PLoS ONE: sinergistinis vaidmuo tarp p53 ir JWA: prognostinis ir prognozinė biologinių žymenų skrandžio Cancer

Anotacija

Atrodo, kad būti susietas su prognozėmis pacientams, sergantiems piktybinėmis ligomis išraiška p53, tačiau jos vaidmuo skrandžio karcinoma išliko ginčytinas , Neseniai mes pranešė, kad JWA, ADP-ribosylation-kaip veiksnys 6 bendrauja baltymų 5 (ARL6ip5), buvo ir prognostinė bendro išgyvenamumo ir prognozuoti platinos gydymo skrandžio vėžio. Šiame tyrime siekėme ištirti p53 išraišką kaip prognostinis ir prognozavimo žymeklio rezektabilus skrandžio vėžio, vieniši ir kartu su JWA. Išraiška p53 buvo nagrinėjami trijų didelių Pacientų grupės (iš viso n = 1155) skrandžio vėžys. Aukštos raiškos p53 reikšmingai koreliavo su nepalankiomis clinicopathologic parametrus ir sumažėjo bendras pacientų išgyvenimą. Be to, pacientams, sergantiems didelio p53 raiškos navikų įsigijo nepaprastą išgyvenimą naudos iš pagalbinį pirmos eilės platinos chemoterapijos. Sinergija tarp p53 ir JWA prognozuojant ligos baigties buvo įrodyta, o nepastebėta žymiai padidėjusi prognostinė vertė dėl chemoterapijos. Taigi, p53 raiška yra stiprus prognostinė ir prognozavimo veiksnys rezektabilus skrandžio vėžio su adjuvantu platinos chemoterapija. Kombinuotą poveikį p53 su JWA kaip efektyvias prognozinių rodiklių pirmą kartą buvo nustatyta

nurodomoji dalis:. Liu X Wang S Sia X Chen Y Zhou Y VU X et al., (2012) sinergetinio vaidmuo tarp p53 ir JWA: prognostinio ir prognozinė biologinių žymenų skrandžio vėžio. PLoS vieną iš 7 (12): e52348. Doi: 10,1371 /journal.pone.0052348

redaktorius: DunFa Peng, Vanderbilt universiteto medicinos centras, Jungtinės Amerikos Valstijos

Įstojo rugpjūčio 3, 2012 m Priėmė: Lapkričio 12, 2012 m Paskelbta 21. Gruodis, 2012

Visos teisės saugomos: © 2012 Liu et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis tyrimas buvo iš dalies remiamą projektą, finansuojamą iš prioritetų akademinę programą plėtrai (PAPD) Dziangsi aukštojo mokslo institucijų (http://jsycw.ec.js.edu.cn); Nacionalinis gamtos mokslų fondas Kinijos (30930080 ir 81110027) (http://www.nsfc.gov.cn); Vėžio centro Nanjing medicinos universiteto fondas (08ZLKF08) (http://202.195.178.127/zlsys). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys pasireiškia apie vienas milijonas žmonių per metus, yra antroji pagrindinė priežastis, dėl vėžio susijusio mirtingumo visame pasaulyje, kurių bendras penkerių metų išgyvenamumas yra mažesnis nei 30% [1]. Prasta rezultatas yra iš esmės nepasikeitė per pastaruosius dešimtmečius, nepaisant patobulinimų chirurgijos, chemoterapijoje ir radioterapijos [2]. egzistuoja ryškūs skirtumai prognozės tarp pacientų po standartinės operacijos, nurodant konkrečius biologiniai žymenys yra skubiai reikia [3]. Be to, pasirinkimas pacientams, kurie turės naudos iš chemoterapija yra didelė problema, nes didelė dalis yra unnessesarily apdoroti ir gauti tik sunkus šalutinis poveikis [4]. Taigi, veiksmingas molekuliniai žymenys skubiai reikia vengti per didelio arba undertreatment.

p53 baltymo (užkoduotas žmogaus genų , TP53
) yra galbūt geriausiai žinomas iš visų vėžinių slopintuvai, ir pasižymi iki gebėjimas sukelti ląstelių ciklo suėmimą, DNR remontas, sočią senatvę, ir apoptozę [5]. Mutacija arba funkcinis inaktyvacijai p53 yra beveik universalus bruožas žmogaus vėžio, žaisti lemiamą vaidmenį Tumorigenesis nuo mutantas p53 gali įsigyti naujų onkogeninių savybes [6] - [9]. Be to, skirtingai nei laukinio tipo p53 baltymo sparčiai nevisavertis, mutantas formos turi ilgo pusinės eliminacijos periodo, kuris pirmenybę Wewnątrzjądrowy saugojimo, tampa aptinkamas immunohistochemically [10] - [12]. P53 baltymų kaupimasis skrandžio vėžio atveju buvo susijęs su prognozei ir prognozavimo gydymo [13], [14]. Tačiau jos susijusios vaidmuo ir mechanizmas iki šiol lieka prieštaringa [15], [16].

Mūsų naujausi rezultatai susijęs kad JWA, taip pat žinomas kaip ARL6ip5, panašiai su p53 kai kuriais aspektais, yra būtinas ląstelės išlikimui ir efektyvus DNR remontas po oksidacinio DNR pažeidimai, taip pat chemiškai sukeltos vėžio ląstelės apoptozės [17], [18]. Be to, JWA ir XRCC1, kitas DNR remontas baltymų, gali būti kandidatas prognostinė ir prognozavimo biologiniai žymenys skirti pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu [19]. Be to, SNP iš JWA
genas yra susijęs su padidėjusia polinkį į skrandžio karcinoma Kinijos gyventojų [20]. Taigi, mes esame labai suinteresuoti, jei JWA dirbtų kaip Bendradarbis su p53 pagerinti nuspėjimo potenciją skrandžio vėžio.

Šioje dalyje siekėme išsiaiškinti transliacijos reikšmę ir nustatyti raiškos modelius p53 trijų didelių nepriklausomų kohortos skrandžio vėžiu sergantiems pacientams ir ištirti galimą prognostinę ir nuspėjimo vaidmenį šiame persekiotoją. Daugiau intriguojančiai, hipotezė būtų patvirtinta, ar p53 ir JWA gali būti derinama kaip naują prognozuoti su daugiau tikslumo išgyvenimo vertinimą.

Medžiagos ir metodai

Pacientai ir Mėginiai

Trys nepriklausomi retrospektyvinių pacientų kohortos buvo tirta. Mokymo kohortos ir bandymai kohortos buvo renkami Nantong vėžio ligoninė, Nantong City, rytinėje dalyje Dziangsi provincijos ir tvirtinimo kohortos buvo įdarbintas YIXING Liaudies ligoninė, Yixing mieste, pietinėje Dziangsi provincijoje, Kinija. Audiniai buvo gauti iš atitinkamų patologijos skyrių. Įtraukimo kriterijai buvo skrandžio karcinoma gydomi radikaliai pašalintas skrandis arba be palaikomąja chemoterapija. Atmetimo kriterijai buvo pacientai su praėjusių skrandžio vėžio ar aktyvaus ne skrandžio vėžio. Be to, tie, kurie gavo iš anksto chirurginio chemoterapijoje arba radioterapija buvo atmesti. Parašyta informuoti sutikimą buvo gauta iš kiekvieno paciento prieš audinių įsigijimo ir prieš operaciją buvo atliktas. Institucinis patvirtinimas buvo įsigytas iš etinės peržiūros valdybos Nanjing medicinos universiteto iki šio tyrimo.

gydomiems pacientams chirurgijos Alone

mokymas kohortos įtraukti 103 pacientai, kurie tik buvo iš esmės pašalintas skrandis ne Nantong vėžio ligoninėje nuo 1 ^{St gegužės 1990 į 1 dalis St birželis 1995 Tačiau, 20 mėginiai buvo praleista dėl trūkstamų duomenų ir vienas mėginys antigeno paieškos metu arba be vėžinių ląstelių, esančių branduolys buvo prarasta, tad 82 suporuoti pacientų audiniai buvo pagaliau įvertintas p53 išraiška.}

testavimo kohortos sudarė visų 640 chirurginių atvejais iš Nantong vėžio ligoninėje nuo 1 ^{gruodţio 2000 į 1 dalis 2005 g balandis, patvirtinimas kohortos įtraukti visus 1022 chirurginis atvejai YIXING Liaudies ligoninė iš 1 St sausio 1999-31 gruodis g 2006. Šie pacientai buvo gydomi tik arba su pooperaciniu palaikomąja chemoterapija operacijos (dėl išsamesnės informacijos žr. S1). Dėl demografinių charakteristikų pasiskirstymas ir pasirinkta clinicopathologic kintamieji pacientų tarp dviejų rajonų (Nantong ir Yixing) anksčiau [19] aprašyta. Nes nėra išgyvenimo duomenis, tik 578 ir buvo įtraukti 998 iš šių pacientų. Be to, dėl prarastų šerdims ar nepakankamų vėžinių ląstelių audinio, 485 ir 588 naviko šerdys buvo analizuojami p53 raiškos testavimo ir suderinimo kohortos, atitinkamai.}

gydomiems pacientams palaikomoji chemoterapija

mokymo kohortos, nė vienas iš pacientų gavo bet kokį pagalbinį terapijos forma. Iš 485 pacientų, naudojamų analizės bandymų kohortos, 111 pacientai (22,9%) buvo gydomi palaikomąja chemoterapija po radikalių rezekcija. Į režimai įtraukti bendrą chemoterapija su fluorouracilu, leukovirino ir oksaliplatinos (FLO) (6 korpusai); monoterapija su mitomicino C (46 atvejų); fluorouracilas dariniai (47 atvejai); ir kiti gydymo būdai (12 atvejai). Iš 588 pacientų patvirtinimo kohortos, už 223 pacientų (37,9%) su pooperaciniu chemoterapijos įtraukti bendrą chemoterapija su FLO (87 atvejai); kartu chemoterapija su fluorouracilu, leukovirino ir platinol (FLP) (79 atvejų); kartu chemoterapija su fluorouracilu ir paklitakseliu (FP) (11 atvejų); kartu chemoterapija su etopozido, leukovirino, fluorouracilu ir platinol (ELFP) (28 atvejai); ir kitos procedūros (18cases). Dėl rezektabilus skrandžio vėžiu pacientams, sergantiems chemoterapija, iš demografinių charakteristikų pasiskirstymas ir pasirinkta clinicopathologic kintamieji pacientų tarp FLO grupės ir FLP grupėje buvo panašus (visi P
> 0,05), išskyrus histologinis tipas ( P
= 0,001, Stalo S1). Be to, 7 patologiškai patvirtino skrandžio vėžiu ir atitinkamus nevėžinės šviežios šaldytos skrandžio gleivinės audinius nuo pastarųjų pacientų Nantong vėžio ligoninėje buvo gautas Vakarų blot analizė.

Bendras išgyvenamumas (BI) buvo pagrindinis galutinis taškas ši analizė. Išgyvenimo laikas buvo nustatyta nuo operacijos dienos iki mirties dienos arba iki paskutinės tolesnių. mirties dėl kiekvienu atveju data buvo gauta iš paciento įrašus ar pacientų šeimų per tolesnius telefono skambučius ir toliau dukart patikrino vietos pilietinės reikalų departamento ir Viešojo saugumo departamento. buvo gautas Detali clinicopathologic informacija. Lauren kriterijai buvo naudojami klasifikuoti auglius į žarnyno tipo ar difuzinio tipo [21] ir tarpiniai pagal naviko, Mazgas, Metastazė (TNM) gaires [22].

Statybinės audinio mikrogardeliq (TMA) ir imunohistocheminis

Parafinas įterptųjų archyve audinių medžiaga naviko ir aplinkinių normalus skrandžio audinių buvo naudojamas TMA statybos. TMA buvo parengta kaip anksčiau paskelbė [19]. Trumpai tariant, dubliuoti 1,0 mm skersmens branduolių audinio iš kiekvieno mėginio buvo perforuoti iš parafino naviko bloko ir atitinkamų ne Auglio audinių mokymo kohortos arba iš branduolių pirminio naviko biopsijos bandymų ir patvirtinimo kohortos. Kaip audinių kontrolės, normalių skrandžio epitelio audinių biopsijos buvo įdėta į keturių kampų ir kiekvienos skaidrių centre.

standartinis protokolas buvo naudojamas už TMA imunodažymu. Išsamus procesas buvo aprašytas anksčiau [19]. IHC buvo atliekama naudojant DO7 monokloninis antikūnas (1:80; Dako, Carpinteria, Kalifornija), kuris aptinka laukinio tipo ir mutantas formas p53 baltymų, kartu su Elivision ™ Super HRP rinkiniai (Maixin-Bio, Fujian, Kinija) , taikant skirtingas aptikimo ir antigeno metodus išskleisti metodus. Pirminės antikūnų neveikimas tarnavo kaip neigiama kontrolė. Dažymo balų audinių kontrolės kiekvienoje mikrogardeliq skaidrės buvo iš anksto įvertino, kaip kokybės kontrolės imunodažymu.

vertinimas imunohistocheminis

Iš pradžių buvo pelnyti dažymo p53 audinyje nepriklausomai du patologai apakinti su klinikiniais duomenimis, taikant pusiau kiekybinę reaktyvumas rezultatą (IRS) mokymuose kohortos. Balais kriterijai IRS buvo pranešta kitur [23]. Iš imunodažymu intensyvumas buvo parodyta Fig. S2. Už IRS dažymo rezultatas p53 tarp dviejų patologai atitikimas buvo 74 (90%) 82 auglių mokymo rinkinys; ir keli neatitikimai buvo sprendžiami konsensuso naudojant multihead mikroskopu. Į p53 dažymo kintamumas buvo 4 (5%) pasikartojančius branduolių 82 auglių. Šie atvejai buvo susitepę visa skaidrių IHC ir toliau gavo.

Optimalus ribinė vertė IRS gaunamas imtuvas-operatoriaus charakteristika (ROC) analizės, o plotas po kreive (AUC) skirtingu Ribinės vertės p53 IRS 1, 3 ir 5 metų bendras išgyvenamumas metu buvo apskaičiuojamas. Optimalus vertė atjungimo vietose p53 IRS Nantong rajono kohortos (kartu mokymo kohortos ir testavimo grupė) buvo 4 dėl prognostinė vertė šio lizdu mirties buvo geriausias (pav. S3). Tokiomis sąlygomis, mėginiai su IRS 0-4 ir IRS 5-12 buvo klasifikuojamos kaip žemo ir aukšto raiškos p53 į navikus, atitinkamai. Po nustatant Imunohistocheminiais vertinimo kriterijus Nantong rajono kohortos, pelnytas p53 išraiška Yixing rajono kohortos (patvirtinimas kohortos) tų pačių patologai su tiksliai ta pačia tvarka.

Imunoblotingo

imunoblotingu buvo atliktas kaip buvo aprašyta anksčiau [19]. Monokloninis pelės anti-P53 antikūnas (1:1000; Dako, Carpinteria, Kalifornija) ir monokloninis pelės anti-β-aktino antikūnas (1:2000; Beyotime Biotechnologijos, Nantong, Kinija) buvo naudojamas pirminio antikūno. Imunoreaktyvių juostos buvo aptiktas su Phototope-HRP Vakarų dėmė nustatymo rinkinys (Mobilusis Signalizacijos Technologijos Inc, Beverly, MA, JAV). Dėl densitometric analizės, Baltymas p53 juostos ant dėmės buvo matuojamas Vaizdo J programinės įrangos (versija 1,44 Wayne Rasband, National Institutes of Health, JAV), po normalizavimo su atitinkamu beta-aktino lygiu.

Statistinė analizė

tarp p53 saviraiškos ir clinicopathologic parametrų asociacija įvertino Fisher'io testą. Diferencialas išraiška p53 į pirminius navikus ir jų atitinkamų ne navikų buvo vertinami pagal Wilcoxon testą (sugrupuoti) ir Ietininkas rangas eilės koreliacijos (RAW balo). Skirtumas tarp p53 ir JWA išraiškos koreliacija nustatyta Spearman rangas eilės koreliacijos (RAW balo) ir miesto Fišerio testas (sugrupuoti). Tikimybių skirtumų OS kaip laiko funkcija buvo nustatyta naudojant Kaplan-Meier metodu, su žurnalo rango testas reikšmę. Vienmatės arba daugiamatis Cox regresinė analizė buvo atlikta siekiant įvertinti žalios pavojaus santykį (HRS), pakoreguota HRS ir jų 95% pasikliautinasis intervalas (CIS), patikslinant potencialių painiojimą. Tada mes išanalizavo prognostinė vertė parametrų naudojant priklauso nuo laiko ROC kreivės analizę cenzūruojamos duomenų ir apskaičiuotas AUC ROC kreives. Mes įvertino įvairių balai spektakliai braižymo (t, AUC [T]) dėl įvairių reikšmių tolesnių laiką (t). Visi statistinės analizės buvo atliktos statistinės analizės sistemos programinė įranga (versija 9.1.3; SAS Institute, Cary, NC), STATA statistikos programinė įranga (versija 10.1; StataCorp, College Station, TX) ir R programinės įrangos (versija 2.10.1; R fondas statistikos Kompiuterija). buvo laikomas statistiškai reikšmingas 0,05

Rezultatai

Padidėjęs p53 raiška skrandžio vėžio Versus gretimuose normaliuose audiniai

Septynios poros žmogaus skrandžio vėžio mėginiai; p-vertė. <, įskaitant pirminius skrandžio vėžio audiniuose ir suderinti normalų skrandžio gleivinę buvo atrinkti išbandyti p53 baltymo ekspresija Vakarų dėmė. Padidėjusi išraiška p53 įvyko 6 iš 7 skrandžio navikų, palyginti su suporuotas įprastą skrandžio gleivinės (pav. 1A). Imunohistocheminį dažymo skrandžio audinių microarray (TMA) buvo naudojamas ir toliau patvirtina p53 išraišką 82 skrandžio vėžiu pacientams mokymo kohortos. Buvo parodyta, kad p53 dažymo buvo daugiausia lokalizuotas branduoliuose (1B pav.). Iš IRS skirtumų dėl p53 raiškos navikų ir suderinti ne navikų pasiskirstymas buvo parodyta pav. 1C. Be to, p53 išraiška buvo gerokai padidėjo 65 82 (79,2%) ir skrandžio vėžio palyginti su suderintų normaliomis skrandžio audinių ( P
< 0,001, Vilkoksono testas; pav. 1c). Visose trijose nepriklausomų kohortos pacientų, gydytų tik operacijos tik, kad p53 išraiška buvo neigiamai koreliavo su JWA į vėžinių audinių ( P
< 0,001 visiems koreliacijas, 1 lentelė).

Koreliacija tarp p53 raiškos ir klinikos Savybės gydomiems pacientams chirurgijos Alone

visų trijų kohortos, mes paliudijo, kad p53 raiška vėžinių audinių reikšmingai koreliavo su limfmazgių metastazių (N-kategorijos). Padidėjęs išraiška p53 buvo glaudžiai susijęs su didesne TNM etape mokymo ir egzaminavimo kohortos, bet be reikšmės patvirtinimo kohortos. Be to, padidėjo išraiška p53 buvo ypač susiję su kitais klinikos ypatybes, pavyzdžiui, gylis invazijos (T-kategorija), tolimos metastazės (M-kategorija), naviko skersmuo ir histologinio tipo atitinkamos kohortos. Įdomu tai, kad visiems pacientams, gydomiems chirurgijos vienas (N = 817), mes nustatėme daugiau žarnyno tipo pacientai parodė mažai, o kelių pasklidųjų tipo pacientai parodė aukštą p53 išraišką ( P
< 0,001 duomenys nerodomi ). Išraiška p53 neturėjo koreliacija su amžiumi ir lytimi (1 lentelė).

koreliacija p53 raiškos ir OS gydomiems pacientams chirurgijos Alone

mokymo kohortos, 82 pirminių navikų mėginiuose tinka analizė parodė statistiškai reikšmingą neigiamą koreliaciją tarp p53 išraiška ir bendras 5 metų išgyvenamumas naudojant Kaplan-Meier išgyvenimo kreivės ( P
< 0,001). Šios išvados buvo patvirtintos dvi nepriklausomas ir didesnių kohortos skrandžio vėžiu sergantiems pacientams minimalių penkerius metus tolesnių (n = 374 ir n = 365, atitinkamai) (Pav. 2A-C). Kiti reikšmingi neigiami faktoriai, dėl išlikimo vieną požymį analizė trijų nepriklausomų kohortos buvo limfmazgis metastazės (N-kategorija, P
< 0,01 visiems, Stalo S2), ir klinikinė TNM stadija (, p
≤.001 visiems, Stalo S2),.

daugiamatis Cox regresinė analizė parodė, kad mažas p53 išraiška buvo nepriklausoma teigiama prognostinė veiksnys skrandžio vėžiui visose trijose kohortos ( p
< 0,001 visiems, 2 lentelė). Išsamiau įvertinti prognostinę vertę p53 išraiška, mes atlikome laiko priklausomą ROC analizės cenzūruojamos duomenis, kurie rodo, kad klinikinės rizikos balas (TNM etape, histologinio tipo ir naviko skersmuo) ir p53 derinys daug prisidėjo daugiau nei vien tik klinikinių parametrų tiek mokymo ir egzaminavimo kohortos (3 pav.). Pavyzdžiui, testavimo kohortos, AUC ne 5 metus buvo 0,707 (95% PI = 0,653-0,761) klinikiniam rizikos balas, o ji buvo žymiai padidintas iki 0.856 (95% PI = 0,818-0,894), kai ji derinama su p53 rizika rezultatas. Tačiau šis poveikis nebuvo reikšmingas patvirtinimo kohortos dėl santykinai didesnės AUC (apie 0,8) klinikinių prognostinius (pav. S4).

Koreliacija tarp p53 raiškos ir OS Sergančiųjų palaikomoji chemoterapija

testavimo ir suderinimo kohortos OS buvo analizuojami tarp pacientų, kurie vartojo adjuvantinis chemoterapija, palyginti su tais, kurie to nepadarė. Duomenų nesiskyrė OS tarp chirurgijos vienintelė grupė ir bet pooperacinio palaikomąja chemoterapija pagal schemą (duomenys neparodyti), išskyrus grupės gaunančios fluorouracil- leukovirino-oksaliplatina (FLO) (n = 87, log-rank testas p
= 0,032, 4 pav.). Daugiamatis Cox regresinė analizė tarp šešių kintamųjų (amžiaus, lyties, TNM etape histologinis tipų, naviko skersmuo ir chemoterapija) buvo atliktas nurodyti chemoterapijos nauda OS. Nebuvo statistiškai reikšmingas privalumas tiems, kurie gavo FLO chemoterapija po operacijos per vien chirurgija grupėje (ŠS = 0,55; 95% PI = 0,37-0,82, duomenų neparodyta). Pažymėtina, kad šis poveikis buvo rasti tik pacientams, sergantiems didelio p53 išraiškos kur adjuvantinis FLO akivaizdžiai padidėjo OS, palyginti su vien tik operacijos (RS = 0,56; 95% PI = 0,35-0,89, Stalo S3; log-rank testas p
= 0,014, 4 pav.).

Mes taip pat analizavo kitą chemoterapiniais platinos preparatais, fluorouracilu-leukovorino-platinol (FLP) režimu (n = 79) rezektabilus skrandžio vėžio reikšmę. Rezultatai nepateikė didelę išgyvenamumas nesiskyrė (log-rank testas P
= 0,134, S5 pav.), O pacientams, sergantiems mažo p53 išraiškos gaunantys FLP režimas net rodomas blogiau išlikimui, palyginti su priimančiosios operacijos tik ( P
= 0,003, S5 pav.). Be to, pacientai, kuriems atliekama FLP gydymo didelėmis p53 išraiška neturėjo esminės išgyvenimo neatitikimą, palyginti su vien operacijos ( P
= 0,648, S5 pav.). Daugiau daugiamatis analizė nušvietė, kad didesnė rizika mirtingumo buvo stebimas pacientams, sergantiems mažo p53 išraiškos gaunančių FLP gydymą, lyginant su chirurgijos tik (HR = 1,91, 95% PI = 1,08-3,36, Stalo S4 ").

sinergetinį efektą nuo p53 su JWA raiškos OS gydomiems pacientams chirurgijos tik ar palaikomoji chemoterapija

sergantys pacientai operacijos vien buvo toliau skirstyta į tris atskiras grupes pagal dažymas, p53 ir JWA pagrindas: p53 aukšto su JWA mažos, p53 mažai su JWA didelis ir tiek didelė arba tiek mažai. Buvo parodyta, kad pacientams, sergantiems p53 mažo ir JWA aukštos turėjo geriausius rezultatus išlikimo šiose trijose grupėse ( P
< 0,001, log-rank testas; pav. 2D-F). Daugiamatė Cox regresinė analizė parodė, kad bendras išraiška mažo p53 ir aukštos JWA buvo nepriklausomą teigiamą prognostinę veiksnys skrandžio vėžiui visose trijose kohortos ( P
< 0,001 visiems, 2 lentelė). Išsamiau įvertinti prognostinę vertę p53 plius JWA išraiška, mes atlikome kitą priklauso nuo laiko ROC analizę, kuri nurodė, kad klinikinės rizikos derinys balas ir p53 plius JWA prisidėjo daugiau nei klinikinės rizikos balas bendradarbiaujant su tik p53 abiem mokymo ir egzaminavimo kohortos (3 pav.). Pavyzdžiui, mokymo kohortos, AUC ne 5 metus buvo 0,568 (95% PI = 0,400-0,737) klinikiniam rizikos balas plius p53 rizikos balas, o ji buvo žymiai padidėjo iki 0,865 (95% PI = 0,786-0,944), kai buvo naudojamas derinys klinikinės rizikos rezultatas su p53 plius JWA rizikos balas. Tačiau šis poveikis dar nebuvo matyti patvirtinimo kohortos dėl aukščiau (Pav. S4) Paminėta priežasties.

Remiantis įnašas p53 ekspresijos lygio chemoterapijos rezultatus, mes sluoksniuojant tokius pacientus derinant su JWA kaip taip: FLO gydymo grupėje su aukštos p53 išraiška buvo padalintas į p53 aukščio su JWA mažo ir p53 aukščio su JWA didelis; ir FLP gydymo grupėje su mažu p53 išraiškos taip pat buvo suskirstyti į p53 mažai su JWA mažo ir p53 maža, JWA aukščio. OS buvo perkainotas tarp šių pogrupių. Tačiau ne akivaizdu išlikimo skirtumai buvo pristatyta sinergiškai modelis su JWA (Pav. S6).

Diskusijos

Skrandžio vėžys yra nevienalytė liga, kai rezultatas skiriasi net pacientams, kuriems yra panašus klinikinis ir patologinis funkcijos. Net operacijos ankstyvosiose stadijose, prognozė gali būti niūrus, ir palaikomoji chemoterapija yra veiksminga tik pogrupių pacientams. Nauja molekuliniai žymenys yra reikalingi tradiciniai sustojimo sistemos skrandžio vėžiu yra nepakankami prognozuoti rezultatus [24]. Šiame tyrime mes registravome ir įrodė, kad aukštos raiškos p53 reikšmingai koreliavo su nepalankiomis clinicopathologic parametrus ir sumažėjo bendras pacientų išgyvenimą. Be to, pacientams, sergantiems didelio p53 raiškos navikų įsigijo nepaprastą išgyvenimą naudos iš pagalbinį pirmos eilės chemoterapiniais platinos preparatais (FLO arba FLP). buvo įrodyta teigiamą sąveiką tarp p53 ir JWA prognozuojant ligos baigties, o nepastebėta akivaizdu padidėjusi prognostinė vertė dėl chemoterapijos.

Šios studijos, mes nustatėme, akivaizdžiai padidėjo išraiška p53 baltymo skrandžio vėžio audiniuose palyginti atitiko normalu gleivinė, o tai rodo potencialiai svarbų statusą p53 skrandžio kancerogenezėje. Pranešama, P53
genas mutavo beveik 50% visų žmogaus navikų, įskaitant skrandžio vėžio [25] ir mutavo baltymas išlieka per ilgesnį laiką ląstelių, todėl aptikti imunohistocheminiu [26], [27 ]. Todėl visuotinai pripažįstama, kad teigiamas dažymo daugiausia atstovauja mutantas formas p53, o laukinio tipo p53 baltymas yra nevisavertis greičiau ir atrodo silpnas arba neigiamas dažymo [10], [26]. Mūsų duomenys atitiko tyrimų iš kitų tyrėjų, kuris atskleidė, kad teigiamas p53 išraiška buvo susijęs su nepalankiomis clinicopathologic charakteristikas ir prastos prognozės skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, kuriems buvo atliktos gydomosios pašalintas skrandis [28] - [30]. Verta paminėti, kad egzistuoja keletas clinicopathologic funkcijų skirtumai tarp Nantong ir Yixing kohortos. Nuo Nantong Vėžys ligoninė yra vėžys ypatingą ligoninėje, o YIXING Liaudies ligoninė yra išsamus vienas pacientai buvęs dažnai yra daugiau pažengę, palyginti su pastarųjų. Todėl pacientams, Nantong kohortos parodė prastesnius clinicopathologic savybes. Be to, p53 ir JWA išraiška buvo aptikta tik audiniuose, bet čia ne kraujo ar serumo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, nes jie nėra išskiriami baltymai. Įdomu tai, kad ankstesnis tyrimas parodė tvirtą ryšį tarp didelės p53 auto antikūnų serume skrandžio adenokarcinoma sirgusių pacientų ir blogos prognozės, limfmazgių metastazės ir žemo diferenciacijos [31]. Be to, buvo nustatyta, kad p53 išraišką skrandžio vėžio audiniuose susijęs su p53 serumo antikūnų [32]. Mes neturėjome serumai surinktą panašią analizę, bet tai būtų labai įdomu, kaip kraujo tyrimas yra paprastesnis ir tikriausiai daugiau atkuriamas nei immonohistochemistry. Kaip JWA, bandomasis serumas taip pat dar turi būti įrodyta, kad ateityje.

įspūdingi ir svarbus klausimas pritraukti mus dauguma kodėl galėtų aukštos raiškos p53 žaisti tiksliai priešingos vaidmenis prognostinį ir prognozavimo poveikį. Šis reiškinys gali būti siejama su įvairių formų p53 ir jų skirtingų savybių vėžio biologijos ir atsparumas gydymui. Ji yra plačiai žinomi mutantas p53 baltymų yra labai išreikštas daugelyje vėžio ir prisidėti prie piktybinę transformaciją, dauginimosi, ir metastazių iš dalies slopinančiu laukinio tipo p53, taip pat kitų narių p53 šeimos nariai [6], [33]. Pelės modeliai guolis trankyti-in mutacijų p53 parodė, kad mutantas p53 baltymai gali vairuoti navikų susidarymo, invazija ir metastazes per dominuojančia neigiamas slopinimu laukinio tipo p53 kartu su pelno-of-funkcija arba "neomorphic" veiklos, kuri gali slopinti arba aktyvinti funkciją kitų baltymų [34], [35]. Taip pat mūsų tyrime, aukštos p53 raiška skrandžio navikų koreliuoja su limfmazgių metastazių, aukštojo TNM etape ir kitų nepalankių clinicopathologic funkcijų, vedančių į daugiau agresyvaus fenotipo su blogesne prognoze, kai negydoma. Priešingai, teigiama prognostinė poveikis aukšto p53 išraiškos išgyvenimo tiek platinos gydytų pacientų gali atkreipti į dvigubą paskirtį p53 į Chemoterapija pasipriešinimą. Šiuo metu pagrindinė kliūtis Platinum chemoterapijos platinos pažeistą DNR, kuri gaunama iš padidintu atsparumu, sumažėjęs apoptozės ir galiausiai nesėkmingo gydymo remontas. Laukinio tipo p53 gali dalinai atlikti tokį vaidmenį šiame procese per ląstelės ciklo suėmimo metu ir po remonto žalos sukeltas cheminių medžiagų [36] - [39]. Priešingai, mutantas p53 baltymai negali veikti DNR žalos atlyginimo, kaip savo laukinio tipo kolega, kur pacientai tampa jautresni cheminių medžiagų [36], [40], [41]. Tačiau išsamus mechanizmas mutantas p53 Platinum gydymo turi būti toliau tiriamas. Reikia pažymėti, kad pacientai gavo daugiau išgyvenimo naudos iš FLO nei iš FLP, kuri gali būti iš dalies dėl to FLO sumažina toksinį poveikį, palyginti su FLP kaip minėta anksčiau [19].

JWA yra tipiškas streso atsaką genas taip pat auglio slopinamojo [18], [42]. In vitro ir in vivo tyrimai patvirtino, kad nuostolis JWA slopino ląstelių diferenciaciją ir padidėjusį ląstelių migraciją ir metastazes [42] - [44]. Mūsų naujausi rezultatai reiškiasi mažas JWA išraišką skrandžio navikų koreliuoja su nepalankiomis clinicopathologic rodiklių bet geriau chemoterapijos rezultatus [19]. Šioje studijoje, mes nustatėme, kad JWA pagerino prognostinę vertę p53, o tai rodo, kad JWA nuostolių kartu su p53 mutacija gali padidėti naviko agresyvumą ir metastazes, kuri tikriausiai, nes JWA taip pat yra DNR remonto keliu nariu ir galbūt vaidina tarpusavio vaidmenį skrandžio kancerogenezėje. Įdomu, net jeigu abu žymenys atskirai buvo prognozuoti platinos gydymo derinys nepagerino prognostinė vertė, tačiau šis rezultatas trukdo mažoje grupėje pacientų pogrupiuose. Didesnis skaičius pacientų chemoterapiniais platinos preparatais režimai turėtų būti įtrauktos į mūsų ateities studijų toliau patvirtina savo rezultatus. Be to, nėra tiesioginio reguliavimo poveikis buvo įrodytas tarp p53 ir JWA (duomenys neparodyti), gal jie veikia skirtingose ​​remonto būdus [17], [18], [45] - [48] ir netiesioginis ryšys egzistuoja tarp jų tam tikromis situacijomis. Be to, p53 ir JWA gali sąveikauja reguliuoti tuos pačius molekules ar signalų kelius, kurie turi būti išaiškinta, tolesnėms studijoms.

Apibendrinant, mes atskleidė kombinuotą vertę auglio p53 su JWA kaip efektyvias prognozinių veiksnių pirmą kartą , su mūsų žiniomis. Nors neabejotinas bendro veiksmų šių dviejų baltymų dar turi būti įrodyta, jis gali pateikti galimų netin- palaikomąja chemoterapija su platinos režimas.

Pagalbinė informacija
S1 paveiksle.
konsortas schema audinių mikrogardeliq tyrimo
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0052348.s001
(TIF)
S2 pav.
Reprezentacinės vaizdai p53 imunohistocheminį dažymo žmogaus skrandžio vėžio. A neigiama dažymo; B silpnas teigiamas dažymo; C, vidutinis teigiamas dažymo; D, stiprus teigiamas dažymo (A-D: skalė baras, 25 mkm)
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0052348.s002
(TIF)
S3 pav.
ROC kreivės, vaizduojančios tarp ploto santykį pagal kreive (AUC) skirtingose ​​Ribinės vertės p53 reaktyvumas balas (IRS) 1, 3 ir 5 metų bendras išgyvenamumas metu
Doi:. 10,1371 /journal.pone. 0052348.s003
(TIF)
S4 pav.
ROC analizę klinikinės rizikos balas, tuo kartu p53 arba p53 plius JWA ir klinikinės rizikos partitūros patvirtinimo kohortos. AUC = plotas po kreive
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0052348.s004
(TIF)
S5 pav.
Išgyvenimo kreivės pagal p53 raiškos modelis patvirtinimo kohortos gydomi arba be FLP. P
vertės apskaičiuotos su log-rank testą. Pastaba: S, vien operacija; . FLP, fluorouracilu-leukovorino-platinol
Doi: 10,1371 /journal.pone.0052348.s005
(TIF)
S6 pav.
Išgyvenimo kreivės, vaizduojančios sinergetinį poveikį p53 /JWA raiškos modelis patvirtinimo kohortos gaunančios adjuvantinis chemoterapija. P
vertės apskaičiuotos su log-rank testą. Pastaba: S, vien operacija; FLO, fluorouracil- leukovirino-oksaliplatinos; FLP Baltics, fluorouracilu-leukovorino-platinol
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0052348.s006
(TIF)
lentelė S1. Bendrovės demografinių ir clinicopathologic charakteristikas pacientams, gydytiems su arba be chemoterapijos skirstiniai
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0052348.s007
(DOC)
S2 lentelėje.

• PLoS ONE: Pagalbinis Chemoterapija Senyviems pacientams, kurių skrandžio vėžio po D2 pašalintas skrandis
• PLoS ONE: Klinikiniai ir prognostinis asociacija transkripcijos faktorius SOX4 skrandžio vėžio