PLoS ONE: Een genetisch polymorfisme in TOX3 wordt geassocieerd met overleving van maagkanker in een Chinese bevolking

De abstracte

Doel

Onlangs, genetisch polymorfisme (rs3803662C > T) in de TOX3
werd gemeld om het risico op borstkanker veroorzaken. In deze studie hebben we de hypothese dat rs3803662 van invloed kunnen zijn maag kanker overleven uitkomsten.

Methods

Met multiplex snapshot methode, we genotype TOX3
rs3803662 in 880 maag patiënten met chirurgische resectie . De associatie tussen genotype en overleving resultaten werd uitgevoerd door de Kaplan-Meier-methode, Cox regressie-analyse modellen en de log-rank test.

Resultaten

Er was geen verband in de analyses van de rs3803662 en overleving van maagkanker. Echter, de gelaagde analyse door histologie toonde aan dat rs3803662 CT /TT genotype was geassocieerd met een significant betere overleving voor diffuse-type maagkanker (log-rank p
= 0.030, hazard ratio [HR] = 0,67, 95 % betrouwbaarheidsinterval [BI] = 0,46-0,96), dan het CC genotype. Daarnaast heeft dit gunstige effect was vooral duidelijk bij patiënten met maagkanker tumorgrootte >. 5 cm, T3 en T4 invasiediepte, lymfeknoop metastase, geen drinken, geen metastasen op afstand, zonder chemotherapie en gastrische cardia kanker

Conclusies

TOX3
rs3803662 kan een belangrijke rol spelen bij de prognostische uitkomst en behandeling van maagkanker, vooral misschien meer hulp bij het uitleggen verminderd risico op overlijden geassocieerd met diffuse type maagkanker .

Citation: Zhang X, Zhu H, Wu X, Wang M, Gu D, Gong w, et al. (2013) Een genetisch polymorfisme in TOX3 wordt geassocieerd met overleving van maagkanker in een Chinese bevolking. PLoS ONE 8 (9): e72186. doi: 10.1371 /journal.pone.0072186

Editor: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory van Milieu en Gezondheid, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong Universiteit voor Wetenschap en Technologie, China

Ontvangen: 29 april 2013; Aanvaard: 6 juli 2013; Gepubliceerd: 17 september 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Het werk werd ondersteund door subsidies van de National Natural Science Foundation of China aan Dr. J Chen (Grant No. 81071641), Dr. Z Xu (Grant No. 81000880); een subsidie ​​van de Nationale Basic Science Research Program aan Dr. J Chen (2013CB911300); een subsidie ​​van de provincie Jiangsu 12e Five-Year-programma over de ontwikkeling van de gezondheid door Technologie en Education Project Dr. J Chen, Dr. H. Zhu (Grant No. 81001274), Dr. Z Zhang (30972444, 81230068 en BK2010080), Dr. M. Wang (81102089 en BK2011773), de Qin Lan Project van Jiangsu Provinciale ministerie van Onderwijs, en door de Priority Academische Programma Ontwikkeling van Jiangsu instellingen voor hoger onderwijs (volksgezondheid en Preventieve Geneeskunde). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is de vierde voorkomende vorm van kwaadaardige tumor in de wereld en de belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker in China, Japan en Oost-Europese landen [1]. Een systematische behandeling zoals chirurgie, chemotherapie, radiotherapie en doeltherapie kan een behandeling voor patiënten met gevorderde maagkanker [2]. Desondanks overleving bij patiënten met gevorderde maagkanker steeds slecht. Maagkanker is een complexe en multifactoriële ziekte die wordt toegeschreven aan de interactie tussen genetische achtergrond en omgevingsfactoren. Sommige studies hebben gesuggereerd dat Helicobacter pylori
( H. Pylorus
) infectie, zout geconserveerde voedselconsumptie en het roken van tabak zijn belangrijke exogene factoren en verhogen het risico op maagkanker [3], [ ,,,0],4]. Uitgebreide epidemiologische studies hebben aangetoond dat genetische varianten, in het bijzonder single nucleotide polymorphisms (SNPs), zijn waarschijnlijk om het effect van risicofactoren van het milieu te moduleren door middel van het wijzigen van functies van de verschillende biologische pathways die betrokken zijn bij de maag carcinogenese in reactie op de blootstelling van het milieu. De laatste jaren hebben verschillende gemeenschappelijke low-penetrant genen geïdentificeerd als mogelijke maagkanker gevoeligheid genetische varianten, bijvoorbeeld glutathion S-transferase M1 ( GSTM1
) polymorfisme. Gebleken genetische variant kan een bruikbare marker voor het voorspellen van de prognose van patiënten met maagkanker zijn. Eerdere studies gemeld PSCA
rs2294008 en APE1
rs1760944 worden geassocieerd met de maag overleven kanker [5], [6].

TOX3
gen, een lid van de hoge mobiliteit groep familie van niet-histon chromatine-eiwitten, ook wel trinucleotide repeat bevattende 9 ( TNRC9
) gen bevindt zich op chromosoom 16q12 [7]. Dit gen reguleert Ca2 + afhankelijke neuronale transcriptie door interactie met de cAMP-response-element-bindend eiwit (CREB) [8]. In normale humane weefsels, TOX3
grotendeels tot expressie gebracht in het centrale zenuwstelsel (CNS), in het ileum, en in de hersenen in de frontale en occipitale kwab. TOX3
overexpressie induceert transcriptie waarbij geïsoleerd oestrogeen-responsieve elementen en oestrogeen-responsieve promotors, en beschermt de neuronale cellen van celdood veroorzaakt door endoplasmatisch reticulum stress of BAX overexpressie door de inductie van anti-apoptotische transcripties en onderdrukking van pro- apoptotische transcripten [9]. Er is gesuggereerd dat rs3803662 (een C > T transitie) in TOX3
werd geassocieerd met een verhoogd risico op borstkanker bij zowel BRCA1 en BRCA2 mutatie dragers en oestrogeenreceptor (ER) positieve patiënten [10]. Bovendien Fasching et al. gemeld rs3803662 ( TOX3
) werd geassocieerd met OS van borstkanker [11]. Deze vereniging werd gezien eveneens andere studie waarin indien de dieren werd geanalyseerd op moleculair subtypes, patiënten met luminaal A tumoren die gedragen risico allel kortere OS dan bij patiënten homozygoot voor de niet-risico allel [12].

echter GWAS gericht op een polymorfisme loci op TOX3
gen dat is geassocieerd met borstkanker overleven, vooral in oestrogeen receptor (ER) positieve patiënten. Sommige onderzoeken suggereerden dat ER expressie geassocieerd met overleving van maagkanker [13]. Daarom kan de variant die in borstkanker studies hetzelfde effect op gastrische risico kanker. Een vereniging van genetische variatie in de TOX3 hotels met maag kanker overleven werd uitgevoerd in onze studie. Onze hypothese is dat TOX3
rs3803662 wordt geassocieerd met maagkanker overleven in een Chinese bevolking, die kunnen worden geïdentificeerd als een onafhankelijke prognostische marker van maag kanker overleven.

Studiepopulatie

de studie werd uitgevoerd op een totaal van 1022 maagkanker patiënten met chirurgische verwijdering van de tumor in Yixing People's hospital, Yixing City, de Volksrepubliek China (Volksrepubliek China), van januari 1999 tot december 2006 [6]. Alle patiënten werden niet beheerd door radiotherapie of chemotherapie voor chirurgische resectie. In onze studie populatie, werden alle analyses beperkt tot Chinees. Binnen een maximum van 119,0 maanden follow-up periode werden 78 patiënten uitgesloten van onze studie vanwege het ontbreken van voldoende follow-up informatie. De huidige studie werd goedgekeurd door de Institutional Ethics Review Board van Nanjing Medical University, en alle deelnemers gaven schriftelijk informed consent.

Outcomes collectie

De totale overleving was het belangrijkste eindpunt van de studie. De patiënten in leven op de laatste follow-up date werden beschouwd gecensureerd en maagkanker gerelateerde sterfgevallen werden gedefinieerd als sterfgevallen. De overlevingstijd werd gedefinieerd als de datum van kanker een operatie om maagkanker gerelateerde sterfgevallen of de laatste follow-up. Datum van overlijden werd uit klinische en poliklinische dossiers of de familieleden van patiënten verkregen door follow-up telefoongesprekken. Informatie van de pathologische parameters op de tumor site, histotype, invasie, lymfeklieren, metastasen op afstand de status, drinken en roken de status werden ook verkregen voor maagkanker patiënten. criterium Lauren's werd gebruikt bij de indeling van de tumoren in de darm-type of diffuse-type maagkanker [14]. TNM stadium van de ziekte werd gemeten in overeenstemming met de Amerikaanse Joint Commission for Cancer Staging (AJCCS) [15]. Er waren 306 patiënten behandeld met adjuvante chemotherapie met verschillende regimes na de operatie. De therapeutische behandeling omvat FOLFOX4, FOLFOX6, XELOX en ga zo maar door. Ons onderzoek werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van Nanjing Medical University, Nanjing, PR China.

Patiënten en Methoden

genotypering

Genoom DNA werd geëxtraheerd uit tumor specimens door proteinase K digestie, isopropanol extractie en ethanolprecipitatie [6]. De TOX3
(rs3803662) SNP's werden onderzocht door multiplex snapshot-technologie met behulp van een ABI fluorescentie-gebaseerde test allelische discriminatie methode (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) zoals eerder beschreven [16]. De SNP's werden geanalyseerd met behulp ABI3130 genetische analysator en de genotypen werden bepaald door Genemapper4.0 software (Applied Biosystems). In feite werden 880 in aanmerking maag patiënten die deelnamen aan de uiteindelijke analyse, werden 64 gevallen uitgesloten van verdere analyses omdat DNA kwaliteit gebrek aan genotypering. Ongeveer 10% van de monsters werden willekeurig geselecteerd voor bevestiging door herhaalde genotypering; de resultaten waren 100% concordant.

Statistische analyse

De invloed van de TOX3
variant op de maag overleven kanker werd geschat door de Kaplan-Meier survival curves en de log-rank proef. Drie genetische modellen (codominant, dominant en recessief) werden gebruikt om de associatie van TOX3
rs3803662 met de uitkomst van overleving van maagkankerpatiënten beoordelen. Alle P
waarden in deze studie werden 2-zijdig. P Restaurant < 0,05 werd beschouwd als statistisch belang. Het ruwe hazard ratio (HRS), hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) en aangepast HRs werden geschat door Cox regressie-analyse. Cox stapsgewijze regressie-analyse werd eveneens uitgevoerd om voorspellende factor te bepalen bij maagkanker, met een significantie niveau van P Restaurant < 0,05 voor het invoeren en P Restaurant > 0,10 voor het verwijderen van de respectievelijke verklarende variabelen. Gemiddelde overlevingstijd was voorzien toen de gemiddelde overlevingstijd (MST) niet kon worden berekend. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS-software.

Resultaten

De kenmerken en klinisch-pathologische kenmerken van de patiënten

De kenmerken en klinisch-pathologische kenmerken van de laatste 880 maagkanker patiënten in deze studie worden samengevat in Tabel 1. Het percentage mannen was 76,9%. Het aantal patiënten overleden tijdens de follow-up werd 408 univariate Cox regressie van de pathologische parameters gebleken dat tumorgrootte, histologie, invasiediepte, lymfeknoop metastase metastasen en TNM significant geassocieerd waren met overleving (alle P Restaurant < 0,05, log-rank test). In het bijzonder, diffuse-type maagkanker patiënten hadden een significant hoger risico op overlijden, in vergelijking met intestinale-type maagkanker patiënten (HR = 1,46, 95% CI = 1,19-1,79). En patiënten met een tumorgrootte ≤5 cm had een 41% aanzienlijk toegenomen overleving, in vergelijking met mensen met een tumorgrootte > 5 cm (HR = 1,41, 95% CI = 1,16-1,71). Bovendien, als de diepte van de invasie en TNM verhoogd, de lymfeknoop metastase en metastasen op afstand uitgebreid en de overlevingstijd van maagkanker significant dienovereenkomstig verminderd (log-rank P
< 0,001 voor scherptediepte invasie, TNM podium en de lymfeklieren metastase,. log-rank P
= 0,031 voor metastasen op afstand)

Effecten van rs3803662 op de maag overleven kanker

Zoals blijkt uit tabel 2, de verenigingen van TOX3
rs3803662 genotypes met maagkanker overleving in verschillende genetische modellen werden beoordeeld door Cox regressie-analyses. Er zijn geen statistisch significante verschillen gevonden tussen het voortbestaan ​​van maagkanker en genotypen in een genetische modellen. Is bij verder te evalueren, werden de patiënten gestratificeerd histologie met intestinale-type en diffuse type maagkanker. Als gevolg hiervan werd rs3803662 in verband gebracht met een significant gunstig effect onder diffuse-type (log-rank P
= 0.030, afb. 1), maar niet intestinaal-type (log-rank P
= 0.720, fig. 2) maagkanker patiënten in dominante model. Cox regressie analyses is gebleken dat patiënten met diffuse-type maagkanker het dragen van de CT /TT genotype verminderd risico 33% van de dood significant (HR = 0,67, 95% CI = 0,46-0,96), in vergelijking met degenen die CC dragers waren.

gestratificeerde analyseert onder diffuse-type maagkanker

TOX3
rs3803662 werd onderzocht met overleving van diffuse-type maagkanker patiënten door het gelaagde analyse van de grootte van de tumor, histologie, de diepte van de invasie, lymfekliermetastase, metastasen op afstand, TNM stadium, het drinken status en tumor. Zoals getoond in Tabel 3, na correctie voor covariaten zoals leeftijd en geslacht, het verminderde risico van overlijden was zeer duidelijk bij patiënten met tumorgrootte > 5 cm (HR = 0,35, 95% CI = 0,21-0,56), T3 en T4 diepte invasie (HR = 0,63, 95% CI = 0,42-0,94 voor T3; HR = 0,07, 95% CI = 0,01-0,83 voor T4), lymfeklier metastase (HR = 0,62, 95% CI = 0,41-0,93), geen metastasen op afstand (HR = 0,68, 95% CI = 0,46-1,00), geen drinken (HR = 0,63, 95% CI = 0,43-0,92), geen chemotherapie (HR = 0,54, 95% CI = 0,34-0,86) en de maag cardiale kanker (HR = 0,50, 95% CI = 0,25-1,00). Hoewel patiënten met T1 invasiediepte en fase I eenzelfde beter resultaat toonde, kan er een suboptimale onderscheidend vermogen een statistisch verschil in de overlevingstijd detecteren door klein aantal patiënten in deze subgroepen zijn. Daarentegen leek er een slechte overleving van patiënten met tumorgrootte ≤5 cm en drinken hoewel niet statistisch significant zijn. Daarnaast werd een stapsgewijze multivariate Cox regressie analyse gebruikt om een ​​onafhankelijke functie van rs3803662 genotypes in diffuse type overleving maagkanker bevestigen. Vijf variabelen (drank, lymfeknoop metastase, tumor, chemotherapie en rs3803662) opgenomen in het regressiemodel met een significantieniveau van 0,05 voor het invoeren en 0,10 voor het verwijderen van een variabele (gegevens niet getoond). Wanneer leeftijd en geslacht in het uiteindelijke model werden opgenomen, werd de rs3803662 CT /TT genotype bleek een significant gunstig voorspeller voor de overleving van diffuse-type maagkanker zijn. (CT /TT vs. CC: HR = 0,63, 95% CI = 0,43-0,90) (tabel 4)

Discussie

In onze huidige studie onderzochten we het effect van de TOX3
rs3803662 op de overleving van maagkankerpatiënten. Dominante model was de best passende model voor de TOX3
rs3803662. De rs3803662 CT /TT genotype vertoonden een significante associatie met een betere overleving bij diffuse-type maagkanker patiënten. Een dergelijk verschil werd niet gevonden voor intestinale-type maagkanker patiënten. Het mechanisme van de maag overleven kanker patronen die werden gevarieerd door histologische subtypes nog worden opgehelderd. De resultaten verschillen in de twee belangrijkste histologische types maagkanker kunnen vanwege hun divergeren in vele klinische kenmerken en moleculaire inclusief hun etiologie, epidemiologie, carcinogenese en progressie, mRNA en /of eiwitexpressie profiel genkopieën aantallen, microsatelliet instabiliteit, verlies van heterozygositeit en mutatie profiel [17]. Mede gezien de effecten van TOX3
van neuronale cellen [9] kan rs3803662 vergroten van de overleving van diffuse type maagkanker in een dominant model worden toegeschreven aan een gastheercel wonen in een tumorcel of kankercellen vermenigvuldigen snel door onbekende mechanismen. In onze studie, geen drinken is een beschermende factor voor overleving diffuse type maagkanker patiënten, kan men zien dat primaire preventie populair in het dagelijks leven zal zijn voor het risico van overlijden bij diffuse type maagkanker dalen zijn. Voor zover wij weten is dit de eerste studie naar het verband tussen de TOX3
rs3803662 en maag overleven kanker te onderzoeken. Onze bevindingen bieden ondersteuning voor het genoom op basis van studies van maagkanker overleven, vooral voor de Chinese bevolking.

Gen-gen interactie is een hot topic in de genetische epidemiologie, waaronder prognose studie. Geen enkele locus hun genetische gevoeligheid en prognose volledig duidelijk. Liu et al. gemeld dat de multifactoriële interactie tussen polymorfismen in MMP-2, FASL en FAS spelen belangrijkere rol in de ontwikkeling van GCA. Ook vonden zij dat een gen-dosis effect samen met prognose voor NSCLC patiënten [18], [19]. Winkelmann c.s.. observeerde de rs3803662 die in lage LD met rs3104767 toonde associatie met RLS (λ-gecorrigeerde nominale P _{GWA = 7,29 × 10 ^{-7). Echter, logistische regressieanalyse voorwaarde rs3104767 aangetoond dat deze koppeling afhankelijk is van rs3104767 [20]. Daarom boven de resultaten gewezen op de mogelijkheid dat een combinatie van SNPs in TOX3
of elders in het gen handeling cumulatief verhoging van risico.}}

Riaz et al. gevonden dat het risico allelen van rs3803662 bij de TOX3
gen werd geassocieerd met een lagere expressie van TOX3
mRNA in borstkanker en veronderstelden een tumor suppressor rol van dit gen [21]. Deze bevindingen suggereren dat de cruciale rol van de TOX3
in ziekten. Opgemerkt wordt dat de specifieke SNPs en genen betrokken bij prognose kunnen verschillen van die betrokken bij gevoeligheid. Niettemin kan de variant die in borstkanker studies hetzelfde effect op gastrische risico kanker. Dus, of rs3803662 die veranderd in de prognose van maagkanker ook invloed kunnen hoog risico voor de ziekte bij patiënten nodig te rechtvaardigen. Als gevalideerd in verder onderzoek, TOX3
rs3803662 kan ook worden genomen als potentiële genetische merker voor maagkanker gevoeligheid, behalve voor de prognose.

Sommige beperkingen moeten worden overwogen wanneer we de resultaten te interpreteren. Ten eerste, had onze studie in populaties van de Chinese uitvoer is gelegd; of er enig verschil voor dezelfde SNP in de kenmerken en overleving van maagkanker tussen verschillende populaties moet verder worden getest. Ten tweede is er meer onderzoek met grotere patiëntenpopulaties nodig om onze bevindingen te bevestigen door een relatief kleine steekproef in gestratificeerde analyse als de associatiemogelijkheid toevallig is uitgesloten. Ten derde, H. pylorus
wordt algemeen aanvaard belangrijke etiologische middel voor maagzweren en voor maagdarmkanker [22] zijn. Maar, we hebben niet onderzocht op H. pylori-infectie, want er was niet genoeg patiënt klinische informatie.

Tot slot, TOX3
rs3803662 speelt een belangrijke rol in de overleving van maagkanker patiënten, met name kan worden beschouwd als een onafhankelijke prognostische marker van diffuse type maagkanker. Belangrijk is dat onze resultaten bieden een veelbelovend vooruitzicht voor het verkennen van en het vertalen van onze bevindingen in verdere potentiële klinische diagnostische en therapeutische toepassingen bij maagkanker.

• PLoS ONE: VEZT, een nieuwe kandidaat tumor suppressor, onderdrukt de groei en tumorigeniciteit van Gastric Cancer
• PLoS ONE: Kandidaat microRNA Biomarkers in Human maagkanker: een systematische review en validatie Study