PLoS ONE: HIF-1 alfa Padidėjusi koreliuoja su Poor bendras išgyvenamumas ir ligos reiškinių išgyventas skrandžio vėžiu sergantiems pacientams Post-pašalintas skrandis

Anotacija

Fonas

Apskritai, skrandžio vėžio prognozė išlieka prasta. Detali apibūdinimas molekulinių žymenų, kurie reglamentuoja skrandžio vėžio patogenezės yra pateisinama nustatyti naujoviškus gydymo galimybes. HIF-1α raiška buvo susiję su prasta skrandžio vėžio prognozei. Tačiau, nors tyrinėjo metų, prognostinę vaidmuo HIF-1α skrandžio vėžio vis dar prieštaringai. Taigi, šio tyrimo tikslas buvo išanalizuoti prognozinius vertybes HIF-1α, TGF-beta, VEGF ir pERK1 /2 skrandžio vėžiu sergantiems pacientams po pašalintas skrandis.

Metodai

Šis tyrimas įtraukti 446 pacientai, sergantys patvirtino skrandžio vėžio, kuris buvo atliktas pašalintas skrandis vienoje Kinijos Cancer Center tarp 2005 ir 2006 Clinicopathologic funkcijų, taip pat imunohistocheminio analizės TGF-beta, HIF-1α, VEGF ir pERK1 /2 buvo nustatyta. Ilgalaikis šių ligonių gyvenimo trukmė buvo analizuojami naudojant vienmatės ir daugiamatis analizes.

Rezultatai

HIF-1α raiška buvo dažnesnis pacientams, sergantiems kepenų metastazių (71,6%, palyginti su 43,0% asmenų, nesergančių kepenų metastazių P
= 0,000, χ ^{2 = 23,086) ir dažniau pacientams, sergantiems pilvaplėvės ertmės metastazių (62,3%, palyginti su 43,0% iš tų, be tokio metastazių P
= 0,000 , χ 2 = 13,691). Be požymį analizės, pacientai, sergantys HIF-1α raiškos turėjo trumpesnį išgyvenimo be ligos (DFS) ir bendrojo išgyvenamumo (OS), nei pacientams, sergantiems silpna išraiška (DFS: N. vs 16,8 m, P
= 0,000 , χ 2 = 74,937; Operacinė sistema: NP VS 25,5 m, P
= 0,000, χ 2 = 90,594). Svarbu tai, HIF-1α raiška buvo perspektyvi prognostinė žymeklis prastos išgyvenamumą Dispersinės analizės (DFS: HR 2,766, 95% PI 2,136-2,583 P
= 0,000; Operacinė sistema: HR 3,529, 95% PI 2.663- 4.667 p
= 0,000).}

Išvados

HIF-1α raiška galėtų būti laikomas naudinga nepriklausoma prognostinė biologinis skrandžio vėžio po pašalintas skrandis ir koreliuoja su tiek prastas bendras išgyvenamumas ir išgyvenimo be ligos šiems pacientams. HIF-1α išraiška gali būti naudojamas stratifikacijos pacientus, kuriems yra didesnė rizika prastos prognozės, ir yra potencialiai svarbus terapinis taikinys skrandžio vėžiu sergantiems pacientams

nurodomoji dalis:. Chen L Shi Y juanis J Han Y Čin R, Wu Q, ir kt. (2014) HIF-1 alfa Padidėjusi koreliuoja su Poor bendras išgyvenamumas ir ligos reiškinių išgyventas skrandžio vėžiu sergantiems pacientams Post-pašalintas skrandis. PLoS ONE 9 (3): e90678. Doi: 10,1371 /journal.pone.0090678

redaktorius: "Ju-Seog Lee Teksaso universiteto MD Anderson Cancer Center Jungtinės Amerikos Valstijos

Įstojo: rugpjūčio 15, 2013; Priėmė: Vasario 3, 2014 m Paskelbta: Kovo 10, 2014

Visos teisės saugomos: © 2014 Chen et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Mes esame dėkinga visiems subjektams, kurie dalyvavo šiame tyrime. Šis tyrimas parėmė Doctor fondo Liaudies išlaisvinimo armija General Hospital (10BCZ04). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys (GC) yra vienas iš labiausiai paplitusių piktybinių navikų pasaulyje. Dėl konkrečių pradžioje simptomų ar veiksmingas vėžinių biologinių žymenų stokos dauguma pacientų su GC nėra diagnozuota iki stadijose. Nors buvo didelis pagerėjimas tradicinių gydymo, prognozės vis dar prasta, ir nuo 30% iki 50% pacientų rodo atkryčio per 5 metus Chirurgijos ir palaikomąja chemoterapija [1], [2]. Taigi, labai svarbu identifikuoti specifinius žymenis ir plėtoti naujus terapinius strategijas pažangios ir nuolatiniam skrandžio vėžio.

Angiogenezė yra svarbus veiksnys, lemiantis naviko progresavimo. Vietos auglio augimą ir distalinio metastazių yra tiek priklauso nuo neovaskuliarizacijos, kuri yra reguliuojama per angiogenezės faktorių. Kai kurie iš šių veiksnių buvo nustatyta, kad svarbų vaidmenį reguliuojant naviko angiogenezę, ir yra iki reguliuojamas kartu su spartaus augimo ir ankstyvą metastazių [3]. Galbūt geriausias būdingas žymekliai yra kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF), hipoksija indukuojamąją faktorius 1 alfa (HIF-1α) tarpląsteliniai signalo reguliuojamas kinazės (ERK) ir transformuojant augimas factor- beta (TGF-β) [4].

"Hipoksija ir deguonies radikalai bendrai operatyviai skatinti naviko angiogenezę [5] ir sukelti HIF-1α aktyvavimo, kuris savo ruožtu stimuliuoja VEGF išraišką [6], [7]. TGF-β taip pat yra pagrindinis veiksnys, dėl kurio padidėjo VEGF sekrecijos. ERK yra pasroviui efektoriaus VEGF signalinio kelio, kuri yra reguliuojama per angiogenezę. Akivaizdu, kad šie žymenys yra persipynę, kaip molekulinių komponentų angiogenezę. Mes iškėlė hipotezę, kad šie keliai gali būti atsakingas už auglio progresavimo ir metastazių į išplitusiu skrandžio vėžiu.

Šiame tyrime TGF-beta, HIF-1α, VEGF ir pERK1 /2 išraiškas su clinicopathologic parametrus ir prognozės koreliacijos buvo įvertintas pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu. Be to, buvo įvertintas šių žymenų dėl pasikartojimo ir tolimoje metastazių įtaką. Tyrimo rezultatai nuo dabartinio tyrimo prisidės prie prognozuoja pasikartojimo ir metastazių skrandžio vėžio po pašalintas skrandis riziką ir padėti susiorientuoti individualų gydymą ir naujų terapinių tikslų.

Medžiagos ir metodai

Etika pareiškimas

Pasirašyta informuotas sutikimas buvo gautas iš visų tyrimo dalyvių ir visi klinikiniai tyrimai buvo atliekami pagal nurodytus principus, Helsinkio deklaracijos. Studijų protokolai buvo patvirtintas pagal institucinius ekspertizės valdyba Kinijos Liaudies išlaisvinimo armija (PLA) General Hospital. Visi mėginiai buvo gaunami iš audinių banko departamento patologijos PLA General Hospital.

Ligonių parinkimas ir studijų dizainas

446 pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu, kuriems buvo atlikta skrandžio pašalinimas iš viso dalyvavo šiame tyrime tarp prie Kinijos PLA General Hospital (Kinija, Beijing) 2005 sausio iki 2006 m. Visi pacientai buvo atlikta pradinį gydomojo pašalintas skrandis. Nė vienas iš pacientų chemoterapija arba radioterapija prieš operaciją. Tik pacientai, kurie turėjo pakankamą parafine naviko egzemplioriai buvo įtrauktas ir pacientams, sergantiems adenoplokščialąstelinio karcinoma ar neuroendokrininės karcinoma buvo atmesti. Pacientai prarasta sekti arba kurie mirė per vienerius metus nuo operacijos nebuvo įtrauktos į analizę. Naviko stadija buvo padaryta atsižvelgiant į septintą leidimas Amerikos jungtinio komiteto dėl vėžio /Sąjungos International Valdymo centras TNM sustojimo vadove. Pažeidimai surengė kaip I-III be jokių metastazavusio įrodymais buvo įtrauktos.

Iš pacientų, dalyvavusių šiame tyrime, 348 (78,0%) buvo vyrai ir 98 (22,0%) buvo moterys, kurių vidutinis amžius 59,9 metai (svyravo 22.9-82.4 metų). Mediana tolesnių laikas buvo 63,9 mėnesių (nuo 55.0-78.8 mėnesių), kol iš tolesnių laikotarpio pabaigoje (rugpjūčio 1, 2011). Į klinikos ypatumai pacientų, kurie buvo ištirti, įskaitant lytį, amžių, BORRMANN tipo, naviko dydžio, naviko histologinio morfologijos, Lauren klasifikavimo, naviko diferenciacijos (pagal PSO klasifikaciją skrandžio vėžio 2000), "T kategorijos, N kategorijos, TNM etape (TNM 7. leidimas Amerikos jungtinio komiteto vėžį), kraujagyslių invazija, perineurinis invazijos, eksploatacijos ir palaikomąja chemoterapija. Nuo tolesnių pabaigos datą, 19,7% pacientų (88/446) turėjo kepenų metastazių ir 29,1% (130/446) turėjo pilvaplėvės ertmės metastazes. Į klinikos charakteristikos pacientams yra apibendrinti 1 lentelėje

simptomų nėra, fizinis ištyrimas buvo atliekamas kas 3-6 mėnesius 5 metus iš eilės. Tolesnės vertinimai sudarė fizinę apžiūrą, atlikti pilną kraujo count, kepenų funkcijos tyrimų, plaučių, pilvo ir dubens kompiuterinė tomografija. buvo įrašyti pirmojo atkryčio data ir mirties data ir išgyvenamumas skaičiuojamas nuo operacijos metu iki paskutinio tolesnių ar mirties dėl bet kokios priežasties. išgyvenimą iki ligos progresavimo (DFS) buvo nustatyta kaip tarp operacijos dieną ir atkryčių diagnozės gaunamas bandymų laikotarpį. Bendras išgyvenamumas (BI) buvo apibrėžta kaip intervalu mėnesius, matuojamas tarp rezekcija ir mirties datos bet kokios priežasties.

Audinių mikrogardeliq (PMA) Statybos

TMA statybos, formalinas fiksuotas, parafino įterptųjų mėginiai, kuriuose yra pirminių navikų ir suporuotas normalų gleivinę buvo paimti iš patologijos mūsų ligoninėje departamento archyvuose. Reprezentacinės sritys audinio buvo įkurta mikroskopu peržiūros H & El tamsintas skaidres, ir 1,0 mm skersmens šerdys buvo perforuoti iš parafino blokus. Trys branduolių pirminio vėžio ir vienas branduolys nuo normalių audinių (bent 2 cm, distalinio naviko), buvo apsivilkusi. TMA buvo sukurtas naudojant audinių Microarrayer (ALPHELYS, Minicore Audinių Arrayer Centrinis padalinys, Prancūzija). Visi egzemplioriai buvo nagrinėjami mažiausiai dvi patologai išvengti šališkumo. Navikas ir normalus gleivinė morfologija ant matricos buvo patvirtinti kaip turintys aukštą pagal tą visos archyvą skyriuje.

imunohistocheminis Dažymo

TGF-β, HIF-1α, VEGF ir pERK1 /2 išraiška buvo aptikti ant TMA po citrato buferio (pH 6,0) antigenų paieškos naudojant standartinę metodiką. Mėginiai buvo inkubuojami su pirminiais antikūnais prieš TGF-beta (triušis polikloniniu antikūnų, 1:150, Abcam), HIF-1α (Triušis monokloninis antikūnas, 1:600, Epitomics), VEGF (Triušis polikloninis 1:150, Abcam) arba pERK1 /2 (triušis monokloniniai antikūnai, 1:200, Mobilusis signalizacijos), ir tada inkubuojami su antruoju antikūno (Dako REALTM EnVison TM aptikimo syetem, Danija). Audinių dalys buvo counterstained su Mayer hematoksilinu. Teigiami kontrolė buvo mėginiai iš mūsų patologijos pavyzdį banke, o neigiami kontroliniai mėginiai buvo eksperimentiniai pavyzdžiai inkubuojami su fosfato buferio druskų tirpalo (PBS), o ne pirminiais antikūnais.

Imunohistocheminis vertinimas

imunohistocheminį dažymo buvo įvertintas nepriklausomai du patologai be pacientų rezultatų žinios (dvigubai aklas) pagal dažymo srityje ir intensyvumą [8] - [10]; interobserver atitikimas buvo > 90%. Norint gauti tikslius vaizdus navikų, trys šerdys tipinių regionų buvo surinkti iš pirminės vėžio audinių microarray. Patologai visapusiškai įvertino imunohistocheminis dažymas trijų branduolių, tada pateikė galutinį rezultatą, atspindintį tiek teigiamų ląstelių procentas ir signalo intensyvumą teigiamų ląstelių (H-rezultatas nuotolio 0-12). Imunohistocheminis rezultatas buvo taikomas, kaip parodyta 2 lentelėje, su vidurine H-balas, kuris naudojamas kaip iš CO. Pasak H dešimtys TGF-beta, HIF-1α, VEGF ir pERK1 /2, kiekvienas pacientas buvo priskirti nei raiška grupės ar silpnas ekspresijos grupei.

Statistinė analizė

dėl statistinės analizės, buvo naudojamas Statistiniai paketo socialinių mokslų (SPSS) versija 19.0. Koreliacijas tarp TGF-beta, HIF-1α, VEGF ir išraiškos pERK1 /2 buvo ištirta naudojant Spearman rank testas, koreliacija tarp klinikos veiksnių ir išraiškos TGF-beta, HIF-1α, VEGF ir pERK1 /2 buvo tiriama naudojant Pearson chi -Square bandymas arba Fišerio tikslusis testas. Išgyvenamumas buvo apskaičiuojamas naudojant Kaplan-Meier metodą ir vienmatės išgyvenamumo analizė buvo atliekama naudojant log-rank testą. Kintamųjų analizė prognozinių veiksnių atliko Cox proporciniai pavojų modelį; P
< 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas

Rezultatai

TGF-β, HIF-1α, VEGF ir gražintis 1/2 posakiai skrandžio vėžiu sergantiems pacientams
.

TGF-β (pav. 1A ir 1B) ir VEGF (1E pav. ir 1F) buvo disperguoti reiktų per naviko ląstelių citoplazmoje, išreikštas skirtingais lygiais (pagal lygio intensyvumo spalvų plėtros nurodytų). HIF-1α buvo išreikšta naviko ląstelių branduolių (pav. 1C ir 1D). pERK1 /2 buvo stebimas tiek naviko ląstelių citoplazmoje ir branduolių (pav. 1G ir 1h). Tarp 446 skrandžio vėžio egzempliorių viso TGF-β raiška buvo aptikta 181 (40,6%), HIF-1α raiškos 217 (48,7%), VEGF raiška 194 (43,5%) ir gražintis raiška 149 (34,3% ).

Naudojant Spearman rank testas, koreliacijos tarp TGF-beta, HIF-1α, VEGF ir pERK1 /2 išraiškos buvo ištirta. Yra reikšminga koreliacija tarp bet kurio iš šių keturių baltymų dviejų ( P
< 0,05) raiškos.

koreliacija tarp TGF-beta, HIF-1α, VEGF ir pERK1 /2 išraiškos ir klinikos veiksniai

koreliacijas tarp klinikos veiksnių ir išraiškos TGF-beta, HIF-1α, VEGF ir pERK1 /2 nepastebėta naudojant Pearson chi-square testą arba Fišerio tikslusis testas. Išsamios charakteristikos parodyta 3 lentelėje ir 4 lentelė TGF- raiškos dažniau, pacientams, sergantiems pilvaplėvės ertmės metastazių (50,8%, palyginti su 36,4% asmenų, nesergančių pilvaplėvės ertmės metastazių P
= 0,005, χ ^{2 = 7,895). HIF-1α raiška buvo dažnesnis pacientams, sergantiems kepenų metastazių (71,6%, palyginti su 43,0% asmenų, nesergančių kepenų metastazių P
= 0,000, χ 2 = 23,086) ir buvo dažnesnės pacientams, sergantiems pilvaplėvės ertmė metastazės (62,3%, palyginti su 43,0% tiems, be pilvaplėvės ertmės metastazių p
= 0,000, χ 2 = 13,691)}

vienmatės analizės
.

Naudojant buvo įvertintas Kaplan-Meier metodu ir log-rank testas koreliacija tarp klinikos veiksnių ir pacientų rezultatus. Iš 446 pacientų, 295 (66,1%) sukūrė pasikartojimui ir /arba metastazes, ir 263 (59,0%) mirė prieš tolesnių pabaigos datos (rugpjūčio 1, 2011). Mediana DFS buvo 28,1 mėnesiai ir BI mediana buvo 40,2 mėnesio. 3 metų ir 5 metų bendras išgyvenamumas buvo 52% ir 39%, atitinkamai.

plačiai pripažįstami prognostiniai veiksniai BORRMANN tipo, naviko dydžio, naviko histologiją, Lauren tipo, naviko diferenciacijos, laivo invazija, perineurinis invazija T kategorija, N kategorijos, TNM stadija ir palaikomoji chemoterapija buvo susiję su DFS ir OS skrandžio vėžio po pašalintas skrandis. Kepenų metastazių ir pilvaplėvės ertmės metastazės buvo susiję su OS skrandžio vėžio po pašalintas skrandis. Pacientai rodantys silpna TGF-β išraiška turėjo ilgesnį DFS nei rodant raiška TGF-beta, su, P
vertė beveik 0,05. Tačiau jokio skirtumo OS buvo pastebėtas (DFS: 36,4 m VS. 26,1 m, P
= 0,053, χ ^{2 = 3,759 Tab 1 pav 2A; Operacinė sistema:. 45,3 m VS. 36,6 m, P
= 0,139, χ 2 = 2,187 Tab 1 pav., 3A). Pacientai, sergantys HIF-1α silpna išraiška turėjo išgyventi ilgiau laiko nei tie, su HIF-1α per saviraiškos (DFS: N. vs 16,8 m, P
= 0,000, χ 2 = 74,937, skirtukas . 1 pav 2B; Operacinė sistema: NP VS 25,5 m, P
= 0,000, χ 2 = 90,594, 1 skirtuko, 3B pav).. Pacientai, sergantys gražintis silpna išraiška turėjo ilgesnį OS negu pacientams, kurių per didelis išraiška gražintis (DFS: 37,7 m vs. 19,8 m, P
= 0,107, χ 2 = 2,595 Tab 1 pav . 2d; Operacinė sistema: 49,1 m VS. 27,8 m, P
= 0,018, χ 2 = 5,594 Tab 1 pav 3D).. Tačiau VEGF išraiška nebuvo susijęs su DFS ir OS ( P
>.. 0.1 Tab 1 pav 2C, 3C pav).}

daugiamatė analizė

Parametrai su P
k dydžiai iš 0.1 į vieną požymį analizę buvo įtraukti į Dispersinės analizės, naudojant Cox proporcinės rizikos. Rezultatai apibendrinti 5 lentelėje Rezultatai nuo Cox proporciniai pavojų modelį taikydama ekstrapoliacijos pakopinis metodas parodė, kad HIF-1α raiška buvo nepriklausoma prognostinis faktorius prognozuojant DFS ir OS. Pacientai, sergantys HIF-1α raiškos turėjo trumpesnį išgyvenamumą ir didesnę riziką pasikartojimo ir mirties, nei pacientams, sergantiems HIF-1α silpna išraiška (DFS: HR 2.766, 95% PI 2.136-2.583, p = 0,000; OS: HR 3.529, 95% PI 2,663-4,667, p = 0,000, 5 lentelė).

Diskusijos

Metastazė išlieka didelė priežastis nesėkmingo gydymo pacientams, sergantiems vėžiu, ir angiogenezę yra metastazių atsirasti. 1970, Folkman nustatė, kad naviko augimas ir metastazės yra priklausomi nuo angiogenezę, kai navikas dydis viršija 2-3 mm [7]. Veiksniai, kurie gali būti naudojami prognozuoti, ar yra metastazių potencialą vėžio buvo aktyviai siekė kelis dešimtmečius. Svarbiausias radinys iš dabartinio tyrimo yra tai, kad TGF-β, HIF-1α, VEGF ir gražintis, visi proangiogenic ir angiogenezę veiksniai rastos solidinių navikų ir iki reglamentuojamų piktybinių navikų, yra susiję su prasta prognoze su liga progresuoja [11] - [ ,,,0],. 12], [4]

Hipoksija yra vienas iš svarbiausių aplinkos veiksnių, kad sukelti vėžį metastazių [13] - [17]. Kiekvienas metastazavusiu proceso žingsnis, nuo pradinio epitelio-mezenchimos perėjimo (EMT) galutiniam organotropic kolonizacijos, potencialiai gali būti reguliuojamas hipoksija, siūlydamas meistras reguliuotojo vaidmenį, hipoksija ir HIFs į metastazių. Be to, moduliacija vėžio kamieninių ląstelių savęs atnaujinimo iki HIFs taip pat gali prisidėti prie hipoksija reguliuojama metastazių programą [15]. HIF-1α reguliuoja tiek transkripcijos veiksnius ir chromatino modifikatorius sukelti metastazes į EMT priklausomas arba -independent būdu. Be to, įvairūs tikslai reglamentuoja HIF-1α kad tarpininkauti kitų biologinių efektų, pavyzdžiui, medžiagų apykaitą, taip pat gali prisidėti prie metastazių [16]. HIF-1α išraiška koreliuoja su prastos prognozės clinicopathologic charakteristikas ir išlikimo įvairių vėžio [18]. Be kasos adenokarcinoma Wei ir kt
analizę nustatė, kad hipoksija žymiai skatina ląstelių proliferaciją ir migraciją, todėl metastazių tiek in vitro, parsisiųsti ir vivo
[17] , Wang ir kt
išnagrinėjo galimą vaidmenį HIF-1α ir HIF-2α į invazijos ir metastazių skrandžio vėžio proceso hipoksijos metu, dalyvaujant JNK signalinio kelio. Jų rezultatai parodė, kad HIF-1α ir HIF-2α buvo labiau išreikštas metastazavusiu skrandžio vėžio palyginti su nemetastazavusį karcinoma [19] rodo, kad HIF-1α tikėtina pagrindinis veiksnys invazija ir metastazių kelių tipų navikais.

iš tiesų, skirta slopinimas HIF-1α buvo slopina skrandžio navikų augimą gyvūnams [20], [21]. Be to, prognostinė vaidmuo HIF-1α skrandžio naviko buvo ieškoma daugelyje tyrimų. Tačiau, nors tyrinėjo metų, prognostinę vaidmuo hipoksija-indukuojamąją koeficientas 1 alfa (HIF-1α) skrandžio vėžys yra vis dar prieštaringai. Į metaanalizę Zhang et al atlikto. [22], kuriame dalyvauja 12 tyrimų (1.555 pacientų), buvo pranešta, kad HIF-1α išraiška reikšmingai koreliavo su prasta bendro išgyvenamumo skrandžio vėžiu sergančių pacientų (RS = 1,34, 95% PI: 1.13-1.58; p
= 0,0009), bet ne prasta ligos reiškinių išgyventas skrandžio vėžiu sergančių pacientų (RS = 1,67, 95% PI: 0,99-2,82 P
= 0,06). Tai taip pat vieta, kur mūsų dabartinės rankraščio naujovė tampa akivaizdu. Iš 12 tyrimų, suformavo minėtą meta-analizės pagrindą, didžiausias imties dydis buvo 216 [22]. Imties dydis mūsų tyrime buvo 446 pacientai. Taigi, dabartinė tyrimas yra vienas didžiausių imties dydis, kuris buvo įvertintas koreliacija HIF-1α ir prognozės skrandžio vėžio. Mūsų vienmatės analizė parodė, kad pacientams, sergantiems HIF-1α raiškos turėjo tiek trumpesnis ligos reiškinių išgyventas (DFS) ir bendrojo išgyvenamumo (OS), nei pacientams, sergantiems silpna išraiška. Svarbu tai, HIF-1α raiška taip pat buvo daug žadantis prognostinė žymeklis prastos išlikimo Multivariantinė. Tai visiška priešingybė prie minėto metaanalizę [22], kur jis nebuvo susijęs su DFS sudarymo. Taigi, mūsų tyrimas rodo, pirmą kartą, kad HIF-1α raiška koreliuoja ne tik OS, bet ir DFS, skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Racionaliai ekstrapoliacija tokia išvada ateis į lygtį, kai naujoviškų vaistų skirtos HIF-1α, bus įvertintas.

Šios studijos, padidėjo raiška HIF-1α buvo pastebėtas GC pacientams, sergantiems pilvaplėvės ertmės metastazių. Šie rezultatai atitinka ankstesnių pagrindinių mokslinių tyrimų studijas. Naudojant in vivo
neišplitusios modelius, Miyake ir kt
jei galimą mechanizmą, kuris pilvaplėvės sklaida skrandžio vėžys išsivysto per kraujagyslių tinklo, kuriuo HIF-1α aktyvuoja naviko angiogenezę [23]. Macuo ir kt
parodė, kad HIF-1α išraiška buvo reikšmingai susijęs su didelis sergamumas kepenų metastazių kasos latakų adenokarcinoma [24]. Shimomura ir kt
analizuojami pacientų, kurie buvo gydomasis rezekcija ir nustatė, kad padidėjusi HIF-1α buvo nepriklausoma rizikos veiksnys storosios žarnos, kepenų metastazių [25]. Čia pateiktos darbo, padidėjo raiškos HIF-1α buvo pastebėtas GC pacientams, sergantiems kepenų metastazių, rezultatas atitiktų minėtų tyrimų, rodančių glaudų ryšį tarp HIF-1α ir kepenų metastazių.

Daugelis tyrimų rodo, kad TGF -β signalizacijos gali veikti arba kaip naviko rengėjo ar naviko slopintuvas. Kai tyrėjai tyrė TGF-β1 vaidmenį plaučių vėžiu, rasti pacientams, kad TGF-β prognozuojama prasta toli metastazes be išgyvenamumas (DMFS) ir prastos smegenų metastazių pakoregavus kitų veiksnių. Jie taip pat nustatė, kultūrą, transfekcija su TGF-beta skatino migraciją ir invazija į plaučių vėžio ląstelių, tai rodo, kad TGF-β gali dalyvauti padidėjo metastazavusiu potencialas [26], [27], [14]. Be to, vėžio ląstelės per išreiškiančias, iš aktyvus TGF-β padidėjo, ar yra metastazių gebėjimą, ir, skirta taikyti pagal TGF-signalizacijos užkirstas kelias metastazių kelių vėžio, pavyzdžiui, krūties ir prostatos [28] - [30]. Kiti teigė, kad TGF-β baltymų kiekis gali savarankiškai nuspėti išlikimą pacientams, sergantiems plaučių adenokarcinomos [27], [31]. Be šių tyrimų, TGF-β išraiška pirminės plaučių vėžio audiniuose buvo didesnis tarp pacientų, sergančių plaučių metastazių negu pacientų, be tokių metastazių. Papildomas darbas ištyrė skirtumus TGF-β lygius ir jų asociacijas gaubtinės žarnos vėžys (CRC) progresavimo, konstatuodamas, kad TGF-β lygiai šiame kontekste yra tvirtas prognozuoti ligos atkryčio [32], [33]. Skrandžio vėžio, Comerci ir kt
nustatė, kad išsiskiria TGF-β1 gali netiesiogiai skatinti naviko progresavimą [34]. Ottaviano ir kt
parodė, kad TGF-β1 tarpininkaujant Šķērsruna tarp skrandžio vėžio ląsteles ir stromos elementų įtakos ląstelių paviršinius ir pericellular matricos žeminantis potencialas in vitro
[35]. Fu, ir kt
pranešė, kad TGF- gerokai paaukštintas invazija ir metastazes skrandžio vėžio ląstelių linijų SGC7901 ir BGC823 didinant fascin1 išraišką per ERK ir JNK signalizacijos būdus [36]. Be to, ma ir kt
išvadą, kad TGF-beta sekrecijos tiek naviko stromos ląstelėse ir gali vaidina svarbų vaidmenį kuriant ir prižiūrint naviko mikroaplinkos [37]. Mokslininkai taip pat ištyrė žmogaus audinius pradžioje skrandžio vėžiu (EGC) ir išplitusiu skrandžio vėžiu (AGC). Teigiamas dažymo už ląstelėje forma TGF-beta buvo nustatyta 59,1% nuo EGC, ir 66,7% iš AGC mėginių. Priešingai, nebuvo skirtumo TGF-beta išraiškos atžvilgiu Helicobacter pylori ( HP
) infekcija, Lauren klasifikacija arba limfmazgių dalyvavimas. Be to, klinikiniai tyrimai parodė teigiamą koreliaciją TGF- išraiškos su limfmazgių metastazių ir blogos prognozės skrandžio karcinoma [38], [39]. Panašus į šiuos rezultatus turime rasti dabartinio tyrimo, TGF-β raiška buvo dažnesnis pacientams, sergantiems pilvaplėvės ertmės metastazių nei pacientams be tokių metastazių. Pacientai, sergantys TGF- raiškos turėjo trumpesnį ligos reiškinių išgyventas laikas, nei tie, TGF-beta silpna išraiška į vieną požymį analizės, o jis buvo pašalintas iš Dispersinės analizės. Todėl, mūsų rezultatai rodo, kad TGF-β gali palengvinti vėžio metastazių, bet nėra kaip nepriklausomas faktorius.

Pažymėtina, kad vienas apribojimas Šiame tyrime yra tai, kad naudojami duomenys buvo ribotas ir retrospektyva. Tolesni tyrimai bus svarbu geriau suprasti ryšį tarp minėtų žymenų ir išlikimo santykius.

Išvados

Mūsų darbas čia rodo, kad padidėjusi HIF-1α galėtų būti svarbus rodiklis prastos prognozės skrandžio vėžys po pašalintas skrandis. Nors toliau dirbti reikės patvirtinti šias išvadas klinikinėje aplinkoje, HIF-1α raiška koreliuoja gerai su kepenų metastazėmis ir pilvaplėvės ertmės metastazių pacientams, sergantiems GC. Be to, tolesni tyrimai tarp antiangiogeniniu terapijos ir metastazių skrandžio vėžio ryšį gali suteikti papildomas potencialius narkotikų tikslus, todėl gydymo būdai, kurie gali padidinti klinikinių naudą antiangiogeniniu gydymą.

• PLoS ONE: klinikos reikšmė MicroRNA-214 skrandžio vėžio ir jos poveikis Mobilusis Biologinis Behaviour
• PLoS ONE: Nanostring-based Multigene Analizės prognozuoti pasikartojimo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams po Surgery