PLoS ONE: genetinis polimorfizmas į TOX3 yra susijusi su išlikimo skrandžio vėžio į Kinijos gyventojų

Anotacija

Paskirtis

Neseniai genetinis polimorfizmas (rs3803662C > T) TOX3
buvo pranešta, kad sukelti krūties vėžio riziką. Šiame tyrime mes iškėlė hipotezę, kad rs3803662 gali turėti įtakos skrandžio vėžio išgyvenimo rezultatus.

Metodai

Multiplex fotografiją būdą, mes genotipą, TOX3
rs3803662 880 skrandžio pacientams, sergantiems chirurginės rezekcijos , Tarp genotipo ir išgyvenimo rezultatų asociacija atliko Kaplan-Meier metodu, Cox regresijos analizės modelių ir log-rank testą.

Rezultatai

Nebuvo iš rs3803662 analizės asociacija ir išlikimo skrandžio vėžio. Tačiau sluoksninė analizė histologiją parodė, kad rs3803662 ct /TT genotipą buvo susijęs su žymiai geresnę išlikimo difuzinis tipo skrandžio vėžiu (log-rank P
= 0,030, rizikos santykis [hr] = 0,67, 95 % pasikliautinasis intervalas [PI] = 0,46-0,96), nei CC genotipą. Be to, tai palankus poveikis buvo ypač akivaizdus tarp skrandžio vėžio pacientams, sergantiems naviko dydis >. 5 cm, T3 ir T4 gylio invazijos, limfmazgių metastazių, ne gerti, ne tolimos metastazės, be chemoterapijos ir skrandžio CARDIA vėžio

Išvados

TOX3
rs3803662 gali vaidinti svarbų vaidmenį prognostinę rezultatus ir gydymo skrandžio vėžio, ypač galbūt papildomos pagalbos aiškinant sumažintą mirties riziką, susijusią su difuzine tipo skrandžio vėžio .

nurodomoji dalis: Zhang X Zhu O, VU X Wang, M, Gu D Gong W et al., (2013) genetinis polimorfizmas į TOX3 yra susijusi su išlikimo skrandžio vėžio į Kinijos gyventojų. PLoS ONE 8 (9): e72186. Doi: 10,1371 /journal.pone.0072186

redaktorius: Xiaoping Miao, Ūkio ministerija Pagrindiniai laboratorija aplinkos ir sveikatos, visuomenės sveikatos mokyklos, Tongji Medicinos kolegija, Huazhong universiteto mokslo ir technologijų, Kinija

įstojo: balandžio 29, 2013; Priėmė 6 Liepos 2013 m Paskelbta rugsėjo 17, 2013

Visos teisės saugomos: © 2013 Zhang et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Darbas parėmė dotacijas iš nacionalinio Gamtos mokslo fondo Kinijos dr J Chen (dotacijos Nr 81.071.641), dr Z Xu (dotacijos Nr 81.000.880); dotacija iš Nacionalinės pagrindinių mokslo tyrimų programa dr J Chen (2013CB911300); dotacija iš Dziangsu provincijos 12 penkiametės programos besivystančioms sveikatos technologijų ir švietimo projektą dr J Chen, Dr. H. Zhu (dotacijos Nr 81.001.274), dr Z Zhang (30972444, 81230068 ir BK2010080), dr M. Wangas (81102089 ir BK2011773), Čin Lan projektas Jiangsu provincijos švietimo departamento, ir prioriteto akademinę programą plėtros Dziangsi aukštojo mokslo institucijų (visuomenės sveikatos ir profilaktinės medicinos). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys yra ketvirtas paplitęs tipas piktybinio naviko pasaulyje ir pirmaujanti mirties priežastis nuo vėžio Kinija, Japonija ir Rytų Europos šalių [1]. Sisteminis gydymas, įskaitant chirurgija, chemoterapija, radioterapija ir tikslinės terapijos gali numatyti išgydyti pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu, [2]. Nepaisant to, išlikimo pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu išlieka prasta. Skrandžio vėžys yra sudėtinga ir kompleksinis liga, kuri, kaip manoma, kyla iš tarp genetinio fono ir aplinkos veiksnių sąveika. Kai kurie tyrimai rodo, kad Helicobacter pylori
( h. Fazė prievartyje
) infekcija, druska konservuoti maisto vartojimas ir tabako rūkymas yra pagrindiniai išoriniai veiksniai, ir padidinti skrandžio vėžio riziką [3], [ ,,,0],4]. Platus epidemiologiniai tyrimai parodė, kad genetiniai variantai, ypač vieno nukleotido polimorfizmas (SNP), tikėtina, kad moduliuoti aplinkos rizikos veiksnių poveikį per pakeisti funkcijas įvairių biologinių takais susijusių skrandžio kancerogenezėje reaguojant į aplinkos poveikio. Pastaraisiais metais, keletas paplitusių mažai penetrantiška genai buvo nustatyti kaip potencialūs skrandžio vėžio jautrumą genetinių variantų, pavyzdžiui, glutationas S-transferazės M1 ( GSTM1 pervežimas) polimorfizmo. Buvo nustatyta, genetinis variantas gali būti naudinga žymeklis prognozuoti pacientų, kuriems skrandžio vėžio prognozę. Ankstesni tyrimai pranešė, PSCA
rs2294008 ir APE1
rs1760944 yra susijęs su skrandžio vėžiu išlikimo [5], [6].

TOX3
geną; narys didelio mobilumo grupės šeimos ne Histonas Chromatinas baltymų, taip pat vadinamas trinukleotido pakartoti kuriame 9 ( TNRC9
) genas yra ne chromosomos 16q12 [7]. Šis genas reguliuoja Ca2 + -dependent neuronų transkripciją per sąveiką su cAMP atsako elementas surišančio baltymo (CREB) [8]. Įprastomis žmogaus audinių, TOX3
yra iš esmės išreikštas centrinės nervų sistemos (CNS), į klubinės žarnos, ir per į kaktikaulio ir pakaušio skilties smegenis. TOX3
raiškos skatina transkripciją dalyvauja išskirtų estrogenų reaguoja elementus ir estrogenų reaguoja rengėjams, ir apsaugo neuronų ląsteles nuo ląstelių mirtis Endoplazminis tinklas streso ar BAX raiškos per anti-apoptozinių nuorašai ir represijas progra- indukcijos Apoptozinės nuorašai [9]. Buvo pasiūlyta, kad rs3803662 (C > T perėjimas) į TOX3
buvo susijęs su padidėjusia rizika susirgti krūties vėžiu abiejų BRCA1 ir BRCA2-mutacijų vežėjų ir estrogenų receptorių (ER) teigiamiems pacientams [10]. Be to, Fasching ir kt. pranešta rs3803662 ( TOX3
) buvo susijęs su OS krūties vėžio [11]. Ši asociacija buvo vertinamas panašiai Kitame tyrime, kuris parodė, kad, jeigu išgyvenama buvo analizuojami pagal molekulinės potipių, pacientams diagnozuotas ertmės A navikų, kuris atliktų rizikos alelių buvo trumpesnis OS, lyginant su pacientais homozigotinį ne rizikos alelių [12].

Tačiau GWAS orientuota į loci polimorfizmo adresu TOX3
genas, kuris yra susijęs su krūties vėžiu išgyventi, ypač estrogenų receptorių (ER) teigiamiems pacientams. Kai kurie tyrimai rodo, kad ER raiška buvo susijęs su išgyvenimo skrandžio vėžio [13]. Todėl, variantas nustatyta krūties vėžio tyrimų gali turėti tą patį poveikį skrandžio vėžio riziką. Genetinės variacijos asociacija TOX3
su skrandžio vėžiu išlikimo buvo atliktas mūsų tyrime. Mes iškėlė hipotezę, kad TOX3
rs3803662 yra susijęs su skrandžio vėžiu išlikimo Kinijos gyventojų, kurie gali būti identifikuojamas kaip savarankiškas prognostinį persekiotoją skrandžio vėžio išlikimui.

Studijų gyventojų

tyrimas buvo atliktas nuo 1022 skrandžio vėžiu sergančių pacientų chirurginio rezekcijos naviko ne YIXING Liaudies ligoninė, Yixing City, Liaudies Respublikos Kinijos (Kinija) iš viso, nuo 1999 sausio iki 2006 m. [6] Visi pacientai buvo nei administruoja pagalbinį radioterapija, nei chemoterapijos, prieš chirurginį rezekcija. Mūsų studijų gyventojų, visi tyrimai buvo tik kinų kalba. Ne vėliau kaip per 119,0 mėnesių stebėjimo laikotarpį, 78 pacientai buvo pašalinti iš mūsų studijos trūksta pakankamo tolesnės informacijos. Šis tyrimas buvo patvirtintas tarnybinės etikos ekspertizės valdyba Nanjing medicinos universitete, o visi dalyviai davė parašyta informuoto sutikimo.

Rezultatai kolekcija

Bendras išgyvenamumas buvo pagrindinė vertinamoji baigtis. Pacientai gyvi paskutinę tolesniems dienos buvo laikomi cenzūruojamas ir skrandžio vėžio AMŽIAUS mirčių buvo apibrėžtos kaip mirčių. Išlikimo laikas buvo apibrėžtas kaip tą dieną, nuo vėžio operacijos skrandžio vėžio AMŽIAUS mirčių arba paskutinių tolesnių. Mirties data buvo gauta iš stacionarinių ir ambulatorinių įrašų ar pacientų giminaičiams tolesnius telefono skambučius. Informacija apie patologinius parametrų auglio vietą, histotype, invazijos, limfmazgiuose, tolimoje metastazių statusą, gerti ir rūkyti statuso, taip pat buvo gauti skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Lauren anketa kriterijus buvo naudojamas klasifikuojant auglius į žarnyno tipo arba difuzinio tipo skrandžio vėžio [14]. TNM stadija ligos buvo matuojamas laikantis [15] Amerikos Jungtinio komisijos vėžio sustojimo (AJCCS). Nebuvo 306 gydytų pacientų palaikomąja chemoterapija su skirtingais režimais po operacijos. Terapinis režimas įtraukti FOLFOX4, FOLFOX6, Xelox ir pan. Mūsų tyrimas patvirtino Institucinis ekspertizės valdyba Nanjing medicinos universiteto, Nanjing, Kinija.

Ligoniai ir metodai

genotipo

Genomo DNR buvo išskirta iš naviko pavyzdžius proteinazės K virškinimą, izopropanolio gavybos ir etanolio kritulių [6]. TOX3
(rs3803662) SNP išnagrinėjo Multiplex fotografiją technologija, naudojant ABI fluorescencija remiantis tyrimo Alelių diskriminacija metodas (Applied Biosystems, Foster City, CA, JAV), kaip aprašyta anksčiau [16]. Į SNP buvo analizuojami naudojant ABI3130 genetinę analizatorių ir genotipai buvo nustatomas naudojant Genemapper4.0 programinė įranga (taikomoji BIOSYSTEMS). Tiesą sakant, 880 atitinkantys skrandžio pacientai buvo įtraukti į galutinę analizę, 64 bylos buvo pašalintas iš tolesnių analizės dėl DNR kokybė nepakankamai genotipo. Apie 10% mėginių buvo atrinkti atsitiktine tvarka patvirtinti pakartotinai genotipas; rezultatai buvo 100% Współbrzmieniowy.

Statistinė analizė

įtaka TOX3
variantas skrandžio vėžio išgyvenamumo apskaičiuota pagal Kaplan-Meier išgyvenimo kreivės ir log-rank testas. Trys genetiniai modeliai (codominant, dominuojantys ir recesyvinis) buvo naudojami siekiant įvertinti TOX3
rs3803662 asociacijos išgyvenimo rezultatus skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Visos P
vertės Šiame tyrime buvo 2 Dvipusio. P
< 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmė. Žalios pavojingumo koeficientai (HRS), jų 95% pasikliautinieji intervalai (CIS) ir sureguliuojama HRS buvo apskaičiuotas Cox regresinė analizė. Coxas palaipsniui regresinė analizė buvo atliekama siekiant nustatyti prognostinę veiksnys skrandžio vėžiui, su reikšmingumo lygmeniu, P
< 0,05 įvesti ir P
> 0,10 pašalinti atitinkamus aiškinamuosius kintamuosius. Vidutinė gyvenimo trukmė buvo numatyta, kai mediana (MST) negali būti apskaičiuotas. Visi statistinės analizės buvo atlikta su SPSS programine įranga.

Rezultatai

charakteristikas bei klinikos ypatumai pacientai

charakteristikos ir klinikos ypatumai galutinių 880 skrandžio vėžiu sergantiems pacientams šis tyrimas yra apibendrinti 1 lentelėje vyrų procentas buvo 76,9%. mirė per tolesnius pacientų skaičius buvo 408. vienmatės Cox regresijos analizė patologinių parametrų atskleidė, kad naviko dydžio, histologija, gylis invazija, limfmazgių metastazės, tolimos metastazės ir TNM stadija buvo reikšmingai susijęs su išgyvenimo laikas (visi P
< 0,05, log-rank testas). Tiksliau, difuzinis tipo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams buvo reikšmingai didesnis mirties riziką, palyginti su žarnyno tipo skrandžio vėžiu sergančių pacientų (RS = 1,46, 95% PI = 1,19-1,79). Ir sergantys pacientai naviko dydis ≤ 5 cm, turėjo 41% gerokai padidėjo išgyvenamumas, palyginti su tais, su naviko dydis > 5 cm (HR = 1,41, 95% PI = 1,16-1,71). Be to, kaip invazijos ir TNM etape gylis padidėjo, limfmazgių metastazės ir tolima metastazės išsiplėtė, ir tada išlikimo laikas skrandžio vėžio gerokai atitinkamai sumažinta (log-rank P
< 0,001 gylio invazija, TNM stadija ir limfmazgių metastazių;. log-rank p
= 0,031 tolimų metastazių)

Poveikis rs3803662 skrandžio vėžio išgyvenimo

Kaip parodyta lentelėje 2, asociacijų, TOX3
rs3803662 genotipai su skrandžio vėžiu išgyventi įvairių genetinių modelių buvo įvertintas Cox regresijos analizę. Nėra statistiškai reikšmingų skirtumų tarp skrandžio vėžio ir genotipų išlikimo bet kokių genetinių modelių. Išsamiau įvertinti asociacija, pacientai buvo suskirstyti pagal histologiją su žarnyno tipo ir difuzinis tipo skrandžio vėžio. Kaip rezultatas, buvo nustatyta rs3803662 būti susijęs su žymiai palankaus poveikio tarp difuzinės tipo (log-rank P
= 0,030, 1 pav.), Bet ne žarnyno tipo (log-rank P
= 0,720, 2 pav.), skrandžio vėžiu sergantiems pacientams dominuojančia modelį. Cox regresijos analizė parodė, kad pacientams, sergantiems difuzinis tipo skrandžio vėžys vykdyti CT /TT genotipą sumažėjo 33% mirties riziką reikšmingai (RS = 0,67, 95% PI = 0,46-0,96), palyginti su tais, kurie buvo CC vežėjai.

Stratifikuotas analizuoja tarp difuzinės tipo skrandžio vėžys

TOX3
rs3803662 buvo tiriama išlikimą difuzinis tipo skrandžio vėžio pacientams sluoksniuotoji analizės naviko dydžio, histologiją, gylis invazijos, limfinių mazgų metastazių, tolimi metastazių, TNM stadija, geriamojo statusą, ir auglio vietą. Kaip parodyta 3 lentelėje, tik suderinusi kintamųjų, įskaitant amžių ir lytį, sumažinta mirties rizika buvo daug akivaizdu, tarp pacientų, sergančių naviko dydis > 5 cm (RS = 0,35, 95% PI = 0,21-0,56), T3 ir T4 gylis invazijos (RS = 0,63, 95% PI = 0,42-0,94 T3; RS = 0,07, 95% PI = 0,01-0,83 už T4), limfmazgių metastazių (RS = 0,62, 95% PI = 0,41-0,93), ne tolima metastazės (RS = 0,68, 95% PI = 0,46-1,00), be geriamojo (RS = 0,63, 95% PI = 0,43-0,92), ne chemoterapija (RS = 0,54, 95% PI = 0,34-0,86) ir skrandžio širdies vėžys (RS = 0,50, 95% PI = 0,25-1,00). Nors pacientai su T1 gylio invazija ir I etapo parodė panašų geresnių rezultatų, ten galėjo būti neoptimalus statistinė galia aptikti statistinį skirtumą išlikimo laiką, nes nedidelio pacientų skaičiaus šiose pogrupius. Priešingai, atrodė prastas išlikimo pacientams, kurių naviko dydis ≤ 5 cm ir gerti, nors nėra statistiškai reikšmingas. Be to, daugiamatis palaipsniui Cox regresinė analizė taip pat buvo naudojamas patvirtinti nepriklausomą vaidmenį rs3803662 genotipų difuzinis tipo skrandžio vėžio išlikimui. Penki kintamieji (gėrimais, limfmazgių metastazių auglio vietą, chemoterapija ir rs3803662) buvo įtraukti į regresijos modelį su reikšmingumo lygmeniu 0,05 sudarymo ir 0,10 pašalinti kintamąjį (duomenys neparodyti). Kai amžius ir lytis buvo įtraukti į galutinį modelį rs3803662 ct /TT genotipą buvo parodė, kad žymiai palankesnė prognozuoti dėl išlikimo pasklidosios tipo skrandžio vėžio. (Ct /TT vs BK: RS = 0,63, 95% PI = 0,43-0,90) (4 lentelė)

Diskusijos

Mūsų Šiame tyrime mes ištiriama TOX3
rs3803662 išgyvenimo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Dominuojantis modelis buvo geriausias montavimo modelis, TOX3
rs3803662. Rs3803662 ct /TT genotipą eksponuojami didelę asociaciją geriau išlikimo tarp difuzinis tipo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Toks skirtingas žarnyno tipo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams buvo nerastas. Skrandžio vėžio išgyvenimo modelių, kurie buvo skyrėsi histologinių potipių mechanizmas nėra išaiškintas. Skirtingos į dvi pagrindines histologinių tipų skrandžio vėžio rezultatai gali būti dėl jų skiriasi daugeliu klinikinių charakteristikų ir molekulinės, įskaitant jų etiologija, epidemiologija, kancerogeninio poveikio ir progresavimo, mRNR ir /arba baltymų ekspresijos profilio, genų kopijų skaičiaus, mikrosatelitiniai nestabilumo, praradimas heterozigotiškumu ir mutacijos profilis [17]. Be to, atsižvelgiant į poveikį, TOX3
ant neuronų ląstelių [9], rs3803662 didinant difuzinis tipo skrandžio vėžiu išgyvenamumą dominuojančia modeliu, gali būti priskirti gyvena ląstelę šeimininkę į naviko ląstelių arba vėžinių ląstelių daugintis greitai nežinomų mechanizmų. Mūsų tyrimo duomenimis, nėra geriamojo yra apsauginis veiksnys difuzinis tipo skrandžio vėžio pacientų išgyvenimo, tai galima pastebėti, kad pirminė prevencija išpopuliarino į kasdienį žmonių gyvenimą bus naudinga sumažinti mirties riziką tarp difuzinis tipo skrandžio vėžio. Kiek mums žinoma, tai pirmasis tyrimas išnagrinėti tarp TOX3
rs3803662 ir skrandžio vėžio išgyvenimo asociacija. Mūsų išvados teikti paramą genomo pagrindu tyrimų skrandžio vėžiui išgyventi, ypač Kinijos gyventojų.

Genų genų sąveika yra karšta tema genetinės epidemiologijos, įskaitant prognozavimo tyrimas. Ne vieną lokusas gali visiškai paaiškinti savo genetinę jautrumą ir prognozę. Liu ir kt. pranešė, kad kompleksinis sąveika tarp polimorfizmai MMP-2, FasL ir FAS žaisti svarbesnį vaidmenį GCA plėtrai. Panašiai, jie taip pat nustatė, kad genas-dozė poveikis kartu su prognozavimo NSLPV pacientų [18], [19]. Winkelmann ir kt. stebėjo rs3803662 kuri yra mažo LD su rs3104767 parodė asociaciją į RLS (λ koreguotas nominali p _{garan = 7.29 × 10 ^{-7). Tačiau logistinės regresijos analizė susiejami rs3104767 parodė, kad ši asociacija yra priklausoma nuo rs3104767 [20]. Todėl aukščiau rezultatai iškėlė galimybę, kad iš VNP-ai derinys per TOX3
arba kitur genų akto bendrai padidinti riziką.}}

Riaz et al., Nustatyta, kad rizikos alelių iš rs3803662 artimiausioje TOX3
genas buvo susijęs su mažesne raiška TOX3
mRNR krūties vėžiu ir iškėlė hipotezę, auglio slopinamojo vaidmenį šio geno. [21] Šie rezultatai rodo, kritinių vaidmenis TOX3
ligų. Pažymėtina, kad konkrečios SNP ir genų, susijusių su prognoze gali skirtis nuo tų, kurie dalyvauja jautrumo. Nepaisant to, variantas nustatyta krūties vėžio tyrimų gali turėti tą patį poveikį skrandžio vėžio riziką. Tokiu būdu, ar rs3803662 kuri pakeitė į skrandžio vėžio prognozė taip pat gali turėti įtakos didelės rizikos grupei ligos pacientams, reikia, kad būtų prasminga. Jei patvirtintas tolesnių tyrimų TOX3
rs3803662 taip pat gali būti imtasi kaip galimą genetinės persekiotoją skrandžio vėžio jautrumą, išskyrus prognozė.

Kai apribojimai turėtų būti laikoma, kai mes interpretuoti rezultatus. Pirma, mūsų tyrimas buvo vykdomas gyventojų kinų; ar yra tam tikrų skirtumas už tą patį SNP savybių ir išlikimo skrandžio vėžio tarp skirtingų populiacijų turi būti toliau bandomos. Antra, daugiau mokslinių tyrimų, naudojant didesnius pacientų populiacijas reikia patvirtinti savo išvadas dėl santykinai mažos imties dydžio sluoksniuotoji analizę, taip pat neįtraukti į asociacijas galimybė atsirado atsitiktinai. Trečia, h. fazė prievartyje
yra visuotinai pripažįstama, kad pagrindinis etiologinis agentas pepsinė opa, taip pat skrandžio adenokarcinoma [22]. Tačiau mes netyrė nuo H. pylori infekcijos, nes nebuvo pakankamai pacientų klinikinės informacijos.

Taigi, TOX3
rs3803662 vaidina svarbų vaidmenį skrandžio vėžiu sergančių pacientų išgyvenimo, ypač gali būti laikomas nepriklausomu prognostinį persekiotoją pasklidosios tipo skrandžio vėžio. Svarbu tai, kad mūsų rezultatai siūlome labai perspektyvus perspektyvą tyrinėti ir verčiant mūsų išvadas į toliau potencialių klinikinių ir diagnostikos gydymo paraiškas skrandžio vėžio.

• PLoS ONE: VEZT, romano spėjamas auglio slopinamojo, slopina augimo ir tumorogeniš- skrandžio Cancer
• PLoS ONE: Kandidatas MicroRNA biologinių žymenų žmogiškųjų skrandžio vėžys: sisteminė apžvalga ir patvirtinimas Study