Исследователи открывают новый подход к подавлению внутрипеченочной холангиокарциномы.

Перепрограммирование богатого микроокружения соединительной ткани рака печени, известного как внутрипеченочная холангиокарцинома (ICC), подавляет его прогрессирование и устойчивость к стандартной химиотерапии на животных моделях, исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) обнаружили. Этот новый метод лечения заболевания с крайне неблагоприятными исходами использует антитела для блокирования фактора роста плаценты (PlGF), член семейства факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), который широко изучался на предмет его роли в формировании новых сосудов при раке. PlGF высоко экспрессируется в ICC по сравнению с нормальной тканью печени, и его блокирование снижает производство соединительной ткани, одновременно увеличивая эффективность химиотерапии и выживаемость мышей с ICC. Эти результаты были опубликованы в Gut, журнал Британского общества гастроэнтерологов.

<цитата>

Нам удалось продемонстрировать, что PlGF является медиатором прогрессирования ICC, и что блокада антителами PlGF в моделях ICC ингибировала активность ассоциированных с раком фибробластов (CAF), которые продуцируют соединительную ткань, а также обеспечивают клетки ICC сигналами, способствующими выживанию и инвазии. Наши результаты показывают, что ингибирование PlGF является потенциальной терапевтической мишенью, которая может иметь последствия для других появляющихся комбинированных методов лечения, которые показали себя многообещающими против ICC, заболевание, в значительной степени неизлечимое, с мрачным прогнозом ».

Дэн Г. Дуда, DMD, Кандидат наук, Директор по трансляционным исследованиям в радиационной онкологии желудочно-кишечного тракта MGH, и старший автор исследования

ICC - это агрессивный рак печени с пятилетней выживаемостью 15% для пациентов с ранней стадией заболевания, и 6% для пациентов с метастазами в регионарные лимфатические узлы. Рак характеризуется сосудистыми аномалиями, обильная соединительная ткань (известная как десмоплазия), продуцируемая активированными CAF, и несколько вариантов лечения. Системная химиотерапия с использованием гемцитабина и цисплатина остается стандартом лечения пациентов с далеко зашедшими ICC, но преимущества ограничены. «Срочно необходимы новые методы лечения, поскольку заболеваемость ICC растет на 3% в год в США и во всем мире, "- подчеркивает Дуда.

Исследование MGH было вдохновлено предыдущими исследованиями Дуды и Ракеша К. Джайнов, Кандидат наук, директор Лаборатории Эдвина Л. Стила по биологии опухолей в MGH, и пионер в области микросреды опухолей и терапии рака, которые идентифицировали PlGF как потенциальную мишень для ингибирования роста и распространения медуллобластомы, самая распространенная злокачественная опухоль головного мозга у детей. Их новаторское исследование продемонстрировало высокую экспрессию нейропилина 1 (Nrp1) рецептора PlGF в медуллобластоме и обнаружило, что блокада PlGF / Nrp1 приводит к регрессии опухоли, уменьшение метастазов, и повышенная выживаемость мышей. Блокада PlGF с использованием антител была протестирована в ходе клинического исследования фазы 1 (идентификатор ClinicalTrials.gov:NCT02748135), окончательные результаты будут сообщены позже в этом году.

«Наша предыдущая работа привела нас к изучению других видов рака, где PlGF может играть ключевую роль, - отмечает Дуда. - Мы обнаружили, что уровни PlGF также были повышены в CAF и циркулирующей плазме крови у пациентов с ICC, и были связаны с прогрессированием заболевания ». Исследование на мышах дополнительно показало, что блокада PlGF снижает десмоплазию и жесткость тканей, которые являются детерминантами агрессивности опухоли и устойчивости к лечению. Как следствие, блокада антител повторно открыла разрушенные сосуды опухоли и улучшила перфузию крови и эффективность химиотерапии, при уменьшении инвазии клеток ICC и увеличении выживаемости мышей. "В результате, перепрограммировали гипоксическое микроокружение опухоли, которые могут иметь серьезные последствия для новых комбинированных терапий, направленных на ICC или другие высоко десмопластические опухоли, например, рак поджелудочной железы, "объясняет Джайн, соавтор последнего исследования.

Такой системный подход может повысить эффективность стандартной химиотерапии, а также лучевой терапии или ингибиторов иммунных контрольных точек. включая блокаду программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) - все они показали себя многообещающими против ICC. «Наши результаты показывают, что блокада PlGF может обеспечить клиническую стратегию для растущего числа пациентов ICC, которые не смогли увидеть каких-либо значительных улучшений в лечении за последние годы, - говорит Дуда.

• Исследователи находят простой способ устранить ошибки секвенирования, возникающие при использовании портат…
• Унаследованные или передаваемые кишечные микробы влияют на развитие скелета у животных.