PLoS ONE: En genetisk polymorfisme i TOX3 er forbundet med Survival of Gastric Cancer i en kinesisk Population

Abstrakt

Formål

For nylig genetisk polymorfi (rs3803662C > T) i TOX3
blev rapporteret at inducere risikoen for brystkræft. I denne undersøgelse, vi hypotese, at rs3803662 kunne påvirke mavekræft overlevelse resultater.

Metoder

Med multiplex øjebliksbillede metode, vi genotypede TOX3
rs3803662 i 880 gastrisk patienter med kirurgisk resektion . Sammenhængen mellem genotype og overlevelse resultater blev udført af Kaplan-Meier-metoden, Cox regression analysemodeller og log-rank test.

Resultater

Der var ingen sammenhæng i analyserne af rs3803662 og overlevelse af gastrisk cancer. den stratificerede analyse ved histologi viste dog, at rs3803662 CT /TT genotypen var forbundet med en signifikant bedre overlevelse for diffus type mavekræft (log-rank s
= 0,030, hazard ratio [HR] = 0,67, 95 % konfidensinterval [CI] = 0,46-0,96), end CC genotype. Desuden denne positive effekt var især tydeligt blandt mavecancerpatienter med tumorstørrelse >. 5 cm, T3 og T4 dybde af invasion, lymfeknude metastaser, ingen drikkevand, ingen fjernmetastaser, ingen kemoterapi og gastrisk Cardia kræft

konklusioner

TOX3
rs3803662 kan spille en vigtig rolle i den prognostiske udfald og behandling af gastrisk kræft, især måske yderligere hjælp i forklarer nedsat risiko for død i forbindelse med diffus type mavekræft .

Henvisning: Zhang X, Zhu H, Wu X, Wang M, Gu D, Gong W, et al. (2013) En genetisk polymorfisme i TOX3 er forbundet med Survival of Gastric Cancer i en kinesisk Befolkning. PLoS ONE 8 (9): e72186. doi: 10,1371 /journal.pone.0072186

Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for Miljø og Sundhed, Institut for Folkesundhed, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

modtaget: april 29, 2013; Accepteret: 6 Juli 2013; Udgivet: 17 september, 2013 |

Copyright: © 2013 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Arbejdet blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China til Dr. J Chen (Grant nr 81.071.641), Dr. Z Xu (Grant nr 81.000.880); et tilskud fra National Basic Science Research Program til Dr. J Chen (2013CB911300); en bevilling fra Jiangsu Provincial 12. Five-Year Program om Udvikling Sundhed af teknologi og Education Project til Dr. J Chen, Dr. H. Zhu (Grant nr 81.001.274), Dr. Z Zhang (30.972.444, 81.230.068 og BK2010080), Dr. M. Wang (81102089 og BK2011773), Qin Lan Projekt i Jiangsu Provincial Department of Education, og af Priority Academic Program Udvikling af Jiangsu videregående uddannelsesinstitutioner (Folkesundhed og forebyggende medicin). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft er den fjerde almindelige type ondartet svulst i verden og den hyppigste årsag til kræftdødsfald i Kina, Japan og østeuropæiske lande [1]. En systematisk behandling, herunder kirurgi, kemoterapi, strålebehandling og target terapi kan give en kur for patienter med fremskreden mavekræft [2]. På trods af dette, overlevelse hos patienter med fremskreden mavekræft forbliver fattige. Gastrisk cancer er en kompleks og multifaktor sygdom, der menes at skyldes en interaktion mellem genetisk baggrund og miljømæssige faktorer. Nogle undersøgelser har antydet, at Helicobacter pylori
( H. Pylorus
) infektion, salt-konserves forbrug og tobaksrygning er vigtige eksogene faktorer og øge risikoen for mavekræft [3], [ ,,,0],4]. Omfattende epidemiologiske studier har vist, at genetiske varianter, især enlige nukleotid polymorfier (SNP), kan forventes at modulere effekten af ​​miljømæssige risikofaktorer ved at ændre funktioner af forskellige biologiske veje, der er involveret i gastrisk carcinogenese som reaktion på miljømæssig eksponering. I de senere år har flere fælles lav-penetrerende gener blevet identificeret som potentielle gastrisk cancer modtagelighed genetiske varianter, såsom glutathion S-transferase M1 ( GSTM1
) polymorfi. Det har vist sig genetisk variant kan være en nyttig markør til at forudsige prognosen for patienter med gastrisk cancer. Tidligere undersøgelser rapporteret PSCA
rs2294008 og APE1
rs1760944 er forbundet med gastrisk overlevelse kræft [5], [6].

TOX3
gen, en medlem af den høje mobilitet gruppe familien af ​​ikke-histon-chromatin-proteiner, også betegnet trinukleotid gentagelse indeholdende 9 ( TNRC9
) genet er lokaliseret på kromosom 16q12 [7]. Dette gen regulerer Ca2 + -afhængige neuronal transkription gennem interaktion med den cAMP-respons-element-binding protein (CREB) [8]. I normale humane væv, TOX3
er i vid udstrækning udtrykt i centralnervesystemet (CNS), i ileum, og i hjernen i den frontale og occipital lap. TOX3
overekspression inducerer transskription involverer isolerede østrogen-responsive elementer og østrogen-responsive initiativtagere, og beskytter neuronale celler fra celledød forårsaget af endoplasmatisk reticulum stress eller BAX overekspression gennem induktion af anti-apoptotiske udskrifter og undertrykkelse af pro- apoptotiske transkripter [9]. Det er blevet foreslået, at rs3803662 (en C > T overgang) i TOX3
var forbundet med en øget risiko for brystkræft i både BRCA1 og BRCA2-mutation luftfartsselskaber og østrogen receptor (ER) positive patienter [10]. Derudover Fasching et al. rapporterede rs3803662 ( TOX3
) var forbundet med OS af brystkræft [11]. Denne forening blev set på samme måde i andre undersøgelse, som viste, at når overlevelse blev analyseret i henhold til molekylære undertyper, patienter diagnosticeret med luminale A tumorer, der bar risikoen allelen havde kortere OS sammenlignet med patienter homozygote for den ikke-risiko allel [12].

Men GWAS fokuseret på en loci polymorfi ved TOX3
gen, der er associeret med brystcancer overlevelse, især i østrogenreceptor (eR) positive patienter. Nogle undersøgelser antydet, at ER-ekspression var forbundet med overlevelse af gastrisk cancer [13]. Derfor kan varianten identificeret i brystkræft undersøgelser har samme virkning på gastrisk risiko kræft. En sammenslutning af genetisk variation i TOX3
med gastrisk overlevelse kræft blev gennemført i vores undersøgelse. Vi hypotesen, at TOX3
rs3803662 er forbundet med gastrisk overlevelse kræft i en kinesisk befolkning, som kan identificeres som en uafhængig prognostisk markør for gastrisk overlevelse kræft.

studiepopulation

undersøgelsen blev foretaget på i alt 1022 patienter gastrisk cancer med kirurgisk resektion af tumoren på Yixing Folkets hospital, Yixing, Folkerepublikken Kina (Folkerepublikken Kina), fra januar 1999 til december 2006 [6]. Alle patienter blev hverken administreres af adjuverende strålebehandling eller kemoterapi før kirurgisk resektion. I vores undersøgelse befolkning, blev alle analyser begrænset til kinesisk. Inden for højst 119,0 måneders opfølgning periode blev 78 patienter ekskluderet fra vores undersøgelse for at mangle af nok opfølgende oplysninger. Den foreliggende undersøgelse blev godkendt af Institutional Ethics Review Board of Nanjing medicinsk universitet, og alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke.

Resultater samling

Samlet overlevelse var hovedundersøgelsen endpoint. Patienter i live på den sidste opfølgning dato blev anset censureret og mavekræft relaterede dødsfald blev defineret som dødsfald. Overlevelsestiden blev defineret som den dato, fra kræft kirurgi til gastrisk kræft-relaterede dødsfald eller den sidste opfølgning. Dato for døden blev opnået fra stationær og ambulant journaler eller de pårørende til patienter ved opfølgende telefonopkald. Information af patologiske parametre på tumor site, histotype, invasion, lymfeknude, fjernmetastaser status, drikker eller ryger status blev også opnået for gastrisk kræftpatienter. Laurens kriterium blev anvendt i klassificere tumorer i tarmen-type eller diffus type mavekræft [14]. TNM stadie af sygdommen blev målt i overensstemmelse med amerikansk Fælles Kommission for Cancer Staging (AJCCS) [15]. Der var 306 patienter behandlet med adjuverende kemoterapi med forskellige regimer efter operationen. Den terapeutiske regimen omfattede FOLFOX4, FOLFOX6, XELOX og så videre. Vores undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board of Nanjing Medical University, Nanjing, PR China.

Patienter og metoder

Genotypning

Genomisk DNA blev ekstraheret fra tumor prøver med proteinase K-fordøjelse, isopropanol ekstraktion og ethanoludfældning [6]. TOX3
(rs3803662) SNPs blev undersøgt af multiplex snapshot-teknologi ved hjælp af en ABI fluorescens-diskrimination assay allel metode (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), som beskrevet tidligere [16]. De SNP'er blev analyseret ved anvendelse af ABI3130 genetisk analysator og genotyperne blev bestemt ved anvendelse Genemapper4.0 software (Applied Biosystems). Faktisk blev 880 støtteberettigede gastrisk patienter i sidste ende blev 64 sager udelukket fra yderligere analyser på grund af DNA kvalitet tabte genotypebestemmelse. Omkring 10% af prøverne blev udvalgt tilfældigt til bekræftelse ved gentagen genotypning; resultaterne var 100% overensstemmende.

Statistisk analyse

indflydelse TOX3
variant på gastrisk overlevelse kræft blev anslået af Kaplan-Meier-overlevelseskurver og log-rank prøve. Tre genetiske modeller (co-dominant, dominante og recessive) blev anvendt til at vurdere sammenslutning af TOX3
rs3803662 med overlevelse resultatet af gastrisk kræftpatienter. Alle P
værdier i denne undersøgelse var to-sidet. P
< 0,05 blev betragtet som statistisk signifikans. De rå hazard ratio (HRS), deres 95% konfidensintervaller (CIS) og justerede HRS blev estimeret ved Cox regressionsanalyse. Cox trinvis regressionsanalyse blev også udført for at bestemme prognostisk faktor i gastrisk kræft, med et signifikansniveau på P
< 0,05 til indtastning og P
> 0,10 til at fjerne de respektive forklarende variable. Gennemsnitlig overlevelsestid blev givet, da den mediane overlevelse (MST) ikke kunne beregnes. Alle statistiske analyser blev udført med SPSS-software.

Resultater

De karakteristika og klinisk-patologiske træk ved de patienter

De karakteristika og klinisk-patologiske træk ved de sidste 880 mavecancerpatienter i denne undersøgelse er opsummeret i tabel 1. procentdelen af ​​hanner var 76,9%. Antallet af patienter døde under opfølgningen var 408. univariate Cox regressionsanalyse af patologiske parametre afslørede, at tumorstørrelse, histologi, dybde af invasion, lymfeknudemetastase, fjernmetastaser og TNM stadie signifikant var associeret med overlevelsestid (alle P
< 0,05, log-rank test). Konkret diffus type gastric cancer patienter havde en signifikant højere risiko for død sammenlignet med tarm-type patienter mavekræft (HR = 1,46, 95% CI = 1,19-1,79). Og patienter med tumorstørrelse ≤5 cm havde en 41% signifikant øget overlevelse, sammenlignet med dem med tumorstørrelse > 5 cm (HR = 1,41, 95% CI = 1,16-1,71). Hertil kommer, som dybden af ​​invasion og TNM fase forøges, lymfeknudemetastase og fjernmetastase udvidet, og derefter overlevelsestiden for mavekræft reduceres væsentligt tilsvarende (log-rank P
< 0,001 for dybden af invasion, TNM stadie og lymfeknude metastaser;. log-rank P
= 0,031 for fjernmetastaser)

effekter af rs3803662 på gastrisk overlevelse kræft

Som vist i tabel 2, sammenslutningerne af TOX3
rs3803662 genotyper med gastrisk overlevelse kræft i forskellige genetiske modeller blev vurderet af Cox regressionsanalyse. Ingen statistisk blev fundet signifikante forskelle mellem overlevelse mavekræft og genotyper i eventuelle genetiske modeller. For yderligere at evaluere foreningen blev patienterne stratificeret efter histologi med tarm-typen og diffus type mavekræft. Som et resultat blev rs3803662 fundet at være associeret med en signifikant positiv effekt blandt diffus-type (log-rank P
= 0,030, Fig. 1), men ikke intestinal-type (log-rank P
= 0,720, fig. 2) gastrisk kræftpatienter i dominerende model. Cox regressionsanalyser viste, at patienter med diffuse type mavekræft bærer CT /TT genotypen reduceret en 33% risiko for død signifikant (HR = 0,67, 95% CI = 0,46-0,96), sammenligne med dem, der var CC luftfartsselskaber.

stratificeret analyser blandt diffus type mavekræft

TOX3
rs3803662 blev undersøgt med overlevelse af patienter diffus-type gastrisk cancer ved stratificeret analyse af tumorstørrelse, histologi, dybde af invasion, lymfeknudemetastase, fjernt metastase, TNM stadie, drikke status, og tumorstedet. Som vist i tabel 3, efter justering for kovariater herunder alder og køn, den reducerede risiko for død var meget tydelig blandt patienter med tumorstørrelse > 5 cm (HR = 0,35, 95% CI = 0,21-0,56), T3 og T4 dybde af invasion (HR = 0,63, 95% CI = 0,42-0,94 for T3, HR = 0,07, 95% CI = 0,01 til 0,83 for T4), lymfeknude metastaser (HR = 0,62, 95% CI = 0,41-0,93), ingen fjernmetastaser (HR = 0,68, 95% CI = 0,46-1,00), ingen drikkevand (HR = 0,63, 95% CI = 0,43-0,92), ingen kemoterapi (HR = 0,54, 95% CI = 0,34-0,86) og gastrisk hjerte-cancer (HR = 0,50, 95% CI = 0,25-1,00). Selv patienter med T1 dybde invasion og trin I viste en lignende bedre resultat kunne der have været en suboptimal statistisk styrke til påvisning af en statistisk forskel i overlevelsestid på grund af lille antal patienter i disse undergrupper. Derimod syntes der at være en dårlig overlevelse for patienter med tumorstørrelse ≤5 cm og drikke selvom ikke statistisk signifikant. Desuden blev en multivariat trinvis Cox regressionsanalyse også brugt til at bekræfte en selvstændig rolle rs3803662 genotyper i diffust-typen overlevelse mavekræft. Fem variable (drikke, lymfeknudemetastase, tumorstedet, kemoterapi og rs3803662) blev inkluderet i regressionsmodel med et signifikansniveau på 0,05 til indtastning og 0,10 til fjernelse af en variabel (data ikke vist). Når alder og køn blev inkluderet i den endelige model blev rs3803662 CT /TT genotype viste sig at være en yderst gavnlig prædiktor for overlevelse af diffus-typen mavekræft. (CT /TT vs. CC: HR = 0,63, 95% CI = 0,43 til 0,90) (tabel 4)

Diskussion

I vores nuværende studie undersøgte vi effekten af ​​ TOX3
rs3803662 på overlevelse af gastrisk kræftpatienter. Dominerende model var den bedste pasform model for TOX3
rs3803662. Den rs3803662 CT /TT genotypen udviste en signifikant sammenhæng med bedre overlevelse blandt patienter diffus-type mavekræft. En sådan forskel blev ikke fundet for patienter intestinal-type mavekræft. Mekanismen af ​​gastriske cancer overlevelses mønstre, som varieredes ved histologiske undertyper er endnu ikke klarlagt. Resultaterne adskiller sig ved de to store histologiske typer af mavekræft kan skyldes deres divergerer i mange kliniske karakteristika og molekylære, herunder deres ætiologi, epidemiologi, carcinogenese og progression, mRNA og /eller protein ekspression profil, gen kopiantal, mikrosatellit ustabilitet, tab af heterozygositet og mutation profil [17]. I betragtning af virkningerne af TOX3
på neuronale celler [9], kan rs3803662 øger overlevelsen af ​​diffuse type mavekræft i en dominerende modellen tilskriver at bebo en værtscelle i en tumor celle eller kræftceller formerer hurtigt ved ukendte mekanismer. I vores undersøgelse, ingen drikkevand er en beskyttende faktor for diffus gastriske kræftpatienters overlevelse, kan det ses, at primær forebyggelse populært i folks daglige liv vil være en fordel at formindske risikoen for dødsfald blandt diffus-typen mavekræft. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse for at undersøge sammenhængen mellem TOX3
rs3803662 og mavekræft overlevelse. Vores resultater giver støtte til de genombaserede undersøgelser af mavekræft overlevelse, især til kinesiske befolkning.

Gene-gen interaktion er et varmt emne i genetisk epidemiologi, herunder prognose undersøgelse. Ikke en eneste locus kan fuldt ud forklare deres genetiske modtagelighed og prognose. Liu et al. rapporterede, at Multifaktor vekselvirkninger mellem polymorfismer i MMP-2, FASL og FAS spille mere vigtig rolle i udviklingen af ​​GCA. Tilsvarende de fandt også, at et gen-dosis virkning i forbindelse med prognosen for NSCLC-patienter [18], [19]. Winkelmann et al. observerede rs3803662 som er i lav LD med rs3104767 viste association til RLS (λ-korrigerede nominelle P _{GWA = 7,29 × 10 ^{-7). logistisk regressionsanalyse betinget af rs3104767 viste dog, at denne forening er afhængig af rs3104767 [20]. Derfor over resultaterne rejst muligheden for, at en kombination af SNPs inden TOX3
eller andre steder i genet handle kumulativt at øge risikoen.}}

Riaz et al. fandt, at risikoen alleler af rs3803662 nær TOX3
gen var forbundet med en lavere udtryk for TOX3
mRNA i brystkræft og hypotese en tumor suppressor rolle af dette gen [21]. Disse resultater tyder på de kritiske roller TOX3
i sygdomme. Det bemærkes, at de specifikke SNPs og gener relateret til prognose kan afvige fra de involverede i modtagelighed. Ikke desto mindre kan den variant, identificeret i brystkræft undersøgelser har samme effekt på mavens kræftrisiko. Således, uanset om rs3803662 som ændret i prognosen for mavecancer også kan påvirke høj risiko for sygdommen hos patienter er nødvendig for at berettige. Hvis valideret i yderligere forskning, TOX3
rs3803662 kan også tages som potentiel genetisk markør for mavekræft modtagelighed bortset prognose.

Nogle begrænsninger bør overvejes, når vi fortolke resultaterne. Først var vores undersøgelse er gennemført i populationer af kinesisk; om der er en vis forskel for den samme SNP i egenskaber og overlevelse af mavekræft blandt forskellige befolkningsgrupper skal yderligere testet. For det andet er der behov for mere forskning anvende større patientpopulationer at bekræfte vores resultater på grund af en relativt lille stikprøve i stratificeret analyse samt at udelukke muligheden for foreningen opstod ved en tilfældighed. Tredje, H. pylorus
er almindeligt accepteret at være den væsentligste ætiologiske agens for mavesår sygdom samt for gastrisk adenocarcinom [22]. Men vi ikke undersøge om H. pylori-infektion, fordi der ikke var nok patient kliniske oplysninger.

Som konklusion, TOX3
rs3803662 spiller en vigtig rolle i overlevelsen af ​​mavecancerpatienter, især kan betragtes som en uafhængig prognostisk markør for diffus-typen mavekræft. Vigtigere er det, vores resultater tilbyde en meget lovende udsigter for at udforske og oversætte vores resultater i yderligere potentielle kliniske og diagnostiske terapeutiske anvendelser i mavekræft.

• PLoS ONE: VEZT, en roman Formodede tumorsuppressor, Undertrykker Vækst og tumorfremkaldende i Gastric Cancer
• PLoS ONE: Kandidat microRNA biomarkører i menneskelige Gastric Cancer: En systematisk gennemgang og validering Study