PLoS ONE: Klinikiniai ir prognostinis reikšmė HIF-1α, PTEN, CD44v6 ir Survivin skrandžio vėžiu: metaanalizė

Anotacija

Paskirtis

Šis tyrimas buvo kiekybiškai apibendrinti paskelbti duomenys vertinant klinikinius ir prognostinę reikšmę keturių baltymų, dalyvaujančių hipoksija-indukuojamąją faktorius 1 (HIF-1α) reguliavimo metastazė kaskados.

metodai

Šis puslapis buvo atlikta naudojant Medline, EMBASE, Cochrane Library, ir kinų biomedicinos duomenų bazės be jokių kalbų apribojimų. Tyrimai buvo sujungtos ir arba santrauka rizikos santykis (SR) arba šansų santykis (ŠS) buvo apskaičiuotas. Potencialūs šaltiniai heterogeniškumo buvo ieškoma , per pervežimas pogrupyje ir jautrumo analizę, ir publikavimas šališkumo taip pat buvo atliktas.

Rezultatai

Septyniolika tyrimai vertinami HIF-1α, 20 tyrimai vertinami fosfatazės ir angiotenziną homologas (PTEN), 20 studijos įvertintos Survivin ir 16 tyrimai vertinami CD44v6. Mūsų rezultatai parodė, kad padidėjo HIF-1α išraiška buvo susijęs su prasta 5 metų bendras išgyvenamumas (SR = 1,508; 95% pasikliautinasis intervalas (PI) 1.318-1.725; P < 0,001). Sumažėjęs išlikimo buvo stipriai įtakoja Išplėstinė naviko invazijos (OR = 3.050; 95% PI 2.067-4.501; P < 0,001), limfmazgių metastazių (1415 pacientai, arba = 3.486, 95% PI 2,737-4,440; p < 0,001), tolima metastazės (ARBA = 6,635; 95% PI 1,855-23,738; p = 0,004), kraujagyslių invazija (ARBA = 2,368; 95% PI 1,725-3,252; p < 0,001), dedifferentiation (ARBA = 2,112; 95% PI 1,410-3,163; P < 0,001), naviko dydis (ARBA = 1,921; 95% PI 1,395-2,647; P < 0,001), ir didesnis TNM etapas (ARBA = 2,762; 95% PI 1,941-3,942; P < 0,001). Be to, netipinė išraiška PTEN, CD44v6 ir Survivin taip pat buvo pastebėtas navikų, kurie koreliuoja su prasta OS. Aukštesni AR mirties at 5 metus buvo 1,637 (95% PI = 1,452-1,845; p < 0,001), 1,901 (95% PI = 1,432-2,525; p < 0,001), ir 1,627 (95% PI = 1,384-1,913; "p < 0,001), atitinkamai, su arba >. 2 už pagrindinių susisluoksniavusi metaanalizes klinikinių veiksnių

išvados

Mūsų duomenys rodo, kad HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin, kaip matuojamas imunohistocheminiu, gali būti atliekami, siekiant numatyti prognozę ir potencialą invazija ir metastazių Azijos pacientams, sergantiems skrandžio vėžio. Strategijų prieš šio baltymų pogrupyje plėtra gali sukelti naujų terapinių metodų

nurodomoji dalis:. Chen J Li, T Liu Q Feng O Yang W Liu X et al., (2014) Klinikinių ir prognostinis reikšmė HIF-1α, PTEN, CD44v6 ir Survivin skrandžio vėžiu: metaanalizė. PLoS ONE 9 (3): e91842. Doi: 10,1371 /journal.pone.0091842

redaktorius: Hiromu Suzuki, Saporas medicinos universitetas, Japonija

Įstojo: rugsėjo 17, 2013; Priėmė: Vasario 16, 2014 m Paskelbta: Kovo 19, 2014

Visos teisės saugomos: © 2014 Chen et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis darbas remia dotacijų iš nacionalinių Gamtos mokslo fondo Kinijos (81260339 ir 81301886) ir pagrindinių mokslinių tyrimų fondų Ningxia medicinos universiteto (XT2012009 ir XQ2012014). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys yra vienas iš labiausiai agresyvių navikų ir yra linkęs būti susijęs su peritoninės sklaidos, limfmazgių metastazių, ir hematogenous metastazių. Nors naujausi jos diagnostikos ir gydymo pasiūlė padidinti ilgalaikį išlikimą pacientams, kuriems diagnozuotas ne ankstyvosiose stadijose skrandžio vėžio, pažangių vėžio prognozė išlieka niūrus, su 5 metų išgyvenamumas sudaro tik 10-15% [1], [2]. Pacientų, sergančių progresavusia liga miršta dauguma dėl komplikacijų, kurias sukelia metastazių, bet ne pagrindinis navikas [3]. Pastaruoju metu daug riboja dažnį žingsnių serija buvo siūloma vėžinių ląstelių tapti metastazavęs [4]. Daugiametės žingsnis procesai susideda iš nuostolių ląstelių sukibimą, vietos invazijos, judrumas, angiogenezę, intravasation, apyvartą, ekstravazacija, dažniais ir premetastatic nišą ir organotropic kolonizacijos konkrečiose organų [5]. Todėl, nustatant naujus žymenis svarbiausių žingsnių metastazių padės prognozuoti pasikartojimui ir išlikimą pacientams, kuriems ankstyvosiose stadijose skrandžio vėžio.

Hipoksija buvo pranešta tiesiogiai prisidėti prie daugelio kritinių aspektų vėžio biologijos, įskaitant angiogenezę, epitelio-mezenchiminių perėjimas, invazija, metastazės, kamieninių ląstelių priežiūra, energijos apykaitą, autokrining augimo faktoriaus signalizaciją, ir atspari tikslinių gydymo [6], [7]. Geriausias yra būdingas hipoksija atsakas kelias yra daugiausia vyksta per transkripcijos koeficiento, vadinamo hipoksija-indukuojamo faktoriaus-1 (HIF-1α) [8]. Šiuo metu tikslinių genų, kurie yra kontroliuojamų HIF-1α skaičius yra didesnis nei 1000 ir gali būti suskirstyti į šias penkias kategorijas: transkripcijos veiksnių ir Histonas modifikatorius; matrica skilimo fermentai; receptorius, receptorių susijęs kinazės ir transporteriai; MicroRNA tikslai; ir ląstelių-adhezijos molekulių ir membranos baltymai [9], [10]. Be to, eiliniai 1 etapas ir 4 fazės klinikinių tyrimų, kurios taikomos HIF-1α funkciją ar išraiška buvo baigtas, įskaitant bandomąjį teismą geriamojo topotekano dėl ugniai atsparių išplitusiais standžiaisiais navikais, išreiškiančius HIF-1α gydymo ir dutasteridą poveikį HIF- 1α ir kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) prostatos (klinikinių tyrimų: NCT00117013, NCT00880672; http://clinicaltrials.gov/). Teigiami rezultatai iš šių klinikinių tyrimų metu dar labiau sustiprino vaistų kūrimo interesus nukreipti HIF-1α signalizacijos.

Nors klinikinių tyrimų anti-HIF-1α terapijos, prognostinę ir klinikinės vertės HIF-1α ekspresija skrandžio vėžio ląstelės lieka neaiškus. Labai svarbu ištirti, ar navikai, kurioje HIF-1α ekspresija yra susijęs su sumažėjusiu išlikimo. Kadangi sergamumas ir mirtingumas skrandžio vėžiu yra labai didesnis Rytų Azijos, ypač Kinijos, Japonijos ir Korėjos, mes pristatome metaanalizę įvertinamas prognostinę įtaką vieno pogrupyje baltymų HIF-1α signalizacijos skrandžio vėžiu sergantiems pacientams pogrupio skiriasi žemynuose. Tikimės, kad mūsų metaanalizės bus nustatyta hipoksija reguliavimo metastazių kaskados sistemą ir toliau atskleisti hipoksijos /HIF-1α reguliuojama pagrindinių tikslinių genų vaidmenį prognozės remiantis įvairiais žingsniais metastazių. Svarbiausia, genų ekspresijos profilius prognozės analizė gali sukelti klinikinių metodų plėtrą, kuri gali būti naudojama prognozuoti atskirų pacientų baigtis klinikinėje aplinkoje.

metodų

Paieškos strategija ir atrankos kriterijai

Meta-analizė atlikta naudojant pageidaujamą ataskaitų daiktų meta analizes pareiškimą [11], [12]. PubMed, EMBASE, Cochrane Library ir Kinijos nacionalinė žinių infrastruktūrą (CNKI) duomenų bazės be kalbos apribojimų, buvo ieškoma (iki 2013 m). Įvairūs deriniai šių taisyklių buvo naudojamas atrinkti galimai susijusių tyrimų. "Prognozė" ir "išlikimą" ir "skrandžio" arba "skrandis", taip pat "vėžį" arba "karcinoma" arba "auglį"

tyrimai buvo įtraukta į metaanalizę, jei jie atitinka šiuos kriterijus: (1) diagnozuota skrandžio vėžiu ir normalų skrandžio epitelio gleivinę žmonėms; (2) įvertinti baltymų naudojant imunohistocheminis (IHC) metodus; (3) naudojamas Azijos gretos iš medicinos centruose, ir (4) turėjo tolesnių laiką, viršijantį 5 ​​metai. Tyrimas atranka buvo pagrįsta baltymų, susijusių su HIF-1α-sąlygotas auglys ir jo metastazių signalizacijos ir prognozės asociacijos. Nuorodos nuskaitytų straipsnių buvo kryžminio ieškoma identifikuoti bet kurį tyrimą, praleistus kompiuterizuota literatūros paiešką. Autoriai gali tyrimais buvo susisiekta dėl papildomų duomenų, susijusių su meta-analizė. Tačiau ne visi autoriai atsakė.

Duomenų gavyba ir metodologinis vertinimas

Duomenų gaunami iš visų pilnas leidiniuose, įtrauktuose autorius, publikavimo metus, šalį, antikūnų naudojamas vertinimo ir nukirto išjungimo diagnozė remiantis nenormalus baltymų išraiška. Be to, duomenys buvo renkami skaitytojų skaičius, apakinti rodmenys, tikrinimų skaičius ir atvejų, gylis invazija, limfmazgių būklę, tolimos metastazės, TNM etape, kraujagyslių invazija, histologinis-diferenciacijos, naviko dydį, lytį ir amžių skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Bendrasis išgyvenimas yra apibrėžiama kaip laikas praėjo po operacijos mirties pacientams, sergantiems skrandžio vėžio. Visais atvejais interesų duomenys 5 metų išgyvenamumas buvo išgauti iš Kaplan-Meier kreivėse.

Mes bandėme atidžiai išvengti duomenų dubliavimo nagrinėjant kiekvieną leidinį, visų autorių pavardės ir įvairių medicinos centrai dalyvauja. Kai individas autorius paskelbė keletą straipsnių, gautų iš to paties arba daliniu gyventojų, tik Naujausias arba labiausiai išbaigtas straipsnis buvo įtrauktas į analizę; kitaip buvo analizuojami nepriklausomų duomenų. Visi duomenys buvo paimti nepriklausomai trijų tyrėjų (Chen, J Li T, Liu XX), o visi skirtumai buvo išspręsta diskusijoje.

Statistinė analizė

Šiame tyrime mes analizuojami trys kategorijos susisluoksniavusi modelių. Pirmasis sluoksninė daugiamatis modelis buvo atliekama siekiant patikrinti, ar kiekvienas baltymas neįprastai išreikšti skrandžio vėžiu, palyginti su įprastu skrandžio gleivinę. Antrasis rezultatas meta-analizės buvo išmatuoti nukrypusiu nuo normos baltymų raiškos poveikį 5 metų bendras išgyvenamumas. Trečiasis modelis buvo nagrinėjama prognostinę vertę baltymų raiškos, kuris buvo patikslintas klinikiniais kintamųjų, įskaitant lytį, amžių, histologinis-diferenciacijos, naviko dydį, gylį invazijos, kraujagyslių invazija, limfmazgių būklę, tolimos metastazės ir TNM etape.

remiantis klinikinių charakteristikų, šie rodikliai buvo palyginti: T _{1 ir T 2 vs T 3 ir T 4; I etapas ir II etapas, vs III etapas ir IV etapas; gerai ir vidutinio diferenciacija vs vargšams ir undifferentiation; augliams, didesnį nei 5 cm dydžio vs augliams, mažiau nei 5 cm; ir vyresni nei 60 metų, palyginti su pacientais, jaunesniems nei 60 metų pacientams.}

Duomenų buvo sujungti atlikti metaanalizę naudojant Stata versija 9.0, ir dvipusiu p-reikšmė mažesnė nei 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas. Prognozės rizikos rodiklius (PAR) arba šansų santykį (PVA) buvo įvertintos ir sujungti naudojant skirtingus modelius, pagrįstus jų mastą heterogeniškumo. Kitapus tyrimų heterogeniškumas buvo įvertintas naudojant aš ^{2 statistiką, kuri paprastai laikoma reikšminga vertybių ≥50%. Atsižvelgiant į heterogeniškumo atveju, metaanalizė buvo atlikta naudojant atsitiktinių poveikių modelis po tyrinėti heterogeniškumo priežastis. Priešingu atveju, buvo taikomas fiksuoto poveikis modelis. Be to, į vieną pusę jautrumo analizė buvo atliekami siekiant įvertinti rezultatų stabilumą, būtent, atskiras tyrimas į meta-analizės buvo tuo metu, ištrynéte patikrinti nustato pagal jungtinę RR individualių duomenų įtaką (arba ARBA ) [13], [14]. Abu Begg anketa piltuvėlis sklypas ir EGGER testas buvo naudojamos siekiant nustatyti bet kokį paskelbimą šališkumo kiekvienam iš jungtinių tyrimo grupių.}

rezultatai

Studijų pasirinkimas ir ypatumai

Po atrankos iš kolekcijos leidiniai apie baltymų, susijusių su hipoksija reguliavimo metastazių kaskados ir prognozės, mes nustatyti 73 tyrimus, naudojami IHC metodus įvertinti keturių baltymų ekspresiją mūsų ankstesnių kriterijų paieškos strategijos ir studijų pasirinkimo. Iš jų, 17 tyrimai vertinami HIF-1α (nuo Liu ir kt., 2004, kad Hoon Hur, et al., 2013), 20 tyrimai vertinami fosfatazės ir angiotenziną homologas (PTEN) (iš Li ir kt., 2003 Hye Seung Lee ir kt., 2003), 20 tyrimai vertinami Survivin (iš J. et ai., 2002 MIN A Kim et al., 2011), ir 16 tyrimų ir įvertintos CD44v6 (nuo Xin ir kt., 2001 į Dae-Woon rinkimų stebėjimo misijas, et al ., 2011) (1 pav., 1 lentelė). Vidutinė pacientų amžius buvo 57,7 metai. Pagrindinės charakteristikos įtrauktų studijų parodyta 1 lentelėje ir Stalo S1 ir leidiniai naudojami atlikti metaanalizė yra pateiktos nuorodose S1.

Įvertinimas ir išraiška keturių specifinių baltymų

įvairūs antikūnai buvo naudojamas įvertinti HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin išraiška. Tarp grupės, nustatytos kaip HIF-1α-ekspresija, naudojamas penki tyrimai antikūnų NB-100-105 (Novus biologinius ĮA) ir trijų tyrimų naudojamų antikūnų H-206 (Santa Cruz biotechnologijų; ĮA) (1 lentelė). Cut-off taškai raiškos HIF-1α pasirinktos dauguma tyrimų buvo 10%, kalbant apie antikūnų praskiedimui svyruoja nuo 1:50 iki 1:100 (1 lentelė). Mediana dažnis baltymų išreikštų skrandžio vėžio pogrupyje buvo 54,1% (diapazonas, 38,9-80,2%) ir HIF-1α, 61,2% (diapazonas, 40,7-3,9%) dėl CD44v6, 55,6% (diapazonas, 34,5-76,3% ) už Survivin ir 43,3% (nuo, 20,0-70,2%) už PTEN. A antikūnų naudojamų įtrauktų tyrimų aprašymas parodyta 1 lentelėje

meta-analizės rezultatai

Koreliacija HIF-1α išraiškos tarp skrandžio vėžio ir normalus skrandžio gleivinę.

Mūsų analizė, derinant 8 nepriklausomus tyrimus, įtrauktus 923 pacientai ir 898 kontrolę, parodė, kad HIF-1α raiška buvo dažnai pastebėta pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu, palyginti su analogiško normalaus audinio. AR buvo 272,194 (95% pasikliautinasis intervalas (PI) 99,702-743,112 P < 0,001)., Be jokių heterogeniškumo tarp tyrimų (Aš ^{2 = 0,00%, pogrupis skirtumas p = 0,920) (2 lentelė)}

Koreliacija HIF-1α išraiškos su 5 metų bendras išgyvenamumas.

meta-analizė prognostinę vertę HIF-1α išraiška parodė, kad bendras išgyvenamumas po 5 metus po pradinio gydymo buvo žymiai mažesnis tais atvejais, kurių ekspresija HIF-1α 10 tyrimų (1333 pacientai). Bendra RR buvo 1,508 (95% PI = 1,318-1,725; P < 0,001), su maža nevienalytiškumą duomenų (I ^{2 = 35,3%, pogrupis skirtumas P = 0,126) (2, 2 pav lentelė.). Kai stratifikuoti už tautybę, rezultatai buvo panašūs tarp pacientų iš Kinijos, Japonijos ir Korėjos (2 pav., 2 lentelė).}

Koreliacija HIF-1α išraiškos klinikinių kintamųjų.

stratifikuoti klinikos kintamieji pagal invazijos skrandžio vėžio gylyje, buvo pastebėtas statistinis reikšmingumas. Pacientai, kurių T _{3 ir T 4 skrandžio vėžys buvo didesnis HIF-1α išraiška 9 tyrimais (1188 pacientai, arba = 3,050, 95% PI = 2.067-4.501, p < 0,001), nei su T 1 ir T 2 skrandžio vėžys, su vidutinio sunkumo tarp-tyrimo heterogeniškumo (I ^{2 = 53,8%, pogrupis skirtumas P = 0,027) (2 lentelė). Kai stratifikuoti už limfmazgių būklės skrandžio vėžiu, rezultatai parodė, kad ekspresija HIF-1α buvo reikšmingai susijęs su limfmazgių metastazių į 11 studijų (1415 pacientus, arba = 3,486, 95% PI = 2,737 -4,440, p < 0,001), su mažu heterogeniškumo tarp tyrimų (Aš 2 = 31,4%, pogrupis skirtumas p = 0,148) (2 lentelė). Kai stratifikuoti kraujagyslių invazija statuso, HIF-1α raiška rodė didelę asociacijos kraujagyslių invazijos akivaizdoje per 6 studijų (798 pacientai, arba = 2.368, 95% PI = 1.725-3.252, p < 0,001), su mažai tarp -study heterogeniškumas (Aš 2 = 43,5%, pogrupis skirtumas p = 0,115) (2 lentelė). Kai stratifikuoti tolimoje metastazių skrandžio vėžio, HIF-1α išraiška buvo reikšmingai susijęs su tolimos metastazės 5 studijoms (469 pacientų, arba = 6,635, 95% PI = 1,855-23,738, p = 0,004), nors, su akivaizdžiu tarp studijoms heterogeniškumas (I 2 = 73,3%, pogrupis skirtumas P = 0,005) (2 lentelė). Kai dar stratifikuoti TNM etape HIF-1α išraišką pacientams, sergantiems III etapus ir IV skrandžio vėžio buvo daug didesnis nei su I etapas ir II skrandžio vėžio 10 tyrimų (1274 pacientai, arba = 2,762, 95% PI = 1,941-3,942 p < 0,001), be didelių tarp-studijos heterogeniškumo (Aš 2 = 48,4%, pogrupis skirtumas p = 0,042) (2 lentelė)}}

Mes taip pat pastebėjo koreliaciją tarp ekspresija HIF-1α su. prasta histologinis diferenciacija 10 tyrimų (1324 pacientai), nes sukauptos PVA (95% PI) buvo 2,112 (1,410-3,163, p < 0,001) ir naviko dydis buvo 1,921 (1,395-2,647, p < 0,001), bet ne už seksą (0,905; 0,679-1,205, p = 0,495) ir amžius (0,846; 0,667-1,072, p = 0,166), tarp visų Azijos pacientams (2 lentelė)

koreliacija PTEN išraiškos su prognozėmis
..

kombinuoti rezultatai parodė, kad PTEN išraiška Azijos pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu buvo žymiai mažesnė nei kontrolės tarp 11 studijų (1498 pacientai ir 1164 kontrolė, arba = 16,930, 95% PI = 8.613-33.280, p < 0,001) (2 lentelė ). Sumažintas PTEN išraiška koreliuoja su prasta bendro išgyvenamumo 9 studijas (1551 pacientai, SR = 1,637, 95% PI = 1,452-1,845, p < 0,001) (pav. 3 ir 2 lentelė). Pogrupio analizė parodė tendenciją, kad sumažintas PTEN koncentracija buvo susijusi su šiais veiksniais: gylis invazijos (12 studijos, 1599 pacientai, arba = 2.604, 95% PI = 1.554-4.366, p < 0,001); limfmazgių metastazės (18 studijos, 2258 pacientai, arba = 2.484, 95% PI = 1.836-3.360, p < 0,001); tolima metastazės (9 tyrimai, 1393 pacientai, arba = 2,528, 95% PI = 1,703-3,751, p < 0,001); TNM stadija; 12 tyrimai, 1513 pacientai; Arba = 2,345, 95% PI = 1,601-3,435, P < 0,001); histologinis diferenciacija (13 studijos, 1564 pacientai, arba = 1,715, 95% PI = 1,371-2,145, p < 0,001); naviko dydis (4 tyrimai, 501 pacientai, arba = 2,188, 95% PI = 1,468-3,259, p < 0,001); sekso (12 studijos, 1610 pacientai, arba = 1.431, 95% PI = 1,126-1,818, p = 0,003); ir amžių (10 studijos, 1141 pacientai, arba = 1.494, 95% PI = 1,148-1,944, p = 0,003).. (2 lentelė)

koreliacija CD44v6 išraiškos su prognozėmis

panašus rezultatas buvo pastebėta CD44v6. Suminė analizė 9 tyrimai parodė, kad CD44v6 išraiška skrandžio vėžiu (758 pacientai ir 621 kontrolės) buvo reikšmingai didesnis, palyginti su kontroline grupe (ARBA = 82,673, 95% PI = 44,980-151,953 P < 0,001) (3 lentelė). CD44v6 raiška buvo susijęs su didesne mirties rizika po 5 metų 5 studijoms (767 pacientai, SR = 1,901, 95% PI = 1.432-2.525, p < 0,001) (. 4 pav 3 lentelė). Naviko susijusių veiksnių, padidėjo gylis invazijos (10 studijos, 932 pacientai, arba = 2.251, 95% PI = 1,415-3,582, p = 0,001), limfmazgių metastazės (12 studijos, 1149 pacientai, arba = 3.027, 95 % PI = 2,313-3,962, p < 0,001), tolimos metastazės (5 tyrimai, 578 pacientai, arba = 3.431, 95% PI = 2.157-5.456, p < 0,001), kraujagyslių invazija (6 studijos, 753 pacientai, arba = 1.926 , 95% PI = 1,170-3,171, p = 0,01), histologinis diferenciacija (8 tyrimai, 573 pacientai, arba = 1.704, 95% PI = 1.193 2,434, p = 0,003), ir TNM stadija (7 tyrimai, 589 pacientai, arba = 3,918, 95% PI = 2,658-5,777, p. <. 0.001), jei nepaprastą prognostinę informaciją (3 lentelė)

koreliacija Survivin išraiškos su prognozėmis

Palyginti su įprastomis kontrolinėse raiška iš Survivin buvo susijęs su blogesne rezultatus skrandžio vėžio tarp 11 studijų (863 pacientai ir 839 kontrolę; arba = 83.622, 95% PI = 46.476-150.455, p < 0,001) (3 lentelė). Šis rezultatas iš Suminė sąmata buvo statistiškai reikšmingas kenkiančio 5 metų bendras išgyvenamumas per 6 studijų (634 pacientai; SR = 1,627, 95% PI = 1,384-1,913, p < 0,001) (5 pav, 3 lentelė.). Sumažintas išlikimo buvo stipriai įtakoja naviko dydis (6 studijas, 701 pacientai, arba = 1.508, 95% PI = 1,110-2,048, p = 0,009), tolimos metastazės (4 studijos, 423 pacientai, arba = 1.901, 95% PI = 1.101 -3,280, p = 0,021), ir TNM stadija (6 tyrimai, 520 pacientai;. AR = 3,215, 95% PI = 1,624-6,364, p = 0,001) (3 lentelė)

jautrumo analizė ir publikavimas šališkumo

šios studijos, jautrumo analizė parodė, kad bendrus ÷ (arba arba) nedarė reikšmingos įtakos pašalinant bet kokį vieną tyrimą tam tikru metu. Be to, rezultatai parodė, nebuvo publikacijų šališkumas įrodymas daugumai subgrupėse (2 lentelė ir 3). Tačiau potencialūs paklaidų laikomasi gylis invazijos už HIF-1α grupėje (p _{šališkumo = 0,017), atvejo-kontrolės tyrimas (p šališkumo = 0,034) ir bendrojo išgyvenamumo (p šališkumo = 0,006 ) už PTEN grupei, ir atvejo-kontrolės tyrimo (p šališkumo = 0,011), gylis invazijos (p šališkumo = 0,027) ir bendrojo išgyvenamumo (p šališkumo = 0,008) už Survivin grupės gali būti atmesta pagal Begg "ir EGGER testų (2 lentelė ir 3).}

Diskusijos

Beveik du trečdaliai pasaulio skrandžio vėžio atvejų pasitaiko Azijoje (Kinijoje, Japonijoje ir Korėjoje) [15]. Iš vėžiu sergančių pacientų mirtingumas iš esmės sukelia ne diagnozę metastazių, o ne jų pirminių navikų. Todėl, nustatant ligos pasikartojimo ir mirtingumo riziką skrandžio vėžiu sergantiems pacientams yra svarbu stebėti pacientus ir pasirinkti tinkamus Pagalbinė gydymo klinikinėje praktikoje [16], [17]. Tačiau, naudingas biologiniai žymenys, kaip prognozuoti su skrandžio vėžiu sergančių pacientų prognozę nebuvo gerai mokėsi. Čia mes pristatėme vieną poaibį potencialių kliniškai naudingų biologinių žymenų, HIF-1a /PTEN /CD44v6 /Survivin, ir tiksliai apskaičiuota jų prognozės ir klinikos reikšmę.

Montavimas duomenys rodo, kad hipoksinių naviko mikroaplinkos, ypač HIF raiška -1a, yra stipriai susijęs kaip įvairių žmogaus piktybinių navikų [18], [19] prabos. Kai aktyvuota romano auglio slopinamojo geno PTEN [5], [20], HIF-1α gali transkripciškai reguliuoti hipoksijos reaguoja molekulių, kurios prisideda prie atsparumo vaistams, epitelio-mezenchiminių perėjimo, išlikimą, angiogenezę bei metastazių šeimininką [9] [10], [21], [22], [23], įskaitant induktorių angiogenezę (pvz VEGF), platinimo reguliavimo baltymų (pvz Survivin) ir mediatorių metastazių (pvz CD44v6, MMP, e- cad). Šiame tyrime, mes nustatėme, kad HIF-1α raiškos įvyko mediana dažnį 54,1% skrandžio vėžio. Pacientai, kuriems išreikštas didelis HIF-1α buvo susijęs su blogesne rezultatus, su bendroje rizika bendro išgyvenamumo (SR = 1,508), kuri buvo panaši į gaunamos į neseniai paskelbtą tyrimą dėl kepenų ląstelių karcinoma (HR = 1,65) [24] , Be to, netipinė išraiška PTEN, CD44v6 ir Survivin taip pat buvo pastebėtas navikų Susijusios su prasta bendrą išgyvenamumą, su mirties rizika po 5 metų 1.637, 1.901 ir 1.627, atitinkamai (2 lentelė ir 3). Pogrupis analizė patvirtino, kad sumažintas išgyvenamumas reikšmingai koreliuoja su padidėjusiu dedifferentiation, naviko dydį, pažangių naviko invazijos, limfmazgių plitimo, tolimos metastazės, kraujagyslių invazija, ir aukštojo TNM etape, nurodant didesnį biologinį agresyvumą ir didesnę galimybę sisteminės difuzijos.

Skrandžio navikai gali sukelti didelę plėtrą naujų kraujagyslių dėl naviko augimas, priežiūra ir metastazių [25], [26]. Aukšto platinimo vėžinių ląstelių gali sukelti vietinį hipoksija, kuris yra stiprus stimulas HIF-1α. Praradimas PTEN skrandžio vėžio skatina naviko angiogenezę ir invazija didinant išraiška VEGF per iš HIF-1α baltymų lygio padidėjimas, kuris yra aktyvus procesas, kuris reikalauja, kad tarpląsteliniame degradaciją, į kraujagyslių pralaidumo padidėjimą tiek kraujyje ir limfagyslės ir intersticinio skysčio spaudimas (IFP) [27], pagal kurią sudaromos sąlygos intravasation ir kraujo išsiliejimo į vėžinių ląstelių vystymąsi. Tai gali pasiūlyti galimą paaiškinimą dėl stebėto stiprus statistinės asociacijos HIF-1α raiškos pažangios naviko invazijos, limfmazgių plitimo, kraujagyslių invazijos, ir tolima metastazių. Naujausi tyrimai parodė, kad CD44 teigiamų ląstelių išreiškė variantas egzonų V6 (CD44v6) naviko ląstelėse procentas gali būti žymiai padidėjo HIF-1α sąlygojamą transkripcijos pagal hipoksinės sąlygomis [28]. CD44v6, vienas ląstelių adhezijos molekulė, buvo pasiūlyta veikti limfocitų, tarpląsteliniame įrišimas, ląstelių migracija ir invazijos dažniais. Todėl aukšto lygio CD44v6 išraiškos taip pat gali prisidėti prie agresyvaus fenotipą. Be to, Survivin ląstelę iki HIF-1α ir PTEN prisidėjo prie cisplatina (CDDP) atsparumas, nurodant, kad slopinimas šių būdų gali būti potencialus strategiją įveikti CDDP pasipriešinimą, skrandžio vėžio [29] gydymą.

Šios analizės turi keletą svarbių padarinių. Pirma, mes parodome, kad nenormalus išraiška HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin yra susijęs su blogesne rezultatus, kurie rodo, kad kiekvienas baltymas gali būti naudinga gydomoji taikiniu vaistų kūrimo. Šiuo metu kai kurie klinikiniai tyrimai, skirtos HIF-1α /PTEN /Survivin skirtingais etapais yra kuriami, kuris, greičiausiai, bus naudingas gyventojams su tam tikromis sąlygomis (http://www.clinicaltrials.gov) (4 lentelė). Antra, tyrimai pabrėžti, kad svarbu plėtoti keletą biologinių žymeklių monitoringo reakciją į gydymą, klinikiniai panaudojimo HIF-1α inhibitorių ir prognozės įvertinimo svarbą. Mes taip pat pastebėjau keletą naujos LY-publicated meta analizę įvertinant prognostinę vertę arba HIF-1α ar Survivin skrandžio vėžiu [30], [31], [32], [33]. Tarp jų trys ketvirtadaliai elektroninių duomenų bazių buvo naudojami iki gruodžio, 2012 identifikuoti paskelbtais tyrimais, su Kombinuotosios HR < 2. Nes hipoksija gali turėti kompleksas, ir net priešingos, poveikis per skirtingų etapų auglių vystymuisi [5], [8], bet kuri pavienė molekulė negali būti naudojamas nepriklausomai prognozuoti visą prognozę pacientams. Deriniai baltymų, dalyvaujančių HIF-1α reguliavimo metastazių kaskados turėtų teikti didesnę prognostinę galią pačių atskirų žymenų. Be to, sistemiškai vertinant pagrindinius prognoziniai veiksniai skrandžio vėžio, tiek tumor- ir kantrūs susijusių, taip pat gali turėti reikšmingų pasekmių diagnozę ar chirurginio gydymo laikas, įskaitant naviko invazijos, limfmazgių plitimo gylis, venų invazija, TNM stadija , diferenciacija, naviko dydis, taip pat lyties ir amžiaus. Be šio tyrimo, labiausiai pagrindiniai rezultatai metaanalizės klinikinių kintamųjų tarp Azijos pacientų parodė, kad poveikis dydžio arba >dydį, 2, o kai kuriais atvejais > 3. Kaip nykščio A prognostinis faktorius su RR (arba arba) >valstybę; 2 yra laikoma naudingo praktinės vertės [34]. Todėl mes manome, kad mūsų rezultatai suteiks daugiau naudingos ir tikslią informaciją apie klinikinių sprendimų priėmimo procesui dėl skrandžio vėžio. Trečia, kaip parodyta mūsų ankstesnėse ataskaitose, VEGF atrodo reikšmingas prognostinis faktorius hematogenous metastazių skrandžio vėžiu (SR = 2,45, p = 0,000) [34], [35]. Be to, mes pasiūlėme tris kitus genus, E-cad, stat3 ir MMP-9, kaip prognozavimo biologinių žymenų naviko metastazių. Todėl analizės derinant ankstesnius rezultatus gali parodyti galimą ašį veiksmai HIF-1α ir jos onkogeninio signalizacijos kelias (6 pav.), Kurios galėtų prisidėti prie teigiamų pokyčių prognozių vertinimą, funkcinės analizės ir terapijos narkotikų orientuojasi į profilaktikai ir gydymui skrandžio vėžio. Žvelgiant iš šios perspektyvos, mes tikime, kad mūsų metaanalizė daro išties esamą teigiamą reikšmę ir naujumas.

Taip pat yra apribojimai, kurie turėtų būti pažymėta, remiantis šios analizės. Pirma, dėl to tai yra literatūra paremta analizė, iš kurios buvo paskelbta daugiausia teigiamų rezultatų, mūsų sąmata tarp HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin ir prastos rezultatus asociacijos gali būti pripūstos. Todėl įvairių tyrimų išvadomis neatitikimai skatino mokslininkus skelbti savo duomenis, nepriklausomai nuo jų rezultatų svarbą, kurios gali apriboti paskelbimo šališkumo. Šiame tyrime mes dedamas dėmesio vertinant subtilybėmis studijų ir įvardyti galimų šaltinių heterogeniškumo. Pogrupių analizės pagal tautybę ir klinikiniai kintamieji taip pat buvo atlikta. Mes visapusiškai įvertino skelbimo subtilybėmis naudojant Begg "ir Egger testų ir neaptiko visus reikšmingus nukrypimus tarp dauguma tyrimų, išskyrus minėtų skyriuje" rezultatų "kelių veiksnių. Atsižvelgiant į tai, mes esame įsitikinę, kad mūsų meta-analizės rezultatai yra patikimi. Be to, mes negalėjome sukaupti pavojingumo rodiklius mirties, nes iš laiko iki mirties duomenų trūkumo. Mes tik išsiaiškino, rizikos santykis mirties ne nustatytu laiku kiekis. Nors ši priemonė yra mažiau patikimas, nes jis nemano, kad išgyventi iki mirties trukmę, tai yra vienintelis įmanomas būdas iš turimų duomenų [36].

Taigi, mūsų tyrimai rodo, kad netipinė išraiška HIF -1α, PTEN, CD44v6 ir Survivin, matuojamas IHC, gali nuspėti 5 metų bendras išgyvenamumas riziką ir galimybes invazija ir metastazių skrandžio vėžiu sergančių pacientų, ypač Azijos pacientų. Šie duomenys rodo, kad strategijų kūrimas nuo šios baltymų pogrupyje gali sukelti pagrįstą terapinio gydymo programos skrandžio vėžio. Tačiau dar didelis pavyzdys ir ne Azijos gyventojų pagrindu tyrimai yra privalomi.

Pagalbinė informacija
S1 lentelėje.
Pagrindinis charakteristikos baltymų raiškos prognozinių veiksnių
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s001
(DOC)
Nuoroda S1.
Papildomos Nuorodos įstojo į meta-analizių
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s002
(DOC)
Kontrolinis S1.
PRISMA 2009 Kontrolinis meta analizių
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s003
(DOC)
Srauto diagrama S1.
PRISMA 2009 Srauto diagrama meta analizių
Doi.: /journal.pone.0091842.s004
(DOC)
10,1371

• PLoS ONE: romanas Funkcinis TagSNP Rs7560488 į DNMT3A1 Rėmėjas yra susijęs su polinkiu į skrandžio vėžys, keičiant Rėmėjas Activity
• PLoS One: ALDH2 ir ADH1 Genetiniai Polimorfizmas gali prisidėti prie skrandžio vėžio rizika: meta-Analysis