PLoS One: szinergikus szerepe között a p53 és JWA: prognosztikai és prediktív biomarkerek Gyomor Cancer

absztrakt katalógusa

Expression p53 tűnik korrelál prognózis daganatos betegeknél, de a szerepe a gyomorrák maradt ellentmondásos . Nemrég számolt be, hogy JWA, ADP-riboziláció-szerű faktor 6 kölcsönható fehérjét 5 (ARL6ip5), egyszerre volt prognosztikai összesített túlélés és a prediktív platina-alapú kezelés gyomorrák. Ebben a vizsgálatban voltunk arra, hogy a p53 expresszió prognosztikus és prediktív marker operálható gyomorrákban, önmagában és kombinációban JWA. P53-expresszió vizsgáltuk három nagy betegcsoportok (összesen n = 1155) a gyomorrák. Magas p53-expresszió szignifikáns korrelációt mutatott kedvezőtlen klinikai és patológiai paraméterek és összességében csökkent a betegek túlélését. Emellett a betegeknek magas p53 expresszió daganatokban szerzett figyelemre méltó túlélési előny adjuváns elsővonalbeli platina-alapú kemoterápia. A szinergia p53 és JWA előrejelzésében a betegek gyógyulását igazolták, ugyanakkor nem szignifikánsan emelkedett prediktív értéke vonatkozó kemoterápia volt megfigyelhető. Így a p53 expresszió hatásos prognosztikai és prediktív faktor operálható gyomorrák adjuváns platina alapú kemoterápiával. A kombinált hatás a p53 a JWA mint hatékony prognosztikai mutatók találtak az első alkalommal.

bevezető hivatkozás: Liu X, Wang S, Xia X, Chen Y, Zhou Y, Wu X, et al. (2012) szinergikus szerepe között a p53 és JWA: prognosztikai és prediktív biomarkerek gyomorrákban. PLoS ONE 7 (12): e52348. doi: 10,1371 /journal.pone.0052348 katalógusa

Szerkesztő: DunFa Peng, Vanderbilt University Medical Center, Amerikai Egyesült Államok katalógusa

Beérkezett: augusztus 3, 2012; Elfogadva: november 12, 2012; Megjelent: 2012. december 21 katalógusa

Copyright: © 2012 Liu et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: Ez a tanulmány részben támogatta a projektet az prioritás Academic Program Development (PAPD) Jiangsu felsőoktatási intézmények (http://jsycw.ec.js.edu.cn); A Nemzeti Természettudományi Alapítvány Kína (30930080 és 81110027) (http://www.nsfc.gov.cn); Az Alapítvány Cancer Center of Nanjing Orvosi Egyetem (08ZLKF08) (http://202.195.178.127/zlsys). A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: A szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. Katalógusa

Bevezető

a gyomorrák érint körülbelül egymillió ember évente, hogy a második vezető oka a rákkal összefüggő halálozás világszerte átfogó ötéves túlélési arány kevesebb, mint 30%. [1] A szegény kimenetelű lényegében változatlan maradt az elmúlt évtizedekben javulása ellenére a sebészi, kemo- és sugárterápia [2]. Markáns különbségek prognózisa betegek között, miután szokásos műtét létezik, megjelölve a speciális biomarkerek sürgősen szükség van [3]. Sőt, a betegek kiválasztásának, akik részesülnek a kemoterápia olyan lényeges kérdés, mint egy nagy frakció unnessesarily kezeljük, és csak kap súlyos mellékhatásai. [4] Így hatékony molekuláris markerek sürgősen szükség van, hogy ne túl- vagy szükséges szintet. Katalógusa

A p53 fehérje (kódolja az emberi gén TP53 katalógusa) talán a legismertebb az összes tumor szupresszor, jellemzői a képesség, hogy indukálja sejtciklus, DNS-javító, öregedés, és az apoptózis [5]. Mutáció vagy funkcionális inaktiválása p53 szinte univerzális jellemzője az emberi rák, kulcsszerepet játszanak a tumorok óta mutáns p53 szerezhet új onkogén tulajdonságai [6] - [9]. Továbbá, ellentétben a vad típusú p53-protein, amely gyorsan lebomlik, mutáns formák van egy hosszabb felezési időt, amelyek előnyben részesítik intranukleáris tárolás, egyre kimutatható immunhisztokémiai [10] - [12]. A felhalmozódás p53 fehérje esetében a gyomorrák összefüggésbe hozták a prognózis és a predikciós kezelés [13], [14]. Azonban a hozzá kapcsolódó szerepét és mechanizmusát eddig továbbra is vitatott [15], [16]. Katalógusa

A legújabb eredmények összefüggésbe hogy JWA, más néven ARL6ip5 hasonló p53 bizonyos szempontból, elengedhetetlen a sejtek túlélését és hatékony DNS-javítás után az oxidatív DNS-károsodás, valamint a kémiailag indukált rákos sejtek apoptózisát [17], [18]. Sőt, JWA és XRCC1, egy másik DNS-javító protein, lehet jelölt prognosztikai és prediktív biomarkerek betegek gyomorrák [19]. Továbbá, SNP-k a JWA
gén összefüggésbe hozható a megnövekedett hajlam a gyomor karcinóma egy kínai populációban [20]. Így jelentősen érdekelt, ha JWA fog működni, mint egy együttműködő p53 javítása prediktív potencia gyomorrákban. Katalógusa

Itt, arra törekedtünk, hogy tisztázzák a transzlációs jelentőségét és azonosítására expressziós mintázata p53 három nagy független kohorsz a gyomorrákos betegek és meg kell vizsgálni a lehetséges prognosztikai és prediktív szerepe ennek a marker. További érdekes módon, egy hipotézis érvényesíthető-e a p53 és JWA kombinálni lehetne, mint új prediktor pontosabb túlélési értékelés. Katalógusa

Anyagok és módszerek katalógusa

A betegek és minták katalógusa

Három független retrospektív betegcsoportok vizsgálták. A képzés kohorsz és vizsgálati csoportban összegyűjtöttük Nantong Cancer Kórház, Nantong város keleti részén Jiangsu tartomány és a validációs csoport toborzott Yixing Népi Kórház, Yixing City, a déli részén Jiangsu tartomány, Kína. A szöveteket nyert illető patológia megosztottságot. Inklúziós kritériumokat gyomorrák kezelt radikális gastrectomián vagy anélkül adjuváns kemoterápiát. Kizárási kritériumok voltak betegek korábbi gyomor- vagy aktív, nem gyomorrák. Továbbá azok, akik műtét előtti kemoterápia vagy sugárkezelés kizárták. Tájékoztatás után írásos beleegyezésüket adták minden beteg megelőző szövet beszerzése és a műtét előtt végeztük. Intézményi jóváhagyást szerzett az etikai felülvizsgálati tanács Nanjing Orvostudományi Egyetem előtt a tanulmány. Katalógusa

A betegeknek csak műtéttel kezelt katalógusa

A képzés kohorsz 103 beteg, akik csak gyökeresen gastrectomián a Nantong Cancer Kórház 1 ^{st May 1990-1 st 1995. június azonban 20 mintát kimaradt, mert a hiányzó adatokat, és egy mintát során elvesztett antigénfeltárást vagy anélkül jelen lévő daganatsejtek a mag, így 82 páros beteg szöveteket végül értékeltük a p53 expresszió. katalógusa}

a vizsgálat kohort minden 640 sebészeti eseteket a Nantong Cancer Kórház 1 ^{st 2000. december 1 st 2005. április a validációs csoport tartalmazza az összes 1022 sebészeti esetek Yixing Népi Kórház 1 január 1999-31 st 2006. december Ezeket a betegeket a műtét, vagy csak a műtét utáni adjuváns kemoterápia (a részleteket ld. S1). Az eloszlás a demográfiai jellemzők és a kiválasztott klinikai és patológiai változók betegek között a két városrész (Nantong és Yixing) korábban ismertetett [19]. Mert hiányzik a túlélési adatokat, csak 578 és 998 ilyen beteget vontak. Továbbá, mivel a magok elveszett vagy elégtelen tumorsejtek a szövetben, 485 és 588 tumor magokat analizáljuk p53 expresszió vizsgálata és validációs csoport, ill. Katalógusa}

kezelt betegek adjuváns kemoterápiás katalógusa

a képzés kohorsz, sem a beteg nem kapott semmilyen adjuváns terápia. A 485 beteg elemzéshez használt a tesztelési kohorsz, 111 beteg (22,9%) kezeltek adjuváns kemoterápia után kuratív rezekció. A rendek tartalmazza kombinált kemoterápia fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin (FLO) (6 eset); monoterápia mitomicin C (46 eset); fluorouracil származékok (47 eset); és egyéb kezelések (12 eset). A 588 beteg a validációs csoport, a rend 223 beteg (37,9%) a posztoperatív kemoterápia tartalmazza a kombinált kemoterápia FLO (87 eset); kombinált kemoterápia fluorouracil, leucovorin és Platinol (FLP) (79 eset); kombinált kemoterápia fluorouracil és a paklitaxel (FP) (11 eset); kombinált kemoterápia etoposid, leucovorin fluorouracil és Platinol (ELFP) (28 eset); és egyéb kezelések (18cases). Ami a operálható gyomorrákban szenvedő betegek kemoterápiás, az eloszlás a demográfiai jellemzők és a kiválasztott klinikai és patológiai változók betegek között FLO csoport és az FLP-csoport hasonló volt (az összes P katalógusa > 0,05), kivéve a szövettani típus ( P katalógusa = 0,001, táblázat S1). Ezen kívül 7 kórosan megerősítette a gyomorrák és a megfelelő nem rákos friss fagyasztott gyomornyálkahártya szöveteket a közelmúltban betegek Nantong Cancer Kórház kaptuk Western blot analízissel. Katalógusa

A teljes túlélés (OS) volt az elsődleges végpont a ezt az elemzést. Túlélési idő megállapítható napjától műtét a halál időpontját, illetve az utolsó nyomon követés. A halál időpontja minden esetben kapunk beteg nyilvántartás vagy a betegek hozzátartozóinak a nyomon követési telefonhívásokat és további kétszeres ellenőrizte a helyi civil ügyek osztálya és közbiztonsági osztály. Részletes klinikopatológiai információt megszerezték. Lauren kritériumokat alkalmaztak, hogy osztályozzák a tumorok intesztinális típusú vagy diffúz típusú [21] és szakaszokra szerint a tumor, Node, Metastasis (TNM) iránymutatások [22]. Katalógusa

Építőipari Tissue microarray (TMA) és immunhisztokémiai

paraffinba ágyazott archivált szövetminta tumor és a környező normális gyomor szövetet használt TMA építése. TMA állítottunk elő korábban közzétett [19]. Röviden, másolat 1,0 mm átmérőjű magok szövetet minden mintából vágtunk paraffinba tumor blokk és megfelelő nem-tumoros szövetekben a képzési kohorsz vagy magok az elsődleges tumor biopszia a vizsgálati és érvényesítési kohorsz. Ennek szövet kontroll, a biopszia normál gyomornyálkahártya szöveteket illesztettek a négy szög és a központ egyes diák. Katalógusa

A szabványos protokollt használják a immunfestődést a TMA. A részletes eljárást a korábban leírt [19]. IHC végeztük DO7 monoklonális antitest (1:80; Dako, Carpinteria, CA), amely érzékeli a vad típusú és mutáns formáit a p53-protein együtt Elivision ™ Super HRP Kits (Maixin-Bio, Fujian, Kína) alkalmazva különböző felderítési és antigénfeltárást módszereket. A mulasztás a primer ellenanyag szolgáltak negatív kontrollként. A festési eredmények a szövet ellenőrzések minden microarray slide arra előzetesen értékelték, mint a minőség-ellenőrzés a immunfestés. Katalógusa

értékelése immunhisztokémiai katalógusa

Az első, festés p53 szöveti pontozták függetlenül két patológusok vak klinikai adatok alkalmazásával félkvantitatív immunreakciót pontszámot (IRS) a képzési csoportban. A pontozás kritériumai IRS számoltak máshol. [23] Az intenzitás a immunfestést ábrán látható. S2. A konkordancia IRS festés pontszám p53 két patológusok 74 (90%) 82 daganatok tanító; és az a néhány eltérések voltak megoldani konszenzussal egy többképernyős mikroszkóp. A variabilitás p53 festés volt 4 (5%), a duplikált magok 82 daganatok. Ezeket az eseteket festettük teljes dia IHC és tovább lőtt. Katalógusa

Az optimális határértéke IRS nyert vevő üzemben jellemző (ROC) analízis, valamint a görbe alatti terület (AUC) a különböző vágási értékek a p53 IRS 1, 3 és 5 éves teljes túlélési időt kiszámítjuk. Az optimális értéke cutoff pontok p53 IRS Nantong kerület kohorsz (kombinált képzés kohorsz és tesztelés kohorsz) volt 4 köszönhető, hogy a prediktív értéke a töréspont a halál volt a legjobb (ábra. S3). Ilyen körülmények között a mintákat IRS 0-4 és IRS 5-12 sorolták alacsony és magas expressziós p53 tumorokban, ill. Létrejötte után immunhisztokémiai értékelési kritériumok a Nantong kerületben kohorsz, a p53-expresszió a Yixing kerület kohorsz (validációs csoport) pontozták ugyanaz patológusok a pontosan ugyanezt az eljárást. Katalógusa

Western blot katalógusa

Western blot végeztük a korábban leírtak [19]. A monoklonális egér anti-p53-antitestet (1:1000; Dako, Carpinteria, CA), és a monoklonális egér anti-β-aktin antitest (1:2000; Beyotime Biotechnology, Nantong, Kína) alkalmaztunk az elsődleges ellenanyag. Az immunreaktív sávokat detektáltunk egy Phototope-HRP-Western-blot kimutatási kit (Cell Signaling Technology Inc, Beverly, MA, USA). Mert denzitometriás elemzés p53 fehérje sávok a foltokat mértük Image J szoftver (verzió 1.44, Wayne Rasband, National Institutes of Health, USA), normalizálás után a megfelelő β-aktin szint. Katalógusa

Statisztikai elemzés

Az egyesület között a p53 expresszió és a klinikopatológiai paraméterek értékeltük Fisher-féle egzakt tesztet. Az eltérés a p53 expressziója primer tumor és a megfelelő nem-daganatos értékelte a Wilcoxon-teszt (csoportosított) és Spearman rank rendű korreláció (nyers pontszámok). Az összefüggés a p53-expresszió és JWA hozta létre Spearman rang-korreláció érdekében (nyers pontszámok) és Fisher-féle egzakt teszt (csoportosítva). Valószínűsége különbségek OS az idő függvényében állapítottuk használatával a Kaplan-Meier-módszerrel, a log-rank teszt jelentősége. Egyváltozós vagy többváltozós Cox regressziós analízist végeztünk becslésére nyers kockázati arányok (HR), korrigált HR és 95% -os konfidencia intervallum (CI), beállítható a potenciális zavaró. Ezután megvizsgáltuk a prediktív értéke a paraméterek segítségével időfüggő ROC görbe analízis cenzúrázott adatok és a számított AUC a ROC görbék. Mi értékelte a teljesítményét különböző pontszámokat ábrázolja (t, AUC [t]) különböző értékeire követési idő (t). Az összes statisztikai elemzéseket végeztünk a Statistical Analysis System software (version 9.1.3, SAS Institute, Cary, NC), STATA statisztikai szoftver (10.1; StataCorp, College Station, TX), és R szoftver (verzió 2.10.1; A R Alapítvány Statisztikai Computing). A p-érték < 0,05 ítélték statisztikailag szignifikáns. Katalógusa

Eredmények katalógusa

Fokozott p53 expressziója gyomorrákban Versus közeli normál szövetekhez katalógusa

Hét pár humán gyomorrák minták , beleértve az elsődleges gyomorrák szövetek és párosított normál gyomornyálkahártya kiválasztott, hogy teszteljék a p53 fehérje expresszióját Western-blottal. Emelkedett a p53 expressziója történt 6 7 gyomor tumorok képest a párosított normál gyomornyálkahártya (1A.). Immunhisztokémiai festése gyomor szövet mikroarray (TMA) alkalmaztunk, hogy tovább erősítse a p53-expresszió 82 gyomorrákos betegek a képzési kohorsz. Kimutatták, hogy a p53 festődést elsősorban lokalizálódik a magok (ábra. 1B). A eloszlása ​​a különbségek IRS p53-expresszió a daganatokban és kiegyenlített, nem tumor ábrán látható. 1C. Sőt, a p53 expresszió szignifikánsan nagyobb volt a 65 82 (79,2%) a gyomorrák képest kiegyenlített normál gyomor szövetek ( P katalógusa < 0,001, Wilcoxon-teszt mutatja be. 1C). Mindhárom független kohorsz kezelt betegek csak a műtét csak a p53-expresszió negatívan korrelált JWA a rákos szövetekben ( P katalógusa < 0,001 minden összefüggéseket, 1. táblázat). Katalógusa

korrelációja p53 expressziója és klinikopatológiai funkciói betegeket csak műtéttel kezelt katalógusa

mindhárom kohorsz, azt vallotta, hogy a p53-expresszió a rákos szövetekben szignifikáns korrelációt nyirokcsomómetastasis (N-kategória). Fokozott expressziója p53 szoros kapcsolatban állnak a magasabb TNM az oktatási és tesztelési korosztályok, de nincs jelentősége a validációs csoport. Továbbá, fokozott expressziója p53 nevezetesen kapcsolódnak más klinikopatológiai jellemzőit, mint például mélysége invázió (t-kategória), távoli áttét (M-kategória), a tumor átmérőjét és szövettani típusú megfelelő kohort. Érdekes módon, az összes kezelt betegek műtét önmagában (n = 817), azt találtuk, több bél típusú betegek mutatott alacsony, míg több diffúz típusú betegnél magas p53 expressziós ( p
< 0,001, az adatokat nem mutatjuk ). A p53 expressziója nem volt összefüggés az életkor és nem szerint (1. táblázat). Katalógusa

A korreláció a p53 expresszió és az OS betegeket csak műtéttel kezelt katalógusa

A képzés csoportban 82 primer tumor mintákban alkalmas elemzés statisztikailag szignifikáns negatív korrelációt a p53 expresszió és az általános 5 éves túlélés Kaplan-Meier túlélési görbék ( P katalógusa < 0,001). Ezeket a megállapításokat hitelesített két független és egy nagyobb korosztályok gyomorrák betegek legalább öt éves követés (n = 374 és n = 365, ill) (2A., C). Egyéb jelentős negatív indikátorok túlélés egyváltozós elemzés a három független kohorsz nyirokcsomómetastasis (N-kategória, P katalógusa < 0,01 mindenkorra táblázat S2) és a klinikai TNM ( P
≤.001 minden, táblázat S2). katalógusa

A többváltozós Cox regressziós analízis kimutatta, hogy az alacsony p53 expresszió független pozitív prognosztikai faktor gyomorrák mindhárom kohorsz ( P <katalógusa; 0,001 az összes, 2. táblázat). Folytassa az prognosztikai p53 expresszió, végeztünk egy időfüggő ROC analízis cenzúrázott adatok, ami azt jelezte, hogy a kombinációs klinikai kockázati pontszámot (TNM, szövettani típus és a tumor átmérő) és a p53 hozzájárult sokkal több, mint a klinikai paraméterek egyedül mind a képzési és ellenőrzési kohorszok (3.). Például, a vizsgálati kohorsz, az AUC év 5 volt 0,707 (95% CI = 0,653-0,761) klinikai kockázati pontszám, míg jelentősen nőtt 0,856 (95% CI = 0,818-0,894), amikor együtt p53-kockázat pontszám. Ez a hatás azonban nem volt szignifikáns a validációs csoport miatt a viszonylag magasabb AUC (0,8) a klinikai előrejelző (ábra. S4). Katalógusa

korrelációja p53 expresszió és az OS betegek adjuváns kemoterápia katalógusa

a tesztelés és érvényesítés kohorszok OS elemezték a betegek, akik adjuváns kemoterápiás azok, akik nem. Az adatok nem mutattak eltérést OS között műtét egyetlen csoport és minden rend posztoperatív adjuváns kemoterápia (nem közölt adatok), kivéve abban a csoportban fluorouracil- leucovorin-oxaliplatin (FLO) (n = 87, log-rank teszt P
= 0,032, Fig. 4). A többváltozós Cox regressziós analízis köztük hat változók (kor, nem, a TNM stádium, szövettani típus, a tumor átmérője és kemoterápia) végeztünk, hogy jelezze a javára kemoterápia OS. Statisztikailag szignifikáns előnyt azok számára, akik FLO kemoterápia után működésre a műtét kapó csoportban (HR = 0,55; 95% CI = 0,37-0,82, az adatokat nem mutatjuk). Figyelemre méltó, hogy ez a hatás csak azoknál a betegeknél magas p53 expresszió ahol adjuváns FLO természetesen növelte OS képest csak műtéttel (HR = 0,56; 95% CI = 0,35-0,89, táblázat S3; Log-rank teszt P
= 0,014, Fig. 4). katalógusa

Azt is elemezték a jelentősége egy platina-alapú kemoterápia, fluorouracil-leucovorin-Platinol (FLP) protokoll (n = 79) az operálható gyomorrákban. Az eredmények nem jelentenek komoly túlélési különbség (log-rank teszt P katalógusa = 0,134, Fig. S5), míg a betegek alacsony p53 expresszió részesülő FLP rend még látható rosszabb túlélési képest részesülő sebészet csak ( P katalógusa = 0,003, Fig. S5). Ráadásul átesett betegek FLP kezelés magas p53 expresszió nem volt szignifikáns túlélési különbség összehasonlítva a csak műtéttel ( P katalógusa = 0,648, Fig. S5). További többváltozós elemzés rávilágított arra, hogy nagyobb a kockázata a mortalitást a betegek alacsony p53 expresszió részesülő FLP kezelést összehasonlítva a műtét csak (HR = 1,91, 95% CI = 1,08-3,36, táblázat S4). Katalógusa

Synergetic hatása p53 JWA Expression OS kezelt betegek műtét, vagy csak adjuváns kemoterápia katalógusa

a betegek műtét önmagában tovább rétegzett három különböző csoportba alapján festéssel p53 és JWA: p53 magas, JWA alacsony, p53 alacsonyan JWA magas és mind a magas, vagy mindkettő alacsony. Bebizonyosodott, hogy a betegek a p53 alacsony és magas JWA volt a legjobb eredmény a túlélés a három csoportban ( P katalógusa < 0,001, log-rank teszt mutatja be. 2D-F). A többváltozós Cox regressziós analízis azt mutatta, hogy a kombinált gén alacsony p53 és magas JWA független pozitív prognosztikai faktor gyomorrák mindhárom kohorsz ( P katalógusa < 0,001 minden, 2. táblázat). Folytassa az prognosztikai p53 plusz JWA kifejezés, végeztünk egy időfüggő ROC analízis, ami azt jelezte, hogy a kombináció klinikai kockázati pontszám és p53 plusz JWA hozzájárult több, mint az együttműködés a klinikai kockázati pontszám csak p53 mindkét oktatási és tesztelési kohorszok (3.). Például, a képzési csoportban, az AUC év 5 volt 0,568 (95% CI = 0,400-0,737) klinikai kockázati pontszám plus p53 kockázati pontszámot, míg szignifikánsan emelkedett 0,865 (95% CI = 0,786-0,944), amikor kombinációja a klinikai kockázati pontszám p53 plusz JWA kockázati pontszám volt. Ez a hatás azonban ismét nem szembetűnők a validációs csoport miatt a fent említett okok miatt (ábra. S4). Katalógusa

Ennek alapján hozzájárul a p53-expresszió szintje a kemoterápiára eredményt, rétegezve ilyen betegek összehangoltan JWA mint az alábbiak szerint: FLO kezelési csoport magas p53 expresszió volt osztva p53 magas, JWA alacsony és p53 magas, JWA magas; és az FLP kezelési csoportban alacsony p53 expresszió besorolva p53 alacsonyan JWA alacsony és p53 alacsonyan JWA magas. Az OS-t újra kiértékeli között ezen alcsoportok. Azonban nem nyilvánvaló túlélési különbség került bemutatásra szinergikus minta JWA (ábra. S6). Katalógusa

Vita katalógusa

A gyomorrák heterogén betegség, ahol az eredmény változik betegeknél is hasonló klinikai és patológiai jellemzők. Még a műtét korai szakaszában, a prognózis lehet lehangoló, és az adjuváns kemoterápia csak abban alcsoportokra. Új molekuláris markerek van szükség, mint a hagyományos átmeneti rendszerek gyomorrák elégtelenek előrejelzésére eredményeket [24]. Ebben a tanulmányban rögzített és megmutatta, hogy nagy a p53 expressziója szignifikáns korrelációt mutatott kedvezőtlen klinikai és patológiai paraméterek és összességében csökkent a betegek túlélését. Emellett a betegeknek magas p53 expresszió daganatokban szerzett figyelemre méltó túlélési előny adjuváns elsővonalbeli platina-alapú kemoterápia (FLO vagy FLP). A szinergia p53 és JWA előrejelzésében a betegek gyógyulását bizonyította, míg nincs nyilvánvaló emelt prediktív értéke vonatkozó kemoterápia volt megfigyelhető. Katalógusa

A jelen tanulmányban azt találták nyilván fokozott expressziója a p53 fehérje gyomorrákban szövetek versus illesztett normál nyálkahártya, ami arra utal, hogy potenciálisan fontos állapotát p53 gyomor kialakulásában. Állítólag a p53
gén mutált közel 50% -a az összes humán tumorok, beleértve a gyomorrák [25], és a mutáns fehérje belül marad a sejteket hosszabb ideig, lehetővé téve detektálás immunhisztokémia [26], [27 ]. Ezért általában elfogadott, hogy a pozitív festődés elsősorban képviseli a mutáns formái p53, míg a vad típusú p53-protein lebomlik gyorsabban és úgy tűnik, a gyenge vagy negatív festési [10], [26]. Adataink összhangban voltak tanulmányok más kutatók, amely feltárta, hogy a pozitív p53 expresszió kapcsolatos kedvezőtlen klinikopatológiai jellemzők és a rossz gyomorrák prognózisa átesett betegek gyógyító gastrectomián [28] - [30]. Érdemes megjegyezni, hogy bizonyos különbségek a klinikai és patológiai jellemzői között fennálló Nantong és Yixing korosztályok. Mivel Nantong Cancer Kórház egy rákos speciális kórház míg Yixing Népi Kórház egy átfogó, a betegek az előbbiek gyakran előrébb mint az utóbbi. Ennek megfelelően a betegeket Nantong kohorsz megmutatta rosszabb klinikai és patológiai jellemzőit. Továbbá, p53 és JWA expresszió csak kimutatni a szövetekben, de itt nem a vérben vagy szérumban a gyomor rákos betegek miatt ezek nem szekretált fehérjék. Érdekes, hogy egy korábbi tanulmány mutatott erős korrelációt magas p53 auto-antitestek szérumban gyomor adenokarcinóma betegek és rossz prognózisú nyirokcsomómetastasis és alacsony differenciálódás [31]. Továbbá azt is kimutatták, hogy a p53-expresszió gyomorrák szövetekben összefüggést mutatott a szérum p53 antitestekkel [32]. Nem volt összegyűjtött szérumot egy hasonló elemzést, de ez nagyon érdekes lenne, mint a vérvizsgálat egyszerűbb és valószínűleg jobban reprodukálható mint immonohistochemistry. Ami JWA, a szérum-teszt még folyamatban van, és bizonyítani kell a jövőben. Katalógusa

Egy érdekes és fontos kérdés vonz minket leginkább az oka lehetett nagy a p53 expressziója játék éppen ellentétes szerepet a prognosztikai és prediktív hatása. Ez a jelenség annak tulajdonítható, hogy különböző formáit a p53 és az eltérő tulajdonságokat in Cancer Biology és a kezelés ellenállás. Széles körben ismert, a mutáns p53 proteinek erősen expresszálódik számos rák és hozzájárul a malignus transzformáció, a proliferációt, és metasztázis részben gátolni a vad típusú p53-at, valamint a többi tagja a p53 család [6], [33]. Egér modellekben csapágy knock-in mutációk a p53 azt mutatta, hogy a mutáns p53 proteinek vezetheti a tumorképződést, invázió és metasztázis útján domináns negatív gátlás a vad-típusú p53 együtt gain-of-funkciót vagy "neomorphic tevékenységét, amelyek képesek gátolni vagy aktiválja a funkciót más fehérjék [34], [35]. Hasonlóképpen a tanulmányban, magas p53 expresszió gyomor daganatok korrelált nyirokcsomómetastasis, nagyobb TNM és más kedvezőtlen klinikopatológiai jellemzők, ami agresszívebb fenotípus rosszabb prognózist kezeletlen. Ezzel szemben a pozitív prediktív hatása magas p53-expresszió a túlélésre mindkét platina kezelt betegek utalhat kettős szerepet p53 kemo-ellenállás. Jelenleg a fő akadály platina kemoterápia javítási platina-sérült DNS-t, aminek következtében megnő az ellenállás, csökken az apoptózis, és végül a kezelés sikertelensége. Vad-típusú p53 részlegesen játszik ilyen szerepet a folyamat során keresztül a sejtciklus leállásához és következő javítása károsodás által kiváltott kémiai szerek [36] - [39]. Ezzel szemben a mutáns p53 fehérje képes működni a DNS sérülés javítására, mint a vad típusú párja, ahol a betegek érzékenyebbé válnak a vegyi anyagok [36], [40], [41]. Azonban a részletes mechanizmusa mutáns p53 platina kezelést tovább kell vizsgálni. Meg kell jegyezni, hogy a betegek több túlélési előny FLO mint származó FLP, amelyek lehetnek részlegesen köszönhető, hogy FLO csökkenti toxicitás képest FLP amint azt korábban [19].

JWA egy tipikus stresszválasz gén, valamint a tumorszuppresszor [18], [42]. In vitro és in vivo vizsgálatok megerősítették, hogy a veszteség JWA elfojtott sejt differenciálódását és a sejtek fokozott migrációt és metasztázis [42] - [44]. A legújabb eredmények nyilvánul alacsony JWA kifejezés a gyomor tumorok korrelált kedvezőtlen klinikopatológiai mutatók, de jobb kemoterápia eredmény [19]. A jelen tanulmányban azt találták, hogy JWA javult a prognosztikai p53, ami arra utal, hogy a veszteség JWA kombinált p53 mutáció növelheti a tumor agresszivitását és metasztázis, ami valószínűleg azért, mert JWA is tagja a DNS-javító út és esetleg játszanak kölcsönös szerepet a gyomor kialakulásában. Érdekes, még ha mindkét marker külön voltak prediktív platina kezelés, a kombináció nem javította a prediktív értéket, de ezt az eredményt gátolja kis betegcsoportban a alcsoportokban. A nagyobb számú kapó betegek platina alapú kemoterápiás sémák kell venni a jövőnket tanulmány inkább megerősítik eredményeinket. Továbbá, nincs közvetlen szabályozó hatás kimutatható volt között p53 és JWA (az adatokat nem mutatjuk be), talán járnak különböző javító mechanizmusokat [17], [18], [45] - [48] és a közvetett kapcsolat áll fenn közöttük bizonyos helyzetekben. Sőt, a p53 és JWA lehet szinergikusan szabályozza az azonos molekulák vagy szignál utak, amelyet meg kell tisztázott további vizsgálatokra. Katalógusa

Összefoglalva, kiderült, egy együttes értéke daganatos p53 JWA olyan hatékony prognosztikai faktorok először , hogy a legjobb tudásunk. Bár határozott együttes fellépés ezen két fehérje még nem bizonyított, akkor biztosítja a potenciális előrejelzője adjuváns kemoterápia platina-alapú kezelés. Katalógusa

alátámasztó információk katalógusa ábra S1.
Consort rajz a szövet microarray vizsgálatban. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0052348.s001 katalógusa (TIF) hotelben ábra S2.
reprezentatív képei p53 immunhisztokémiai festéssel humán gyomorrák. A negatív festést B, gyenge pozitív elszíneződést; C, mérsékelt pozitív elszíneződést; D, erős pozitív festéssel (A-D: lépték, 25 mm). Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0052348.s002 katalógusa (TIF) hotelben ábra S3.
ROC görbék ábrázoló közötti kapcsolatot a görbe alatti terület (AUC) a különböző cut-off értékek a p53 immunreaktivitás pontszám (IRS), 1, 3, 5 év teljes túlélési időt.
doi: 10,1371 /journal.pone. 0052348.s003 katalógusa (TIF) hotelben ábra S4.
ROC analízis a klinikai kockázati pontszámot, a kombinált p53 vagy p53 plusz JWA és klinikai kockázati pontszám a validációs csoport. AUC = görbe alatti terület. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0052348.s004 katalógusa (TIF) hotelben ábra S5.
túlélési görbék szerint a p53 expressziós mintázatot validációs kohorsz kezelt vagy anélkül FLP. P katalógusa értékeket számoltuk a log-rank teszt. Megjegyzés: S, műtét önmagában; FLP, fluorouracil-leucovorin-Platinol. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0052348.s005 katalógusa (TIF) hotelben ábra S6.
túlélési görbéket ábrázoló szinergikus hatása p53 /JWA expressziós mintázatot validációs csoport fogadására adjuváns kemoterápiát. P katalógusa értékeket számoltuk a log-rank teszt. Megjegyzés: S, műtét önmagában; FLO, fluorouracil- leucovorinnal-oxaliplatin; FLP, fluorouracil-leucovorin-Platinol. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0052348.s006 katalógusa (TIF) hotelben táblázat S1.
eloszlása ​​demográfiai és klinikopatológiai jellemzők kezelt betegek vagy kemoterápia nélküli. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0052348.s007 katalógusa (DOC) hotelben táblázat S2.