Plos ONE: genskega polimorfizma v TOX3 je povezana s preživetjem želodca raka v kitajski Prebivalstvo

Povzetek

Namen

Pred kratkim je genetski polimorfizem (rs3803662C > T) v TOX3
so poročali, da povzroči tveganje za raka na dojki. V tej študiji smo predpostavili, da bi rs3803662 vpliva na rezultate preživetja raka želodca.

Metode

Z multipleks metodo posnetek, smo genotipizacijo TOX3
rs3803662 v 880 želodčnih bolnikih s kirurško resekcijo . Povezavo med genotipom in preživetja rezultatov je bila izvedena po metodi Kaplan-Meier, Cox modeli regresijske analize in test log-rank.

Rezultati

Ni bilo združenje v analizah rs3803662 in preživetje raka želodca. Vendar pa je stratificiran analiza histologijo je pokazala, da je bila rs3803662 CT /TT genotipa povezana z bistveno boljše preživetje za razpršeno tipa raka želodca (log-rank p
= 0,030, razmerje tveganj [HR] = 0,67, 95 % interval zaupanja [IZ] = 0,46-0,96), od genotipa CC. Poleg tega je bil to ugoden učinek še posebej očitno pri bolnikih želodca z rakom z velikostjo tumorja >. 5 cm, T3 in T4 globino invazije, bezgavk metastaze, ne pitje, brez oddaljenih metastaz ni kemoterapijo in želodčni rak Cardia

Sklepi

TOX3
rs3803662 lahko igrajo pomembno vlogo pri prognostično izid in zdravljenju raka želodca, še posebej, morda dodatno pomoč pri pojasnjevanju zmanjša tveganje za smrt, povezano z rakom difuzna tipa želodca .

Navedba: Zhang X, Zhu H, Wu X, Wang M, Gu D, Gong W, et al. (2013) genskega polimorfizma v TOX3 je povezana s preživetjem želodca raka v kitajskega prebivalstva. PLoS ONE 8 (9): e72186. doi: 10,1371 /journal.pone.0072186

Urednik: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratorij za okolje in zdravje, šola za javno zdravje, Tongji Medical College, Huazhong univerza za znanost in tehnologijo, Kitajska

Prejeto: 29. april 2013; Sprejeto: 6. julij 2013; Objavljeno: 17. september 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Delo je podprta s sredstvi iz državnega Natural Science Foundation Kitajske dr J Chen (Grant No. 81071641), Dr. z Xu (Grant No. 81000880); nepovratna sredstva iz državnega Basic Science Research Program dr J Chen (2013CB911300); nepovratna sredstva iz Jiangsu Provincial 12. petletni program o razvoju zdravja, ki jih tehnologijo in izobraževalni projekt dr J Chen, dr H. Zhu (Grant No. 81001274), Dr. Z Zhang (30972444, 81230068 in BK2010080), Dr. M. Wang (81102089 in BK2011773) je Qin Lan Projekt Jiangsu deželnega ministrstva za šolstvo, in prednostne Academic Program razvoj Jiangsu visokošolskih zavodov (javno zdravje in preventivna medicina). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je četrti pogosta oblika malignega tumorja v svetu in najpogostejši vzrok smrti zaradi raka na Kitajskem, Japonskem in vzhodne Evrope [1]. Sistematična obdelava, vključno z operacijo, kemoterapijo, radioterapijo in ciljno terapijo lahko zagotovijo zdravilo za bolnike z napredovalim rakom želodca [2]. Kljub temu, preživetje pri bolnikih z napredovalim rakom želodca, še vedno slaba. Rak želodca je kompleksna in multifactor bolezen, ki naj bi bila posledica iz interakcije med genetsko ozadje in okoljskih dejavnikov. Nekatere študije so pokazale, da je Helicobacter pylori
( H. Pilorus
) okužba, sol ohranjena porabo hrane in kajenje tobaka so glavni zunanji dejavniki in poveča tveganje za nastanek raka želodca [3], [ ,,,0],4]. Obsežne epidemiološke študije so pokazale, da so genetske variante, zlasti mononukleotidnih polimorfizmov (SNP), je verjetno, da se spremeni učinek dejavnikov tveganja za okolje skozi spreminjanje funkcij različnih bioloških poti vključenih v želodčni rakotvornost kot odgovor na izpostavljenost okolja. V zadnjih letih je bilo več skupnih nizko penetrantna geni opredeljeni kot potencialne želodca dovzetnosti rak genetskih variant, kot so glutation S-transferaze M1 ( GSTM1
) polimorfizma. Ugotovljeno je bilo genetska varianta lahko koristno marker za napovedovanje prognozo bolnikov z rakom želodca. Prejšnje študije poročajo PSCA
rs2294008 in APE1
rs1760944 so povezane s preživetjem raka želodca [5], [6].

TOX3
gena, A član visoke družine mobilnosti skupine ne-histonskih kromatin proteinov, imenovanih tudi trinukleotidno ponovitev, ki vsebuje 9 ( TNRC9
) gen se nahaja na kromosomu 16q12 [7]. Ta gen ureja Ca2 + -dependent nevronov transkripcijo skozi interakcijo s cAMP-odzivnega-element-vezavni protein (CREB) [8]. V normalnih človeških tkiv, TOX3
je v veliki meri izražen v centralnem živčnem sistemu (CNS) v ileumu in v možganih pri čelnem in temenske klina. TOX3
prekomerno inducira transkripcijo vključuje izolirane estrogena odzivno elemente in promotorje estrogena, ki se odzivajo, in ščiti nevronskih celic iz celične smrti endoplazemski retikulum stresa ali Bax prekomerno povzročene z indukcijo anti-apoptotskih transkriptov in zatiranja pro- apoptotske prepisi [9]. Predlagano je bilo, da rs3803662 (C > T prehod) je bil v TOX3
povezana s povečanim tveganjem za raka dojke pri obeh BRCA1 in BRCA2-mutacij prevoznikov in estrogenskih receptorjev (ER) pozitivnih bolnikov [10]. Poleg tega Fasching sod. poročali rs3803662 ( TOX3
) je bila povezana z OS raka dojke [11]. To združenje je bilo videti podobno, v drugi študiji, ki je pokazala, da je, ko je bilo preživetje analizirali po molekularnih podtipov, bolnikov s tumorji luminalno A, ki so nosili alel tveganje imela krajšo OS v primerjavi z bolniki homozigotna za alel ne-tveganja [12].

Vendar GWAS osredotočena na loci polimorfizma na TOX3
gen, ki je povezan s preživetjem raka dojk, zlasti v estrogenskih receptorjev (ER) pozitivnih pacientov. Nekatere študije kažejo, da je ER izraz povezana s preživetjem raka želodca [13]. Zato je varianta opredeljena v raziskavah raka na dojki ima lahko enak učinek na tveganje za nastanek raka želodca. Združenje genetske variacije TOX3
s preživetja raka želodca je bila izvedena v naši raziskavi. Predpostavljamo, da je TOX3
rs3803662 je povezana s preživetjem želodčnega raka v kitajskega prebivalstva, ki ga je mogoče opredeliti kot samostojno prognostični označevalec preživetja raka želodca.

Študija prebivalstva

študija je bila izvedena na skupno 1022 bolnikov z rakom želodca pri kirurški odstranitvi tumorja na Yixing ljudske bolnišnici, Yixing City, Ljudske republike Kitajske (PR Kitajska), od januarja 1999 do decembra 2006 [6]. Vsi bolniki so ne upravlja s adjuvantno radioterapijo niti kemoterapije pred kirurški odstranitvi. V naši populaciji v študiji, so bile vse analize omejene na kitajskem. V največ 119,0 mesecev naknadnega roka, je bilo 78 bolnikov izključeni iz naše študije za premalo dovolj nadaljnjih informacij. Sedanja študija je odobril institucionalno etične presoje odbora Nanjing medicinske univerze, in vsi udeleženci dali pisno privolitev.

Rezultati zbirka

Na splošno preživetje je bil glavni študiji končne točke. Bolniki živ na zadnji nadaljnjih dan šteje bila cenzurirana in želodčni rak -povezana smrti so bile opredeljene kot smrti. Čas preživetja je bila opredeljena kot datum, od kirurgije raka na raka -povezana smrti želodca ali zadnji nadaljnjem ukrepanju. Datum smrti je bila pridobljena iz bolnišničnih in ambulantnih evidenc ali sorodniki bolnikov s nadaljnjih telefonskih klicev. Informacije patoloških parametrov na mestu tumorja, histotype, invazije, bezgavke, oddaljeno stanje metastaz, pitja in kajenja so dosegli tudi pri bolnikih z rakom želodca. Lauren je kriterij je bil uporabljen pri razvrščanju tumorje v črevesnem tipa ali razpršenega tipa raka želodca [14]. TNM faza bolezni je bila izmerjena v skladu s [15] ameriške skupne komisije za raka Preskusno (AJCCS). Je bilo 306 bolnikov, zdravljenih z adjuvantno kemoterapijo z različnimi režimi po operaciji. Režim terapevtskega vključena FOLFOX4, FOLFOX6, XELOX in tako naprej. Naša raziskava je odobril Institutional Review Board je Nanjing Medical University, Nanjing, LR Kitajska.

Bolniki in metode

genotipizacijo

genomske DNK je bila vzeta iz tumorskih vzorcih z proteinaze K prebava, ekstrakcija izopropanol in etanol padavine [6]. TOX3
(rs3803662) SNP je pregledal multipleks posnetek tehnologije z uporabo metode test alelna diskriminacije na osnovi fluorescence ABI (Applied Biosystems, Foster City, CA, ZDA), kot smo že prej opisali [16]. V SNP so bili analizirani s pomočjo ABI3130 genetskega analizatorja in genotipov smo določili s pomočjo Genemapper4.0 programske opreme (Applied Biosystems). V resnici je bilo 880, upravičeni do želodca bolnikov, vključenih v končni fazi, je bilo 64 primerov izključeni iz nadaljnjih analiz zaradi kakovosti DNA okvarjene v genotipizacije. Okoli 10% vzorcev je bilo naključno izbranih za potrditev ponavljajoči genotipizacijo; rezultati so bili 100% skladnih.

Statistična analiza

Vpliv TOX3
varianta za preživetje raka želodca, je bila ocenjena s krivulj preživetja po Kaplan-Meier in log-rang Test. Tri genetski modeli (kodominantni, dominantni in recesivni) so bile uporabljene za oceno združenje TOX3
rs3803662 z izidom preživetje bolnikov z rakom želodca. Vse vrednosti P
v tej študiji, so bili 2-sided. P
< 0.05 smo imeli statistično pomembnost. razmerja Surove nevarnosti (ur), njihovi 95% intervali zaupanja (CIS) in prilagojeni HRS so bili ocenjeni s Cox regresijska analiza. Cox postopno regresijska analiza je bila opravljena tudi ugotoviti napovedni dejavnik za rakom želodca, s stopnjo pomembnosti za P
< 0,05 za vstop in P
> 0,10 za odstranjevanje ustreznih pojasnjevalnih spremenljivk. Povprečni čas preživetja je bila zagotovljena, ko ni bilo mogoče izračunati čas mediano preživetje (MST). Vse statistične analize smo izvedli s programsko opremo SPSS.

Rezultati

Lastnosti in clinicopathological značilnosti bolnikov

Lastnosti in clinicopathological lastnosti končnih 880 bolnikov, ki so želodca z rakom v ta študija so zbrani v tabeli 1. odstotek moških je bila 76,9%. Število bolnikov, ki so umrli med spremljanjem je 408. Univariatna Cox regresijska analiza patoloških parametrov je pokazala, da so velikost tumorja, histologija, globina invazije, bezgavko metastaze, oddaljene metastaze in stopnja TNM značilno povezana s časom preživetja (vsi em <> P
< 0,05, log-rank test). Natančneje, difuzni tip bolnikov z rakom želodca so imeli bistveno večje tveganje za smrt v primerjavi s črevesno tipa bolnikov želodca z rakom (HR = 1,46, 95% CI = 1,19-1,79). Bolniki z velikostjo tumorja ≤ 5 cm je imel 41% znatno povečano preživetje je, v primerjavi s tistimi z velikostjo tumorja > 5 cm (HR = 1,41, 95% CI = 1,16-1,71). Poleg tega, kot je globina invazije in TNM fazi povečala, je bezgavko metastaze in oddaljene metastaze razširil, nato pa čas preživetja raka želodca pomembno ustrezno zmanjša (log-rang P
< 0,001 za globino invazija, TNM oder in bezgavk metastaze,. log-rank P
= 0,031 za oddaljene metastaze)

Učinki rs3803662 za preživetje raka želodca

Kot je prikazano v tabeli 2, združenja TOX3
rs3803662 genotipi z preživetja želodčnega raka v različnih genetskih modelov so bili ocenjeni z analizami Cox regresija. Ni bilo statistično pomembnih razlik med preživetje raka želodca in genotipov v vseh genetskih modelov. Za dodatno oceni združenja, so bolniki razdeljeni glede na histologijo z črevesne tipa in raka želodca razpršeno tipa. Kot rezultat, je bilo ugotovljeno, rs3803662, da je povezana s precej ugodnim učinkom med difuzno tipa (log-rang P
= 0.030, sl. 1), vendar ne črevesnih tipa (log-rank P
= 0,720, sl. 2) bolnikov z rakom želodca v prevladujočem modelu. Cox regresijskih analiz so pokazali, da je pri bolnikih z difuzno tipa raka želodca, ki nosi CT /TT genotipa zmanjša 33% tveganje za smrt občutno (HR = 0,67, 95% CI = 0,46-0,96), v primerjavi s tistimi, ki so bili CC prevozniki.

stratificirano analize med razpršenega tipa raka želodca

TOX3
rs3803662 smo raziskali s preživetjem difuzna tipa bolnikih z rakom želodca s plastnim analizo velikosti tumorja, histologijo, globina invazije, bezgavka metastaze, oddaljenih metastaz, oder TNM, pitno status, in mesto tumorja. Kot je prikazano v tabeli 3, po prilagoditvi za spremenljivk, vključno na starost in spol, je manjše tveganje za smrt precej očitna pri bolnikih z velikostjo tumorja > 5 cm (HR = 0,35, 95% CI = 0,21-0,56), T3 in T4 globina invazije (HR = 0,63, 95% iZ = 0,42-0,94 za T3, HR = 0,07, 95% iZ = 0,01-0,83 za T4), bezgavk metastaze (HR = 0,62, 95% iZ = 0,41-0,93), ni daleč metastaze (HR = 0,68, 95% CI = 0,46-1,00), ni pitna (HR = 0,63, 95% CI = 0,43-0,92), ne kemoterapija (HR = 0,54, 95% CI = 0,34-0,86) in želodca rak srca (HR = 0,50, 95% CI = 0,25-1,00). Čeprav bolniki z T1 globino invazije in fazo sem pokazala podoben boljši izid, da bi lahko bila optimalna statistično moč zaznati statistično razliko v času preživetja zaradi majhnega števila bolnikov v teh podskupinah. V nasprotju s tem se zdi, da je slaba preživetja bolnikov z velikostjo tumorja ≤ 5 cm in pijače, čeprav ne statistično značilne. Poleg tega je bila multivariatna postopno Cox regresijska analiza uporablja tudi za potrditev neodvisno vlogo rs3803662 genotipov v difuzna tipa preživetje raka želodca. Pet spremenljivke (pijača, bezgavko metastaze, na mestu tumor, kemoterapija in rs3803662) so bile vključene v regresijski model z stopnji značilnosti 0,05 za vstop in 0,10 za odstranjevanje spremenljivko (podatki niso prikazani). Ko so starost in spol, vključenih v končnem modelu smo rs3803662 CT /TT genotip je pokazala, da je bistveno ugodnejša napovednik za preživetje raka difuzna tipa želodca. (CT /TT vs. CC: HR = 0,63, 95% IZ = 0,43-0,90) (preglednica 4)

Pogovor

V našem tej študiji smo raziskovali učinek TOX3
rs3803662 o preživetju bolnikov z rakom želodca. Prevladujoči model je bil najboljši prilegajoče model za TOX3
rs3803662. Rs3803662 CT /TT genotip so pokazali pomembno povezavo z boljšim preživetjem med difuzna tipa bolnikov z rakom želodca. Taka razlika ni bila ugotovljena za črevesno tipa bolnikih z rakom želodca. Mehanizem želodčnih vzorcev preživetja raka, ki so se razlikovala histološke podtipi še ni pojasnjen. Rezultati se razlikujejo v dveh glavnih histološke vrste raka želodca je lahko zaradi svojega odstopa v mnogih kliničnih značilnosti in molekularne, vključno z njihovim etiologije epidemiologije, kancerogenosti in napredovanja, mRNA in /ali beljakovin izražanja profilu, število kopij gena, mikrosatelitne nestabilnosti, izguba heterozigotnosti in mutacije profilu [17]. Poleg tega, glede na učinke TOX3
v živčnih celicah [9], lahko rs3803662 poveča preživetje raka difuzna tipa želodca v prevladujočem modelu se pripisujejo naseljujejo gostiteljske celice prenesemo v celice tumorskih celic ali raka množijo hitro neznanih mehanizmih. V naši raziskavi, ne pitje je zaščitni faktor za preživetje difuzni tip bolnikov z želodčnim rakom, lahko vidimo, da je primarna preventiva populariziral v vsakdanje življenje ljudi bo koristno za zmanjšanje tveganja smrti med raka difuzna tipa želodca. Kolikor nam je znano, da je to prva študija preučiti povezavo med TOX3
rs3803662 in preživetje raka želodca. Naše ugotovitve zagotoviti podporo za študij, ki temeljijo na genomu preživetja želodčnega raka, predvsem na kitajske populacije.

Gene-gen interakcije je vroča tema v genetsko epidemiologijo, vključno s študijo prognoze. Ne sam locus more v celoti pojasniti njihove genetske dovzetnosti in prognozo. Liu et al. poročali, da multifactor interakcije med polimorfizmi v MMP-2, FasL in FAS igrati pomembnejšo vlogo pri razvoju GCA. Podobno so ugotovili tudi, da učinek gen odmerka v povezavi s prognozo bolnikov z nedrobnoceličnim rakom pljuč [18], [19]. Winkelmann sod. opazovali rs3803662, ki je v slabih LD z rs3104767 pokazala združenje za RLS (λ korigirana nominalno P _{GWA = 7,29 × 10 ^{-7). Vendar logistična regresijska analiza pod pogojem, da rs3104767 so pokazale, da je ta povezava odvisna od rs3104767 [20]. Zato je nad rezultati omenila možnost, da je kombinacija SNP v TOX3
ali kje drugje v zakonu gena kumulativno poveča tveganje.}}

Riaz et al. ugotovila, da so alelov tveganja rs3803662 bližnji TOX3
gen je bil povezan z nižjo izraz TOX3
mRNA pri raku dojk in hipotezo tumor dušenje vlogo tega gena [21]. Te ugotovitve kažejo ključne vloge TOX3
in bolezni. Opozoriti je treba, da lahko posebni SNP-ji in gene, povezane z napovedjo razlikujejo od tistih, ki v občutljivosti. Kljub temu pa je varianta opredeljena v raziskavah raka na dojki ima lahko enak učinek na tveganje za nastanek raka želodca. Tako, ali lahko rs3803662, ki je spremenila v prognozo raka želodca vplivajo tudi veliko tveganje za bolezni pri bolnikih, ki so potrebni, da opravičuje. Če je potrjena v nadaljnjih raziskavah, TOX3
rs3803662 bi bilo treba sprejeti tudi kot možnega genetskega markerja za občutljivost želodčnega raka, razen za prognozo.

Nekateri omejitve bi bilo treba upoštevati, ko smo interpretirati rezultate. Najprej je bila naša raziskava izvaja v populacijah kitajščini; ali obstaja nekaj razlik za isto SNP lastnosti in preživetje raka želodca med različnimi populacijami treba še testirati. Drugič, je potrebnih več raziskav s pomočjo večje populacije bolnikov za potrditev naše ugotovitve zaradi relativno majhnega vzorca v razslojeni analize, kakor tudi da se izključi možnost združevanja prišlo po naključju. Tretjič, H. pilorus
je splošno sprejeto, da je glavna etiološke sredstvo za peptični ulkus, kakor tudi za želodčni adenokarcinom [22]. Vendar pa nismo raziskali okužbe H. pylori, ker ni bilo dovolj potrpežljivi klinične informacije.

Na koncu, TOX3
rs3803662 igra pomembno vlogo pri preživetju bolnikov z rakom želodca, še posebej se lahko obravnava kot samostojno prognostični označevalec raka difuzna tipa želodca. Pomembno je, da naši rezultati ponujajo zelo obetavne možnosti za raziskovanje in prevajanje naše ugotovitve v nadaljnjih možnih kliničnih in diagnostičnih terapevtskih aplikacij pri bolnikih z rakom želodca.

• Plos ONE: VEZT, roman Domnevna zaviralnih, Zavira rast in tumorogenosti želodčne Cancer
• Plos ONE: Zadeva microRNA biomarkerjev v človeške želodčne raku: sistematični pregled in potrjevanje Study