Des chercheurs du mont Sinaï découvrent comment l'ADN polymérase delta duplique le génome

Les chercheurs du mont Sinaï ont découvert comment l'enzyme ADN polymérase delta fonctionne pour dupliquer le génome que les cellules transmettent d'une génération à l'autre. Dans une étude publiée dans Nature Biologie structurale et moléculaire , l'équipe a également rapporté comment certaines mutations peuvent moduler l'activité de cette enzyme, entraînant des cancers et d'autres maladies.

L'ADN polymérase delta sert de machine de duplication pour des millions à des milliards de paires de bases dans les génomes humains et autres. Nous avons pu présenter pour la première fois une structure à résolution quasi atomique de l'enzyme complète dans l'acte de synthèse de l'ADN. Cette connaissance approfondit notre compréhension de base de cette enzyme complexe qui est essentielle à la survie des organismes supérieurs, de l'homme à la levure. À la fois, notre travail fournit des informations sur la façon dont les cancers peuvent survenir lorsque l'ADN polymérase delta ne fonctionne pas correctement, et offre une nouvelle base pour la conception d'inhibiteurs de la polymérase qui pourraient potentiellement servir de traitement efficace dans certains cancers.

Aneel Aggarwal, Doctorat, Professeur de sciences pharmacologiques à la faculté de médecine Icahn du mont Sinaï

Alors que l'ADN polymérase delta est étudiée par les scientifiques depuis des décennies, de nombreuses questions subsistent quant à son architecture globale et sa dynamique. "Nous avons montré comment les différentes pièces de cette machine compliquée fonctionnent de manière synchrone les unes avec les autres pour copier le génome avec une précision étonnante, " explique le Dr Aggarwal. Son équipe, qui comprenait le co-auteur Rinku Jain, Doctorat, Professeur assistant de sciences pharmacologiques à la faculté de médecine Icahn, a également cartographié un certain nombre de mutations héréditaires (qui sont transmises de parent à enfant) et de mutations somatiques (qui se produisent par hasard au cours de la vie d'une personne) dans l'ADN polymérase delta qui sont associées à des tumeurs « hypermutées ». En plus des cancers, ces mutations peuvent être associées à une hypoplasie mandibulaire multi-symptômes, surdité, et le syndrome de lipodystrophie.

Les progrès récents de la cryomicroscopie électronique ont été essentiels au travail des chercheurs du mont Sinaï. Cette technologie, qui permet l'imagerie de molécules rapidement congelées en solution, révolutionne le domaine de la biologie structurale grâce à ses images haute résolution. Cette technique a permis au Dr Aggarwal et à son équipe d'examiner non seulement les atomes individuels de l'ADN polymérase delta, mais aussi comment ils se déplacent pour obtenir une réplication précise du génome. Le partenariat du mont Sinaï avec le Simons Electron Microscopy Center à New York faisait partie intégrante de cette phase de la recherche.

S'appuyant sur ses derniers travaux révolutionnaires autour de l'ADN polymérase delta, Le mont Sinaï continuera d'explorer la structure et le mécanisme uniques de la polymérase, en particulier sa relation avec la pathogenèse du cancer et de la maladie. « On sait que certains cancers deviennent dépendants de cette enzyme pour leur survie, " dit le Dr Aggarwal, "et inhiber son activité pourrait fournir une fenêtre thérapeutique précieuse pour la recherche médicale future."

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