 2005 en 2006. Clinicopathologische functies onderging, en immunohistochemische analyse van TGF-β, HIF-1α, VEGF en ERK1 /2 bepaald. Lange-termijn overleving van deze patiënten werd geanalyseerd met behulp van univariate en multivariate analyses.

Resultaten

HIF-1α overexpressie was vaker voor bij patiënten met lever- metastasen (71,6% versus 43,0% bij patiënten die zonder lever metastasen, P
= 0.000, χ ^{2 = 23,086) en vaker bij patiënten met buikvlies holte metastase (62,3% versus 43,0% bij patiënten die zonder deze metastase, P
= 0.000 , χ 2 = 13,691). In univariate analyse, patiënten met HIF-1α overexpressie had een kortere ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) dan patiënten met een zwak-expressie (DFS: NA VS. 16,8 m, P
= 0.000 , χ 2 = 74,937; OS: NA VS. 25,5 m, P
= 0.000, χ 2 = 90,594). Belangrijk is dat HIF-1α overexpressie was een veelbelovende prognostische marker voor slechte overlevingskansen door multivariate analyse (DFS: HR 2,766, 95% CI 2,136-2,583, P
= 0.000; OS: HR 3,529, 95% CI 2.663- 4.667, P
= 0.000).}

Conclusies

HIF-1α overexpressie kan worden beschouwd als een nuttig onafhankelijke prognostische biomarker bij maagkanker na gastrectomie en hangt samen met zowel een slechte algemene overleving en ziektevrije overleving bij deze patiënten. HIF-1α expressie kan worden gebruikt om stratify patiënten met een hoger risico op slechte prognose, en is in potentie een belangrijk therapeutisch doel bij maagkanker patiënten

Visum:. Chen L, Shi Y, Yuan J, Han Y, Qin R, Q Wu, et al. (2014) HIF-1 Alpha overexpressie correleert met Poor overall overleving en ziektevrije overleving bij maagkankerpatiënten Post-Gastrectomie. PLoS ONE 9 (3): e90678. doi: 10.1371 /journal.pone.0090678

Editor: Ju-Seog Lee, Universiteit van Texas MD Anderson Cancer Center, de Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 15 augustus 2013; Aanvaard: 3 februari 2014; Gepubliceerd: 10 maart 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Wij zijn dankbaar voor alle proefpersonen die deelnamen aan deze studie. Deze studie werd ondersteund door de dokter Fonds van de People's Liberation Army General Hospital (10BCZ04). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker (GC) is een van de meest voorkomende kwaadaardige ziekten in de wereld. Wegens gebrek aan specifieke vroege symptomen of effectief tumor biomarkers, zijn de meeste patiënten met GC niet gediagnosticeerd tot gevorderde stadia. Hoewel er grote verbetering is in traditionele behandelingen, de prognose blijft slecht, en 30% tot 50% van de patiënten vertonen terugval binnen 5 jaar na chirurgie en adjuvante chemotherapie [1], [2]. Aldus is het essentieel om specifieke merkers identificeren en ontwikkelen van nieuwe therapeutische strategieën voor geavanceerde en recidiverende maagkanker.

Angiogenese is een belangrijke determinant van tumorprogressie. Lokale tumor herhaling en distale metastase zijn beide afhankelijk van neovascularisatie, die wordt geregeld door middel van angiogenese factoren. Verschillende van deze factoren is gebleken dat een belangrijke rol in de regulering tumor angiogenese, en worden gelijktijdig omhoog gereguleerd met snelle groei en vroege metastase [3]. Misschien is de best gekarakteriseerde markers vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), hypoxia induceerbare factor-1 alfa (HIF-1α), extracellulair signaal gereguleerde kinasen (ERK) en transformerende groeifactor beta (TGF-β) [4].

Hypoxie en zuurstofradicalen coöperatief promoten tumorangiogenese [5], waardoor de activatie van HIF-1α, dat op zijn beurt stimuleert VEGF-expressie [6], [7]. TGF-β is ook een belangrijke factor is voor verhoogde VEGF secretie. ERK is een stroomafwaartse effector van de VEGF signaleringsroute, die wordt geregeld via angiogenese. Het is duidelijk dat deze markers verweven als moleculaire componenten van angiogenese. Onze hypothese was dat deze wegen verantwoordelijk zijn voor tumorprogressie en metastase in gevorderde maagkanker kan zijn.

In deze studie, de correlaties van TGF-β, HIF-1α, VEGF en ERK1 /2 uitdrukkingen clinicopathologic parameters en prognose geëvalueerd bij patiënten met maagkanker. Bovendien is de invloed van deze markers op de recurrentie en metastasen werden beoordeeld. De bevindingen uit de huidige studie zal bijdragen aan het voorspellen van het risico van herhaling en metastase van maagkanker na gastrectomie en helpen begeleiden geïndividualiseerde behandeling en de ontwikkeling van nieuwe therapeutische doelwitten.

Materialen en methoden

Ethics statement

Ondertekende geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemers aan de studie en alle klinische onderzoeken werden uitgevoerd volgens de in de verklaring van Helsinki principes. Studie protocollen werden goedgekeurd door de Institutional Review Board van de Chinese People's Liberation Army (PLA) General Hospital. Alle monsters werden verkregen van de weefselbank van de afdeling Pathologie van PLA General Hospital.

selectie van patiënten en studie design

Een totaal van 446 patiënten met maagkanker die gastrectomie ondergingen werden geïncludeerd in deze studie tussen januari 2005 en december 2006 op de Chinese PLA General Hospital (China, Beijing). Alle patiënten hadden aanvankelijk curatief gastrectomy ondergaan. Geen van de patiënten chemotherapie of radiotherapie voor de operatie. Alleen patiënten die adequate paraffine ingebedde tumormonsters bevatten, en patiënten met adenosquamous carcinoom of neuroendocriene carcinoom werden uitgesloten. Patiënten verloren tijdens de follow-up, of die binnen een jaar na de operatie werden uit de analyse uitgesloten overleden. Tumor enscenering werd gedaan op basis van de zevende editie van het Gemengd Comité van American on Cancer /Union International Control Center TNM enscenering handleiding. Letsels opgevoerd als I tot III met geen bewijs van metastatische ziekte werden opgenomen.

Van de patiënten die deelnamen aan deze studie, 348 (78,0%) waren mannen en 98 (22,0%) waren vrouwen, met een mediane leeftijd van 59,9 jaar (range 22,9-82,4 jaar). De mediane follow-up tijd was 63,9 maanden (range 55,0-78,8 maanden) tot het einde van de follow-up periode (1 augustus 2011). De klinische en pathologische kenmerken van de patiënten die werden onderzocht met inbegrip van geslacht, leeftijd, Borrmann type, de grootte van de tumor, tumor histologische morfologie, Lauren indeling, tumor differentiatie (volgens de WHO-classificatie van maagkanker in 2000), T categorie, N categorie, TNM stadium (TNM 7e editie van de Amerikaanse Joint Committee on Cancer), vasculaire invasie, perineurale invasie, de exploitatie, en adjuvante chemotherapie. Met ingang van de follow-up einddatum, 19,7% van de patiënten (88/446) had levermetastasen en 29,1% (130/446) had buikvlies holte metastase. Tot de klinische kenmerken van de patiënten worden samengevat in tabel 1.

Bij afwezigheid van symptomen, lichamelijk onderzoek werd uitgevoerd om de 3-6 maanden gedurende 5 opeenvolgende jaren. Follow-up evaluaties bestond uit lichamelijk onderzoek, een volledig bloedonderzoek, leverfunctie test, longen, buik en bekken CT-scan. De datum van de eerste terugval en de datum van overlijden werden geregistreerd, en overleving werd berekend vanaf het moment van de operatie tot de laatste follow-up of overlijden door welke oorzaak. Ziektevrije overleving (DFS) werd bepaald als de periode tussen de datum van de operatie en de terugval diagnose verkregen door middel van proeven. Overall survival (OS) werd gedefinieerd als het interval in maanden gemeten tussen de datum van de resectie en de dood voor eventuele oorzaak.

Tissue Microarray (TMA) Construction

Voor TMA bouw, formaline gefixeerde, monsters in paraffine ingebedde die primaire tumoren en gepaarde normale slijmvlies werden opgehaald uit het archief van de afdeling Pathologie van ons ziekenhuis. Representatieve weefselgebieden zijn vastgesteld bij microscopisch onderzoek van H &E gekleurde coupes en 1,0 mm diameter kernen werden geponst uit de paraffineblokken. Drie kernen van primaire kanker en één ader van normale weefsels (minimaal 2 cm distaal van de tumor) zijn gerangschikt. TMA's zijn gemaakt met een Tissue microarrayprinter (ALPHELYS, Minicore Tissue Arrayer centrale eenheid, Frankrijk). Alle monsters werden ten minste twee pathologen onderzocht vertekening te voorkomen. Tumor en normale mucosa morfologie op de arrays werden gevalideerd met een hoge overeenkomstig die van de hele gearchiveerde sectie.

Immunohistochemische kleuring

TGF-β, HIF-1α, VEGF en ERK1 /2 expressie gesignaleerd op de TMA volgende citraatbuffer (pH 6,0) antigeenterugtrekking gebruikmaking van standaard methodologie. De monsters werden geïncubeerd met primair antilichaam tegen TGF-β (konijn polyklonaal antilichaam, 1:150, Abcam), HIF-1α (Rabbit monoklonaal antilichaam 1:600, Epitomics), VEGF (Konijn polyklonaal, 1:150, Abcam) of ERK1 /2 (Rabbit monoklonaal antilichaam 1:200, Cell Signaling), en vervolgens geïncubeerd met het tweede antilichaam (Dako REALTM EnVison TM Detection Syetem, Denemarken). Weefsel secties werden tegengekleurd met Mayer's hematoxyline. De positieve controles waren monsters van onze pathologie specimen bank, terwijl negatieve controles werden proefmonsters geïncubeerd met fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS) in plaats van primair antilichaam.

Immunohistochemische evaluatie

Immunohistochemische kleuring werd onafhankelijk geëvalueerd door twee pathologen zonder medeweten van patiëntuitkomsten (dubbelblind) volgens de kleuring stippellijn intensiteit [8] - [10]; de interobserver overeenstemming was > 90%. Met het oog op een nauwkeurige standpunten van de tumoren te verkrijgen, werden drie kernen van de vertegenwoordiger van de regio's verzameld van primaire kanker voor tissue microarray. Pathologen uitvoerig geëvalueerd immunohistochemische kleuring van de drie kernen, dan voorzien van een eindscore weerspiegelt zowel het percentage positieve cellen en de intensiteit van het signaal in positieve cellen (H-score range 0-12). Immunohistochemische score werd toegepast zoals weergegeven in Tabel 2, de mediane H-score als de afsnijfrequentie. Volgens de H-scores van TGF-β, HIF-1α, VEGF en ERK1 /2, werd elke patiënt toegewezen aan de overexpressie groep of de zwakke expressie groep.

Statistische analyse

voor statistische analyse, statistisch pakket voor Sociale Wetenschappen (SPSS), versie 19.0 gebruikt. Correlaties tussen de uitingen van TGF-β, HIF-1α, VEGF en ERK1 /2 werden onderzocht met behulp van Spearman rank test, correlaties tussen klinisch-pathologische factoren en expressie van TGF-β, HIF-1α, VEGF en ERK1 /2 werden onderzocht met behulp van Pearson's Chi -Square-test of Fisher's Exact test. De overleving werd berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode, en univariate survival analyse werd uitgevoerd met behulp van log-rank test. Multivariate analyse van prognostische factoren werd uitgevoerd door Cox proportionele risico model; P Restaurant < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant

Resultaten

TGF-β, HIF-1α, VEGF en pERK 1/2 uitdrukkingen bij maagkanker patiënten
.

TGF-β (Fig. 1A en 1B) en VEGF (figuur 1E. en 1F) werd verfijndere gedispergeerd in het cytoplasma van de tumorcellen, tot expressie gebracht op verschillende niveaus (aangegeven niveau kleurintensiteit ontwikkeling). HIF-1α expressie werd gebracht in tumor celkernen (Fig. 1C en 1D). ERK1 /2 werd zowel waargenomen bij tumorcel cytoplasma en kernen (fig. 1G en 1H). In totaal zijn 446 maagkanker monsters werd TGF-β overexpressie gedetecteerd in 181 (40,6%), HIF-1α overexpressie in 217 (48,7%), VEGF overexpressie in 194 (43,5%) en pERK overexpressie van 149 (34,3% ).

Met behulp van Spearman's rank test, correlaties tussen de uitingen van TGF-β, HIF-1α, VEGF en ERK1 /2 werden onderzocht. Er is significante correlatie tussen overexpressie van twee van deze vier eiwitten ( P
< 0,05).

Correlaties tussen TGF-β, HIF-1α, VEGF en ERK1 /2 en uitdrukkingen klinisch-pathologische factoren

de correlaties tussen klinisch-pathologische factoren en expressie van TGF-β, HIF-1α, VEGF en ERK1 /2 werden waargenomen met behulp van Pearson's Chi-kwadraat test of Fisher's Exact test. De gedetailleerde eigenschappen worden getoond in Tabel 3 en Tabel 4. TGF-β overexpressie werd vaker bij patiënten met buikvlies holte metastase (50,8% versus 36,4% bij proefpersonen zonder peritoneum holte metastase, P
= 0,005, χ ^{2 = 7,895). HIF-1α overexpressie was vaker voor bij patiënten met lever- metastasen (71,6% versus 43,0% bij patiënten die zonder levermetastasen, P
= 0.000, χ 2 = 23,086) en was vaker voor bij patiënten met buikvlies holte metastase (62,3% versus 43,0% bij patiënten die zonder buikvlies holte metastase, P
= 0.000, χ 2 = 13,691).}

Univariate analyse

Met behulp van de Kaplan-Meier-methode en de log-rank test, correlaties tussen klinisch-pathologische factoren en patient outcomes werden geëvalueerd. Van de 446 patiënten, 295 (66,1%) ontwikkeld herhaling en /of metastase, en 263 (59,0%) stierven vóór de follow-up einddatum (1 augustus 2011). De mediane DFS was 28,1 maanden en de mediane OS was 40,2 maanden. De 3-jaars en 5-jaars totale overleving tarieven waren 52% en 39%, respectievelijk.

De algemeen geaccepteerde prognostische factoren van het type Borrmann, tumorgrootte, tumor histologie, Lauren type tumor differentiatie, vat invasie, perineurale invasie, T categorie, N categorie, TNM podium en adjuvante chemotherapie werden geassocieerd met DFS en OS bij maagkanker na gastrectomie. Levermetastasen en het buikvlies holte metastase werden geassocieerd met OS bij maagkanker na gastrectomie. Patiënten tonen van zwakke TGF-β expressie hadden een langere DFS dan het weergeven van overexpressie van TGF-β, met een P
waarde in de buurt van 0,05. Echter, geen verschil in OS werd waargenomen (DFS: 36.4 m VS. 26,1 m, P
= 0,053, χ ^{2 = 3,759, Tab 1, figuur 2A; OS:. 45.3 m 36.6 VS. m, P
= 0,139, χ 2 = 2.187, Tab 1, afb. 3A). Patiënten met HIF-1α zwakke expressie hadden een langere overlevingsduur dan die met HIF-1α overexpressie (DFS: NA VS. 16,8 m, P
= 0.000, χ 2 = 74,937, Tab . 1, Fig 2B; OS: NA VS. 25,5 m, P
= 0.000, χ 2 = 90,594, Tab 1, figuur 3B).. Patiënten met pERK zwakke uitdrukking hadden een langere OS dan patiënten met overexpressie van pERK (DFS: 37.7 m VS. 19,8 m, P
= 0,107, χ 2 = 2,595, Tab 1, Fig . 2D; OS: 49,1 m VS. 27,8 m, P
= 0,018, χ 2 = 5,594, Tab 1, figuur 3D).. Echter, werd VEGF-expressie niet gecorreleerd met DFS en OS ( P Restaurant >.. 0.1, Tab 1, figuur 2C, Fig 3C).}

Multivariate analyse

Parameters met P
-waarden van ≤0.1 in de univariate analyse werden opgenomen in de multivariate analyse met behulp van Cox proportionele risico. De resultaten worden samengevat in Tabel 5. De resultaten van het Cox proportional hazards model met de achterwaartse stapsgewijze methode aangegeven dat HIF-1α overexpressie een onafhankelijke prognostische factor voor het voorspellen DFS en OS. Patiënten met HIF-1α overexpressie had een kortere overleving en een hoger risico van herhaling en overlijden dan patiënten met HIF-1α zwak-expressie (DFS: HR 2,766, 95% CI 2,136-2,583, P = 0,000; OS: HR 3,529, 95% CI 2,663-4,667, P = 0,000, Tabel 5).

Discussie

metastase blijft een belangrijke oorzaak van falen van de behandeling van patiënten met kanker, angiogenese en voor metastase optreedt. In 1970, Folkman gevonden dat tumorgroei en metastase afhankelijk zijn van angiogenese wanneer de tumor groter is dan 2-3 mm [7]. Factoren die kunnen worden gebruikt om het metastatisch potentieel van kanker voorspellen zijn actief gezocht tientallen jaren. De belangrijkste conclusie van deze studie is dat TGF-β, HIF-1α, VEGF en pERK, alle pro-angiogene en angiogene factoren binnen vaste tumoren en opgereguleerd in maligniteit, gekoppeld aan een slechte prognose met ziekteprogressie [11] - [ ,,,0],. 12], [4]

Hypoxie is een van de belangrijkste ecologische factoren die metastase [13] induceren - [17]. Elke stap van de metastasering, van de eerste epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) naar de uiteindelijke organotropic kolonisatie, kunnen eventueel worden gereguleerd door hypoxie suggereert een hoofdregelaar rol van hypoxie en HIFs in metastase. Bovendien modulatie van kanker stamcellen zelfvernieuwing door HIFs kan ook bijdragen aan de hypoxie-gereguleerde metastase [15]. HIF-1α regelt zowel transcriptiefactoren en chromatine modifiers om metastase te induceren in een EMT-afhankelijke of-onafhankelijke wijze. Daarnaast zijn verschillende targets gereguleerd door HIF-1α die andere biologische effecten zoals metabolisme kan ook bijdragen tot metastase [16] mediëren. HIF-1α expressie is gecorreleerd met slechte prognose clinicopathologic kenmerken en bestaan ​​in verschillende kankers [18]. In een analyse van de pancreas adenocarcinoom, Wei et al, vond dat hypoxie aanzienlijk bevordert proliferatie en migratie van cellen, wat resulteert in metastase beide In vitro Kopen en In vivo
[17] . Wang et al
onderzochten de mogelijke rol van HIF-1α en HIF-2α in het proces van invasiviteit en metastase van maagkanker tijdens hypoxie, met medewerking van de JNK signaalroute. De resultaten toonden aan dat HIF-1α en HIF-2α hoger werden uitgedrukt in uitgezaaide maagkanker opzichte van niet-metastatische carcinomen [19], wat aangeeft dat HIF-1α waarschijnlijk een belangrijke determinant van invasie en metastase in verschillende tumortypen.

in feite heeft de gerichte remming van HIF-1α aangetoond dat het de groei van maag tumoren bij dieren [20], [21] remmen. Bovendien had prognostische rol van HIF-1α in maagtumor doorzocht in vele studies. Echter, hoewel onderzoek jarenlang de prognostische rol van hypoxie-induceerbare factor 1 alfa (HIF-1α) bij maagkanker blijft controversieel. In een meta-analyse door Zhang et al. [22], waarbij 12 studies (1555 patiënten), werd gemeld dat HIF-1α expressie was significant gecorreleerd met een slechte algehele overleving van maagkanker patiënten (HR = 1,34, 95% CI: 1,13-1,58; P
= 0,0009), maar niet met een slechte ziektevrije overleving van maagkanker patiënten (HR = 1,67, 95% CI: 0,99-2,82; P
= 0,06). Dit is het punt waarop de nieuwheid van onze huidige manuscript blijkt. Van de 12 studies die de basis van de genoemde meta-analyse vormden, de grootste monstergrootte was 216 [22]. De steekproefgrootte in onze studie was 446 patiënten. Daarom is de huidige studie is de grootste steekproefomvang waarin correlatie van HIF-1α en prognose van maagkanker geëvalueerd. Onze univariate analyse bleek dat patiënten met HIF-1α overexpressie zowel een kortere ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) dan patiënten met zwakke expressie. Belangrijk is dat HIF-1α overexpressie was ook een veelbelovende prognostische marker voor slechte overlevingskansen door multivariate. Dit staat in schril contrast met de sluiting van de meta-analyse [22], waar het niet was gerelateerd aan DFS. Vandaar onze studie toont voor de eerste keer dat HIF-1α overexpressie gecorreleerd niet alleen OS, maar ook DFS, bij maagkankerpatiënten. Door energiebesparing extrapolatie wordt deze vaststelling in de vergelijking komen wanneer nieuwe therapieën gericht HIF-1α, worden geëvalueerd.

In deze studie verhoogde overexpressie van HIF-1α werd waargenomen bij patiënten met GC buikvlies holte metastase. Deze resultaten zijn in overeenstemming met eerdere studies basisonderzoek. Met In vivo
metastatische modellen, Miyake et al
ontvangen een mogelijk mechanisme waarin peritoneale verspreiding van maagkanker ontwikkelt via een vasculair netwerk, waarbij HIF-1α activeert tumorangiogenese [23]. Matsuo et al
toonde aan dat HIF-1α expressie was significant geassocieerd met de hoge incidentie van lever- metastasen in de alvleesklier ductaal adenocarcinoom [24]. Shimomura e.a.
analyseerde patiënten die curatieve resectie ondergaan en vonden dat overexpressie van HIF-1α een onafhankelijke risicofactor voor colorectale levermetastasen [25]. In het werk hier wordt gepresenteerd, verhoogde overexpressie van HIF-1α werd waargenomen in GC patiënten met levermetastasen, een resultaat in overeenstemming is met de hierboven beschreven studies tonen een nauwe band tussen HIF-1α en de lever metastase.

Veel studies tonen aan dat TGF -β signalering kan fungeren als of tumor promotor of een tumor suppressor. Sommige onderzoekers hebben de rol van TGF-β1 longkanker onderzocht, vinden bij patiënten die TGF-β voorspelde poor metastasen-vrije overleving (DMFS) en slechte hersenmetastasen na correctie voor andere factoren. Zij ook in cultuur transfectie met TGF-β gestimuleerde migratie en invasie van longkanker cellen, wat suggereert dat TGF-β wellicht bij verhoogd metastatisch vermogen [26], [27], [14]. Bovendien kankercellen overexpressie actieve TGF-β verhoogd metastatisch vermogen en targeting van TGF-signalering voorkomen metastase in verschillende kankers zoals borst- en prostaatkanker [28] - [30]. Anderen hebben gesuggereerd dat TGF-β eiwitniveaus onafhankelijk overleving zouden voorspellen patiënten met longadenocarcinoom [27], [31]. In deze studies, TGF-β-expressie in primaire longkanker weefsel was hoger bij patiënten met pulmonale metastasen dan bij patiënten zonder deze metastasen. Meerwerken onderzocht verschillen in TGF-β niveaus en hun associatie met colorectale kanker (CRC) progressie, vinden dat TGF-β niveaus in dit verband zijn een robuuste voorspeller van terugval van ziekte [32], [33]. In maagkanker, Comerci et al, vond dat uitgescheiden TGF-β1 indirect kunnen bevorderen progressie van de tumor [34]. Ottaviano et al
toonde aan dat TGF-β1-gemedieerde overspraak tussen maagkanker cellen en stromale elementen beïnvloed cel oppervlakte- en pericellulaire matrix-afbrekende potentiële in vitro
[35]. Fu et al
gemeld dat TGF de invasie en metastase van maagkanker cellijnen SGC7901 en BGC823 aanzienlijk bevorderd door verhoging fascin1 expressie via de ERK en JNK signaalwegen [36]. Bovendien, Ma et al
geconcludeerd dat de secretie van TGF-β door zowel tumorcellen en stromale cellen een belangrijke rol zouden kunnen spelen bij de ontwikkeling en het onderhoud van de tumor micro [37]. Onderzoekers hebben ook onderzocht menselijke weefsels met beginnende maagkanker (EGC) en gevorderde maagkanker (AGC). Positieve kleuring voor intracellulaire vorm van TGF-β werd in 59,1% van EGC en 66,7% van AGC monsters. In tegenstelling, was er geen verschil in de expressie van TGF-β in verband met Helicobacter pylori ( Hp
) infectie, Lauren's indeling of lymfeklieren. Bovendien klinische studies toonden de positieve correlatie van TGF-β expressie met lymfeknoop metastase en slechte prognose bij maagcarcinoom [38], [39]. Soortgelijke deze resultaten hebben we in het huidige onderzoek dat TGF-β overexpressie werd vaker bij patiënten met buikvlies holte metastase dan bij patiënten zonder deze metastasen. Patiënten met TGF-β overexpressie had een kortere ziektevrije overleving dan die met TGF-β zwakke expressie in de univariate analyse, terwijl de multivariate analyse uitgesloten. Daarom onze bevindingen blijkt dat TGF-β uitzaaiing kan vergemakkelijken, maar geen zelfstandige zake.

Er zij op gewezen dat een beperking van dit onderzoek is dat de gebruikte gegevens was beperkt en achteraf. Verder onderzoek zal belangrijk zijn om beter inzicht in de relatie tussen de bovengenoemde markers en overleving.

Conclusies

Ons werk hier suggereert dat overexpressie van HIF-1α een belangrijke indicator voor een slechte prognose in de maag zou kunnen zijn kanker na gastrectomie. Hoewel verdere werkzaamheden nodig zullen zijn om deze conclusies in een klinische setting te valideren, HIF-1α overexpressie correleerde goed met levermetastasen en het buikvlies holte uitzaaiingen bij patiënten met GC. Daarnaast kan verder onderzoek naar de relatie tussen antiangiogene therapie en metastase van maagkanker bijkomende potentiële targets verschaffen, wat resulteert in therapieën die de klinische voordelen van anti-angiogene behandeling kan verbeteren.

• PLoS ONE: clinicopathologische Belang van MicroRNA-214 bij maagkanker en het effect daarvan op celbiologische Gedrag
• PLoS ONE: NanoString-Based Multigene Assay om herhaling voor patiënten met maagkanker voorspellen na Surgery